Активни съставки: Ралоксифен
Ралоксифен Сандоз 60 mg обвити таблетки
Защо се използва ралоксифен - генерично лекарство? За какво е?
Ралоксифен Сандоз съдържа активното вещество ралоксифен хидрохлорид.
Ралоксифен Сандоз се използва за лечение и профилактика на остеопороза при жени в менопауза.
Ралоксифен Сандоз намалява риска от фрактури на гръбначния стълб при жени с постменопаузална остеопороза. Не е доказано намаляване на риска от фрактура на тазобедрената става.
Как действа Raloxifene Sandoz
Ралоксифен Сандоз принадлежи към група нехормонални лекарства, наречени селективни модулатори на естрогенните рецептори (MSREs). Когато жената достигне менопаузата, нивото на естроген, женските полови хормони, намалява. Ралоксифен Сандоз възпроизвежда някои от положителните ефекти на естрогена след менопаузата.
Остеопорозата е заболяване, което прави костите ви тънки и крехки - това заболяване е особено често при жени в менопауза. Въпреки че в началото може да няма симптоми, остеопорозата го прави по -податлив на счупване на кости, особено на гръбначния стълб, бедрата и китките и може причиняват болки в гърба, намалена височина и прегърбен гръб.
Противопоказания Когато Raloxifene не трябва да се използва - генерично лекарство
Не приемайте Ралоксифен Сандоз:
- Ако се лекувате или сте се лекували от кръвни съсиреци в краката (дълбока венозна тромбоза), белите дробове (белодробна емболия) или очите (тромбоза на вените на ретината).
- Ако сте алергични (свръхчувствителни) към ралоксифен или към някоя от останалите съставки на това лекарство.
- Ако все още е възможно да забременеете, Raloxifene Sandoz може да навреди на нероденото бебе.
- Ако имате чернодробно заболяване (примери за чернодробно заболяване са цироза, лека чернодробна недостатъчност или холестатична жълтеница).
- Ако имате тежки бъбречни проблеми.
- Ако имате необяснимо вагинално кървене. Тази ситуация трябва да бъде оценена от лекаря.
- Ако имате активен рак на матката, тъй като няма достатъчно опит с употребата на Raloxifene Sandoz при жени с това заболяване.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Ралоксифен - генерично лекарство
Консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Ралоксифен Сандоз.
- Ако сте били обездвижени за известно време, например ако сте приковани към инвалидна количка, имате нужда от хоспитализация или трябва да останете в леглото, за да се възстановите от злополука или неочаквано заболяване, тъй като тези състояния могат да увеличат риска от тромбоза (дълбока венозна тромбоза белодробна емболия или тромбоза на вената на ретината).
- Ако сте имали мозъчно -съдов инцидент (напр. Инсулт) или ако Вашият лекар Ви е казал, че имате висок риск от такъв.
- Ако имате чернодробно заболяване.
- Ако страдате от рак на гърдата, тъй като няма достатъчно опит с употребата на Raloxifene Sandoz при жени с това заболяване.
- Ако приемате перорална естрогенна терапия.
Ралоксифен Сандоз е малко вероятно да причини вагинално кървене. Поради това не се очаква вагинално кървене, докато приемате Ралоксифен Сандоз.Тази ситуация трябва да бъде оценена от Вашия лекар.
Ралоксифен Сандоз не лекува постменопаузални симптоми, като горещи вълни.
Ралоксифен Сандоз понижава нивото на общия холестерол и LDL ("лошия") холестерол. По принцип нивото на триглицеридите и HDL ("добрия") холестерол не се променя. Ако обаче сте приемали естроген в миналото и сте имали прекомерно повишаване на триглицеридите, трябва да се консултирате с Вашия лекар, преди да приемете Ралоксифен Сандоз.
Ралоксифен Сандоз съдържа лактоза
Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към лактоза, вид захар, свържете се с Вашия лекар, преди да приемете това лекарство.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на ралоксифен - генерично лекарство
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта.
Ако приемате дигиталисови сърдечни лекарства или разредители на кръвта като варфарин за разреждане на кръвта, може да се наложи Вашият лекар да промени дозата на тези лекарства.
Уведомете Вашия лекар, ако приемате холестирамин, който се използва главно като лекарство за понижаване на липидите, тъй като Raloxifene Sandoz може да не работи оптимално.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност, кърмене и фертилитет
Ралоксифен Сандоз може да се приема само от жени в постменопауза и не трябва да се приема от жени, които все още могат да имат бебе. Ралоксифен Сандоз може да навреди на нероденото бебе.
Не приемайте Ралоксифен Сандоз, ако кърмите, тъй като той може да се смеси с кърмата.
Шофиране и работа с машини
Ралоксифен Сандоз няма известни или незначителни ефекти върху шофирането или работата с машини.
Доза, начин и време на приложение Как да използвате Ралоксифен - Генерично лекарство: Дозировка
Винаги приемайте Ралоксифен Сандоз точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Препоръчителната доза е една таблетка на ден. Няма значение по кое време на деня ще го вземете, но винаги да го приемате по едно и също време ще ви помогне да запомните да го вземете. Можете да го приемате със или без храна.
Таблетките са за перорално приложение.
Поглъщайте таблетката цяла. Можете да пиете вода с него, ако желаете. Не чупете или смачквайте таблетката преди да я вземете. Счупената или натрошена таблетка може да има лош вкус и има вероятност да приемете неправилна доза.
Вашият лекар ще Ви каже колко дълго да продължите да приемате Ралоксифен Сандоз. Вашият лекар може също да Ви посъветва да приемате добавки с калций и витамин D.
Ако сте пропуснали да приемете Ралоксифен Сандоз
Вземете таблетка веднага щом си спомните и след това продължете както обикновено. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата таблетка.
Ако сте спрели приема на Ралоксифен Сандоз
Първо трябва да говорите с Вашия лекар.
Важно е да продължите да приемате Ралоксифен Сандоз толкова дълго, колкото Ви е казал Вашият лекар.
Ралоксифен Сандоз може да лекува или предотвратява остеопороза само ако продължавате да приемате таблетките.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели предозиране на Ралоксифен - генерично лекарство
Ако сте приели повече от необходимата доза Ралоксифен Сандоз
Говорете с Вашия лекар или фармацевт. Ако сте приели повече от необходимата доза Ралоксифен Сандоз, може да получите крампи на краката и замаяност.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на ралоксифен - генерично лекарство
Както всички лекарства, Raloxifene Sandoz може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Повечето нежелани реакции, наблюдавани при ралоксифен, са леки.
Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 пациенти) са:
- Горещи вълни (вазодилатация)
- Грипен синдром
- Стомашно -чревни симптоми като неразположение (гадене), повръщане, коремна болка и лошо храносмилане (диспепсия)
- Повишено кръвно налягане
Честите нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души) са:
- Главоболие, включително мигрена
- Крампи на краката
- Подуване на ръцете, краката и краката (периферен оток)
- Жлъчни камъни
- Обрив
- Леки симптоми на гърдата като болка, уголемяване и нежност
Нечестите нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души) са:
- Повишен риск от образуване на кръвни съсиреци в краката (дълбока венозна тромбоза)
- Повишен риск от образуване на кръвни съсиреци в белите дробове (белодробна емболия)
- Повишен риск от образуване на кръвни съсиреци в окото (тромбоза на вените на ретината)
- Кожата около вената е червена и болезнена (повърхностен венозен тромбофлебит)
- Образуване на кръвен съсирек в артерия (например инсулт, включително повишен риск от смърт от инсулт)
- Намаляване на тромбоцитите в кръвта, което увеличава риска от кървене или синини.
В редки случаи (може да засегнат до 1 на 1 000 пациенти), кръвните нива на чернодробните ензими могат да се повишат по време на лечението с Raloxifene Sandoz.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване на адрес www.agenziafarmaco.it/it/responsabili.С докладването на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте Ралоксифен Сандоз след срока на годност, отбелязан върху опаковката.
Съхранявайте блистера във външната опаковка, за да го предпазите от светлина и влага. Не замразявайте.
Лекарствата не трябва да се изхвърлят чрез отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Друга информация
Какво съдържа Ралоксифен Сандоз
- Активната съставка е ралоксифен хидрохлорид. Всяка таблетка съдържа 60 mg ралоксифен хидрохлорид, еквивалентно на 56 mg ралоксифен.
- Другите съставки на таблетките Ралоксифен Сандоз са:
- Ядро на таблетката: натриев нишестен гликолат, лимонена киселина монохидрат, микрокристална целулоза, двуосновен калциев фосфат, полоксамер 407, магнезиев стеарат
- Покритие на таблетката: хипромелоза, лактоза монохидрат, титанов диоксид (E171) и макрогол / PEG 4000.
Как изглежда Ралоксифен Сандоз и какво съдържа опаковката
Ралоксифен Сандоз са бели, филмирани таблетки с елипсовидна форма.Таблетките са опаковани в блистери. Кутиите съдържат блистери с 14, 28, 30, 84 или 90 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
РАЛОКСИФЕН САНДОЗ 60 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 60 mg ралоксифен хидрохлорид, еквивалентно на 56 mg свободен ралоксифен.
Помощни вещества с известно действие:
Всяка таблетка съдържа лактоза монохидрат (1,5 mg).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка. Бели елипсовидни таблетки.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Ралоксифен Сандоз е показан за лечение и профилактика на остеопороза при жени в менопауза. Доказано е, че значително намалява риска от остеопорозни фрактури на гръбначния стълб, но не и фрактури на тазобедрената става.
При определяне на избора на Raloxifene Sandoz или други терапии, включително естроген, за отделна жена в постменопауза, трябва да се вземат предвид симптомите на менопаузата, ефекти върху тъканите на матката и гърдата, сърдечно -съдови рискове и ползи (вж. Точка 5.1)
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Препоръчителната доза е една таблетка дневно за перорално приложение, която може да се приема по всяко време на деня и независимо от храненето. Поради естеството на тази патология, Raloxifene Sandoz е предназначен за продължителна употреба.
Добавките с калций и витамин D обикновено се препоръчват за жени с намален прием на калций с храната.
Възрастни граждани
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в напреднала възраст.
Увреждане на бъбреците:
Ралоксифен Сандоз не трябва да се използва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. Точка 4.3). При пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане, Raloxifene Sandoz трябва да се използва с повишено внимание.
Чернодробно увреждане:
Ралоксифен Сандоз не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Педиатрична популация
Ралоксифен Сандоз не трябва да се използва при деца на всяка възраст. Няма подходяща употреба на Raloxifene Sandoz в педиатричната популация.
04.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
• Не трябва да се дава на жени с детероден потенциал (вж. Точка 4.6).
• Предишни или настоящи венозни тромбоемболични епизоди (ВТЕ), включително дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и тромбоза на вените на ретината.
• Чернодробно увреждане, включително холестаза.
• Тежки бъбречни увреждания.
• Маточно кървене с неуточнен характер.
Ралоксифен Сандоз не трябва да се използва при пациенти с признаци или симптоми на рак на ендометриума, тъй като безопасността при тази група пациенти не е проучена адекватно.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Ралоксифен е свързан с повишен риск от венозни тромбоемболични епизоди, който е подобен на риска, установен във връзка със съществуващата хормонозаместителна терапия. При пациенти с риск от венозни тромбоемболични събития от всякаква етиология трябва да се прецени съотношението полза-риск. Ралоксифен Сандоз трябва да се преустанови при наличие на заболяване или ситуация, включваща продължителен период на обездвижване. Спирането трябва да се извърши възможно най -скоро в случай на заболяване или три дни преди началото на периода на обездвижване. Терапията не трябва да се възобновява, докато причината за преустановяването не бъде отстранена и пациентът не възстанови пълната си подвижност.
В проучване на жени в постменопауза с документирана коронарна болест на сърцето или с повишен риск от коронарни събития, ралоксифен, в сравнение с плацебо, не повлиява нито на честотата на миокарден инфаркт, хоспитализации поради остър коронарен синдром, нито на общата смъртност, включително обща сърдечно -съдова смъртността, нито броя на мозъчните инсулти. Въпреки това, при жени, получаващи ралоксифен с ", е имало увеличение на смъртността от мозъчен инсулт. Честотата на смъртните случаи от инсулт е 2,2 на 1000 жени годишно с ралоксифен в сравнение с 1,5 на 1 000 жени годишно с плацебо (вж. Точка 4.8). Тези данни трябва да се имат предвид, ако се предписва ралоксифен на жени в менопауза с анамнеза за инсулт или други значими рискови фактори за инсулт, като преходна исхемична атака или предсърдно мъждене.
Пролиферацията на ендометриума не е доказана. Всяко маточно кървене, възникнало по време на терапията с Raloxifene Sandoz, е неочаквано и трябва да бъде напълно изследвано от специалист. Двете най -чести диагнози, свързани с маточно кървене, възникнали по време на лечението с ралоксифен, са атрофия на ендометриума и доброкачествени ендометриални полипи. които са лекувани с плацебо.
Ралоксифен се метаболизира главно в черния дроб. Еднократните дози ралоксифен, прилагани при пациенти с цироза и умерено чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh), доведоха до плазмени концентрации на ралоксифен приблизително 2,5 пъти по-високи от контролите. Увеличението е свързано с общите концентрации на билирубин. Освен това, Ралоксифен Сандоз не се препоръчва при пациенти с чернодробна недостатъчност. Общият билирубин, гамаглутамилтрансфераза, алкална фосфатаза, аланин трансфераза и аспартат трансфераза трябва да бъдат внимателно проследявани по време на лечението, ако се открият повишени стойности.
Ограничените клинични данни показват, че при пациенти с предишни епизоди на хипертриглицеридемия (> 5,6 mmol / L), причинени от перорален естроген, ралоксифен може да бъде свързан със значително повишена триглицеридемия.
Безопасността на ралоксифен при пациенти с рак на гърдата не е проучена адекватно. Няма данни за едновременната употреба на ралоксифен с лекарства, използвани за лечение на ранен или напреднал рак на гърдата.Поради това Raloxifene Sandoz трябва да се използва само за лечение и профилактика на остеопороза след лечение на рак на гърдата. завършен.
Тъй като има ограничена информация за безопасност по отношение на едновременното приложение на ралоксифен и системен естроген, такава употреба не се препоръчва.
Ралоксифен Сандоз не е ефективен за намаляване на вазодилатацията (горещи вълни) или други симптоми на менопаузата, свързани с липса на естроген.
Ралоксифен Сандоз съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Едновременното приложение както на калциев карбонат, така и на антиациди, съдържащи магнезий и алуминиев хидроксид, не влияе върху бионаличността на ралоксифен.
Едновременното приложение на ралоксифен и варфарин не променя съответната им фармакокинетика. Наблюдавано е обаче умерено намаляване на протромбиновото време, така че ако ралоксифен се прилага едновременно с варфарин или други кумаринови производни, трябва да се следи протромбиновото време. Ефекти върху протромбиновото време могат да настъпят след няколко седмици, ако се започне лечение с ралоксифен при пациенти, които вече са на кумаринови антикоагуланти.
Ралоксифен няма ефект върху фармакокинетиката на метилпреднизолон, прилаган като еднократна доза. Ралоксифенът не пречи на стационарната зона под кривата на дигоксин.Максималната концентрация на дигоксин се увеличава с по-малко от 5%.
Влиянието на едновременното приложение на лекарството върху плазмените концентрации на ралоксифен е оценено в клинични проучвания за профилактика и лечение. Често едновременно прилаганите лекарствени продукти включват: парацетамол, нестероидни противовъзпалителни средства (като ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и напроксен).), перорални антибиотици, антагонисти на Н1 и Н2 и бензодиазепини. Не е установен клинично значим ефект от едновременното приложение на горните лекарства върху плазмените концентрации на ралоксифен.
В плана на клиничното проучване е разрешено едновременното използване на вагинални естрогенни препарати, ако се сметне за подходящо за лечение на атрофични прояви на вагината. В сравнение с плацебо, няма повишена употреба при пациенти, лекувани с ралоксифен.
Инвитро, ралоксифен не взаимодейства със свързването на варфарин, фенитоин или тамоксифен.
Ралоксифен не трябва да се прилага едновременно с холестирамин (или други анионообменни смоли), което значително намалява абсорбцията и ентеро-чернодробната циркулация на ралоксифен.
Едновременното приложение на ампицилин води до намаляване на пиковете на плазмената концентрация на ралоксифен. Въпреки това, тъй като общото абсорбирано количество и скоростта на елиминиране на ралоксифен не се променят, ралоксифен може да се прилага едновременно с ампицилин.
Ралоксифен умерено повишава концентрациите на хормоно-свързващи глобулини, включително глобулини, свързващи половите стероиди (SHBG), тироксин-свързващ глобулин (TBG) и кортикостероид-свързващ глобулин (CBG), със съответно повишаване на общите хормонални концентрации. Тези промени не засягат концентрациите на свободни хормони.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Ралоксифен Сандоз е за употреба само при жени в постменопауза.
Ралоксифен Сандоз не трябва да се приема от жени, които все още могат да имат деца. Ралоксифен може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременни жени. Ако този лекарствен продукт е погрешно приложен по време на бременност или пациентката забременява, докато го приема, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалния риск за плода (вж. Точка 5.3).
Време за хранене
Не е известно дали ралоксифен или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новороденото / бебето. Следователно клиничната му употреба при кърмещи жени не може да се препоръча. Ралоксифен Сандоз може да повлияе на развитието на бебето.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Ралоксифен няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
а.) Обобщение на профила на безопасност
Най -клинично значимите нежелани реакции, съобщени при жени в постменопауза, лекувани с Raloxifene Sandoz, са венозни тромбоемболични събития (вж. Точка 4.4), които се проявяват при по -малко от 1% от лекуваните пациенти.
б.) Обобщена таблица на нежеланите реакции
Таблицата по-долу показва нежелани реакции и честота, наблюдавани в проучвания за профилактика и лечение, проведени при повече от 13 000 жени в постменопауза, заедно с нежелани реакции от постмаркетингови данни. Продължителността на лечението в тези проучвания варира от 6 до 60 месеца. Повечето нежелани реакции не изискват рутинно прекратяване на терапията.
Честотата на постмаркетинговите данни е изчислена от плацебо-контролирани клинични изпитвания (включително общо 15 234 пациенти, 7 601 на ралоксифен 60 mg и 7 633 на плацебо) при жени в постменопауза с остеопороза или коронарна болест на сърцето, ИБС), проявени или повишен риск от ИБС, без сравнение с честотата на нежеланите събития от плацебо групите.
В проучванията за превенция прекъсването на терапията за всякакви нежелани реакции е настъпило при 10,7% от 581 пациенти, лекувани с ралоксифен, в сравнение с 11,1% от 584 пациенти, лекувани с плацебо. В проучвания за лечение, прекъсване на терапията за всяко нежелано събитие е настъпило при 12,8% от 2557 пациенти, лекувани с ралоксифен, в сравнение с 11,1% от 2576 пациенти, лекувани с плацебо. За класифицирането на нежеланите реакции се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100,
включен срок въз основа на постмаркетинговия опит
в.) Описание на избрани нежелани реакции
Честотата на вазодилатация (горещи вълни) се увеличава умерено при пациенти, лекувани с ралоксифен, в сравнение с тези, лекувани с плацебо (в клинични изпитвания за профилактика на остеопороза, 2 до 8 години след менопаузата, 24,3% с ралоксифен в сравнение с 18,2% с плацебо; в клинични изпитвания за лечение на остеопороза, със средна възраст 66 години, 10,6% с ралоксифен срещу 7,1% с плацебо). Тази нежелана реакция е по -честа през първите 6 месеца от лечението и рядко се появява за първи път след това време.
В проучване на 10 101 жени в постменопауза с документирана коронарна болест на сърцето или с повишен риск от коронарни събития (RUTH), началото на вазодилатация (горещи вълни) се наблюдава при 7,8% от пациентите, лекувани с ралоксифен, и при 4,7% от пациентите, лекувани с плацебо.
Във всички клинични изпитвания с ралоксифен при лечението на остеопороза и плацебо-контролирани, венозни тромбоемболични събития, включително дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и тромбоза на вената на ретината, се наблюдават с приблизителна честота 0,8% или 3,22 случая на 1000 пациенти годишно. При пациенти, лекувани с ралоксифен, в сравнение с плацебо е установен относителен риск от 1,60 (Интервал на доверие 0,95, 2,71). Рискът от тромбоемболично събитие е по -голям през първите четири месеца от лечението. Тромбофлебитът на повърхностните вени се среща по -малко от 1% по честота.
В проучването RUTH, венозни тромбоемболични събития са настъпили с честота приблизително 2,0% или 3,88 случая на 1000 пациенти годишно в групата на ралоксифен и с честота 1,4% или 2. 70 случая на 1000 пациенти годишно в групата на плацебо. Рискът за всички венозни тромбоемболични събития в проучването RUTH е HR = 1,44 (1,06 - 1,95). Тромбофлебит на повърхностните вени се появява с честота 1% в групата с ралоксифен и 0,6% в групата на плацебо.
В проучването RUTH ралоксифен не повлиява честотата на инсулт в сравнение с плацебо. Наблюдава се увеличаване на смъртността от инсулт при жени, приемащи ралоксифен. Честотата на смъртността от инсулт е 2,2 на 1000 жени годишно в групата с ралоксифен спрямо 1,5 на 1000 жени годишно в групата на плацебо (вж. Точка 4.4) .По време на средно проследяване от 5,6 години, 59 (1,2%) жени са лекувани с ралоксифен умира от инсулт, в сравнение с 39 (0,8%) жени, лекувани с плацебо.
Друга наблюдавана нежелана реакция е появата на крампи на краката (5,5% с ралоксифен, 1,9% с плацебо в превантивните проучвания и 9,2% с ралоксифен, 6,0% с плацебо в проучванията за лечение).
В проучването RUTH крампи на краката са наблюдавани при 12,1% от пациентите, лекувани с ралоксифен, и 8,3% от пациентите, лекувани с плацебо.
Грипният синдром е открит при 16,2% от пациентите, лекувани с ралоксифен, в сравнение с 14,0% от пациентите, лекувани с плацебо.
"Допълнително статистически незначителна разлика (р> 0,05), но с очевидна корелация с използваната доза, е появата на периферен оток, който се проявява с" 3,1% честота с ралоксифен в сравнение с "1,9% с плацебо в профилактиката проучвания и със 7,1% честота с ралоксифен спрямо 6,1% с плацебо в проучванията за лечение.
В проучването RUTH началото на периферния оток се наблюдава при 14,1% от пациентите, лекувани с ралоксифен, и при 11,7% от пациентите, лекувани с плацебо, което представлява статистически значима находка.
Леко намаление на броя на тромбоцитите (6-10%) се наблюдава по време на терапията с ралоксифен в плацебо-контролирани клинични изпитвания за лечение на остеопороза.
Има редки съобщения за умерено увеличаване на аспартат трансферазата и / или аланин трансферазата, при които причинно -следствена връзка с ралоксифен не може да бъде изключена. Повишения с подобна честота са наблюдавани при пациенти, лекувани с плацебо.
В проучване (RUTH), проведено при жени в постменопауза с документирана коронарна болест на сърцето или с повишен риск от коронарни събития, допълнителна нежелана реакция на холелитиаза се е появила при 3,3% от пациентите, лекувани с ралоксифен, и 2,6% от пациентите, лекувани с ралоксифен. плацебо. Процентът на холецистектомия при пациенти, лекувани с ралоксифен (2,3%), не се различава статистически значимо от тези при пациенти, лекувани с плацебо (2,0%).
В някои клинични проучвания лечението с ралоксифен (n = 317) се сравнява с комбинирана продължителна (n = 110) или циклична (n = 205) хормонозаместителна терапия (ХЗТ). Честотата на симптомите на гърдата и маточното кървене е значително по -ниска при жени, лекувани с ралоксифен, отколкото при жени, лекувани с двата вида ХЗТ.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщението за предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. “Адрес www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Предозиране
В някои клинични проучвания са прилагани дневни дози до 600 mg за 8 седмици и 120 mg за 3 години. По време на клиничните изпитвания не са докладвани случаи на предозиране на ралоксифен.
Съобщавани са симптоми като крампи на краката и замаяност при възрастни пациенти, които са приемали дози по -големи от 120 mg при еднократно приложение.
При случайно предозиране при деца на възраст под 2 години максималната отчетена доза е 180 mg. При децата симптомите на случайно предозиране включват атаксия, замаяност, повръщане, обрив, диария, тремор и горещи вълни, както и повишаване на алкалната фосфатаза.
Най -голямото предозиране е приблизително 1,5 грама. Не са докладвани смъртни случаи, свързани с предозиране.
Няма специфичен антидот за ралоксифен хидрохлорид.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Селективен модулатор на естрогенния рецептор. ATC код: G03XC01.
Механизъм на действие и фармакодинамичен ефект
Като селективен модулатор на естрогенния рецептор (MSRE), ралоксифенът изпълнява селективни агонистични или антагонистични действия върху чувствителните към естроген тъкани. Той действа като агонист върху костите и частично върху метаболизма на холестерола (намаляване на общия холестерол и LDL холестерола).), Но не и върху хипоталамуса или върху тъканите на гърдата или матката.
Биологичните действия на ралоксифен, подобно на тези на естрогена, се медиират от свързване с висок афинитет към естрогенните рецептори и от регулирането на генната експресия. В различните тъкани това свързване включва диференцирани експресии на множество гени, регулирани от естроген. естрогенният рецептор може да регулира генната експресия чрез поне два различни пътя, които са свързващи, тъканни и / или генно-специфични.
а) Ефекти върху скелетната система
Намалената наличност на естроген, която се проявява по време на менопаузата, води до значително увеличаване на костната резорбция, загуба на костна маса и риск от фрактури. Костната загуба е особено бърза през първите 10 години след менопаузата, когато компенсаторното увеличаване на новото костно образувание е недостатъчно, за да балансира загубите поради резорбция Други рискови фактори, които могат да доведат до развитие на остеопороза, включват: ранна менопауза; наличие на остеопения (поне едно стандартно отклонение под пиковите стойности на костната маса); стройна конституция; Кавказка или азиатска раса; запознаване с остеопорозата. Като цяло заместващите терапии предотвратяват прекомерната костна резорбция. При жени в постменопауза с остеопороза ралоксифен намалява честотата на фрактури на прешлените, поддържа костната маса и увеличава костната минерална плътност (BMD).
Въз основа на тези рискови фактори превенцията на остеопороза с ралоксифен е показана при жени в рамките на 10 години от менопаузата, с КМП на гръбначния стълб между 1,0 и 2,5 SD под средната стойност на нормалната млада популация, като се има предвид високият риск от остеопорозни фрактури над По същия начин, ралоксифен е показан за лечение на остеопороза или стабилизирана остеопороза при жени с КМП на гръбначния стълб с 2,5 стандартно отклонение под средната стойност на нормалната млада популация и / или с гръбначни фрактури, независимо от КМП.
i) Честота на фрактури. В проучване на 7 705 жени в постменопауза със средна възраст 66 години и с остеопороза или остеопороза, свързана с наличието на фрактура, лечението в продължение на 3 години с ралоксифен намалява честотата на фрактури на гръбначния стълб съответно с 47%(Относителен риск 0,53, Доверие Интервал 0,35, 0,79, гръбначна фрактура от 39% (Относителен риск 0,61, Интервал на доверие 0,43, 0,88). Не е демонстриран ефект върху невертебралните фрактури. и флуориди и в това проучване всички пациенти са получавали добавка на калций и витамин D.
В проучването RUTH всички клинични фрактури са записани като вторична крайна точка. Ралоксифен намалява честотата на клинични фрактури на гръбначния стълб с 35% в сравнение с плацебо (HR 0,65, доверителен интервал 0,47, 0,89). Тези резултати може да са повлияни от изходните разлики в BMD и фрактури на прешлените. Няма разлика между лечебните групи в честотата на нови невертебрални фрактури. Едновременната употреба на други костно-активни лечения беше разрешена през целия период на изследване.
ii) Костна минерална плътност (BMD). Ефикасността на ралоксифен, прилаган веднъж дневно при жени в постменопауза до 60-годишна възраст и със или без матка, е доказана за период от две години. Жените са били в постменопауза за период от 2 до 8 години.
Три клинични изпитвания включват 1764 жени в постменопауза, лекувани с ралоксифен и плацебо с калций или калций. В едно от тези проучвания жените преди това са били подложени на хистеректомия. ралоксифен води до значително увеличение на костната минерална плътност в проксималната бедрена кост и гръбначния стълб, както и до значително увеличение на костната маса на целия скелет в сравнение с плацебо. Това увеличение на КМП обикновено е 2% в сравнение с плацебо. Подобно увеличение на КМП се наблюдава и при лекуваната популация, която е приемала ралоксифен до 7 години. В проучванията за превенция процентът на субектите, които демонстрират повишаване или намаляване на КМП по време на терапията с ралоксифен, е: в гръбначния стълб 37% с намаление и 63% с увеличаване; на нивото на общата проксимална бедрена кост 29% с намаление и 71% с увеличение.
iii) Данни за калциевата кинетика. Ралоксифенът и естрогенът действат върху ремоделирането на костите и метаболизма на калция по подобен начин. Ралоксифен се свързва с намалена костна резорбция и положителна промяна в калциевия баланс, равна на 60 mg на ден, по същество поради намаляване на загубите на калций в урината.
iv) Хистоморфометрия (качество на костите). В сравнително проучване между ралоксифен и естрогени, костната тъкан на пациентите, лекувани с "един или" друг лекарствен продукт, е хистологично нормална, без признаци на дефекти на минерализация, на костна непластина или медуларна фиброза .
Ралоксифен намалява костната резорбция. Този ефект върху костите се разкрива чрез намаляване на серумните и уринарните нива на маркерите за костен обмен, намаляване на костната резорбция, оценено чрез кинетични изследвания на радиоактивен калций, увеличаване на КМП и намаляване на честотата на фрактурите.
б) Ефекти върху липидния метаболизъм и сърдечно -съдовия риск
Клиничните проучвания показват, че дневната доза от 60 mg ралоксифен значително намалява общия холестерол (3 до 6%) и LDL холестерола (4 до 10%). Пациентите с най -високи изходни нива на холестерол са имали най -големи намаления. Концентрациите на HDL холестерол и триглицериди не се променят значително. След 3 години терапия ралоксифен намалява фибриногена (6,71%). В проучване за лечение на остеопороза, значително по-малко пациенти, лекувани с ралоксифен, отколкото тези, лекувани с плацебо, се нуждаят от започване на липидопонижаваща терапия.
8-годишната терапия с ралоксифен не повлиява значително риска от сърдечно-съдови събития при пациенти, включени в проучването за лечение на остеопороза. По същия начин, в проучването RUTH, ралоксифен не повлиява честотата на миокарден инфаркт, хоспитализации. Поради остър коронарен синдром, инсулт или обща смъртност, включително обща сърдечно -съдова смъртност, в сравнение с плацебо (за повишения риск от фатален инсулт, вижте точка 4.4).
Относителният риск от венозни тромбоемболични събития, наблюдавани по време на терапията с ралоксифен, е 1,60 (доверителен интервал 0,95, 2,71) в сравнение с плацебо и 1,0 (доверителен интервал 0,3, 6,2) в сравнение с естроген или хормонозаместителна терапия. Рискът от тромбоемболично събитие е най -голям през първите четири месеца от терапията.
в) Ефекти върху ендометриума и тазовото дъно
В клинични изпитвания ралоксифен не стимулира постменопаузалния маточен ендометриум.В сравнение с плацебо, ралоксифен не се свързва с отделяне на ендометриума, кървене или хиперплазия. Почти 3000 трансвагинални ултразвукови сканирания (TVU) бяха разгледани при 831 жени във всички групи дози. Жените, лекувани с ралоксифен, постоянно имат дебелина на ендометриума, неразличима от тази при жените, лекувани с плацебо. След 3 години лечение, увеличение с поне 5 mm в дебелината на ендометриума, установено с трансвагинален ултразвук, се наблюдава при 1.9% от 211 жени, лекувани с 60 mg на ден ралоксифен, в сравнение с 1.8% при 219. жени, които са получавали плацебо. Няма разлики между двете групи с ралоксифен и плацебо в честотата на съобщените маточни кръвоизливи.
Биопсиите на ендометриума, извършени след шестмесечно лечение с ралоксифен 60 mg на ден, показват непролиферативен ендометриум при всички пациенти. В допълнение, в проучване, използващо дози ралоксифен 2,5 пъти препоръчителната дневна доза, няма данни за пролиферация на ендометриума и няма увеличение на обема на матката.
В проучването за лечение на остеопороза дебелината на ендометриума се оценява ежегодно за период от 4 години в подгрупа от популационното проучване (1644 пациенти). След 4 години терапия измерванията на дебелината на ендометриума при жени, лекувани с ралоксифен, не се различават от изходното ниво. Няма разлика между жените, лекувани с ралоксифен, и тези, лекувани с плацебо, в случаите на вагинално кървене (зацапване) или вагинално течение. По -малко жени, лекувани с ралоксифен, отколкото тези, лекувани с плацебо, трябваше да прибягнат до „операция за пролапс на матката. След 3 години лечение с ралоксифен профилът на безопасност на продукта показва, че лечението с ралоксифен не увеличава отпускането на тазовото дъно или„ операция на тазовото дъно.
След 4 години ралоксифенът не увеличава риска от рак на ендометриума или яйчниците. При жени в менопауза, които са били на лечение с ралоксифен в продължение на 4 години, са докладвани доброкачествени полипи на ендометриума с честота от 0,9% в сравнение с 0,3% от жените, лекувани с плацебо.
г) Ефекти върху гръдната тъкан
Ралоксифен не стимулира гръдната тъкан. Във всички плацебо-контролирани клинични проучвания ралоксифен не се различава от плацебо по отношение на честотата и тежестта на симптомите на гърдата (без увеличаване на гърдите, чувствителност и болка).
В края на 4-годишното проучване за лечение на остеопороза (обхващащо 7 705 пациенти), лечението с ралоксифен намалява риска от общ рак на гърдата с 62% в сравнение с плацебо (относителен риск 0,38, доверителен интервал 0,21, 0,69), 71% риск от инвазивна гърда рак (Относителен риск 0,29, Интервал на доверие 0,13, 0,58) и рискът от инвазивен рак на гърдата с положителен естроген рецептор (ER) от 79% (Относителен риск 0,21, Интервал на доверие 0,07, 0,50). Ралоксифен няма ефект върху риска от ER отрицателен рак на гърдата. Тези наблюдения подкрепят заключението, че ралоксифен не притежава „присъща естроген агонистична активност върху гръдната тъкан.
д) Ефекти върху когнитивната функция
Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху когнитивната функция.
05.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Ралоксифен се абсорбира бързо след перорално приложение. Приблизително 60% от пероралната доза се абсорбира. Предсистемната глюкуронизация е обширна. Абсолютната бионаличност на ралоксифен е 2%. Времето за достигане на средната максимална плазмена концентрация и бионаличността зависи от системната конверсия и ентеро-чернодробната циркулация на ралоксифен и неговите глюкуронидни метаболити.
Разпределение
Ралоксифенът е широко разпространен в тялото. Обемът на разпределение не зависи от дозата. Ралоксифен се свързва силно с плазмените протеини (98 - 99%).
Биотрансформация
Ралоксифен преминава през забележим метаболитен процес при първо преминаване към следните глюкуронидни конюгати: ралоксифен-4 "-глюкуронид, ралоксифен-6-глюкуронид и ралоксифен-6.4" -диглюкуронид. Не са открити други метаболити. Ралоксифенът съдържа по-малко от 1% от комбинираните концентрации на метаболитите на ралоксифен и глюкуронид. Нивата на ралоксифен се поддържат чрез ентерохепатална рециркулация, с плазмен полуживот от 27,7 часа.
Резултатите от единични перорални дози ралоксифен предсказват фармакокинетичните профили, предизвикани от многократно дозиране. Увеличаването на дозите на ралоксифен води до почти пропорционално увеличаване на площта под кривата (AUC) плазмена концентрация / време.
Елиминиране
По -голямата част от дозата метаболити на ралоксифен и глюкуронид се елиминират в рамките на 5 дни, като по същество се откриват във фекалиите, докато по -малко от 6% се елиминират в урината. Специални популации
Бъбречна недостатъчност - По -малко от 6% от общата доза се екскретира с урината. В популационно фармакокинетично проучване, 47% намаление на креатининовия клирънс, коригирано за чистата телесна маса, води до намаляване на ралоксифен и конюгиран клирънс съответно със 17% и 15%.
Чернодробно увреждане - Кинетиката на единична доза ралоксифен при пациенти с цироза и умерено чернодробно увреждане (клас А по Child -Pugh) е сравнена с тази на здрави индивиди. Плазмените концентрации на ралоксифен са 2,5 пъти по -високи от контролите и корелират с концентрациите на билирубин.
05.3 Предклинични данни за безопасност
В двугодишно проучване за канцерогенност при плъхове се наблюдава увеличение на яйчникови тумори с гранулозен / тека-клетъчен произход при женски екземпляри, лекувани с високи дози (279 mg / kg на ден). В тази група общата абсорбция (AUC) на ралоксифен е приблизително 400 пъти по -висок от този на жените в постменопауза, лекувани с доза от 60 mg. В 21-месечно проучване за канцерогенност при мишки се наблюдава „повишена честота на интерстициални клетъчни тумори на тестисите, аденоми на простатата и аденокарциноми при мъжки проби, прилагани 41 или 210 mg / kg., И лейомиобластоми на простатата при мъже, които са приемали 210 mg / / килограма.При женски мишки е установена „повишена честота на тумори на яйчниците при животни, които са получавали 9 до 242 mg / kg (0,3 до 32 пъти AUC при хора), включително доброкачествени и злокачествени тумори с гранулозен / тека -клетъчен произход и доброкачествени тумори на епител клетъчен произход.В тези проучвания женските гризачи са били лекувани по време на репродуктивния им живот, когато яйчниците им са били функционални и силно чувствителни към хормонална стимулация.висока чувствителност на яйчниците в този модел на гризачи, човешкият яйчник след менопаузата е относително нечувствителен към стимулиране с полови хормони .
Ралоксифенът не е генотоксичен в нито едно от многобройните проведени тестове.
Ефектите върху репродукцията и развитието, наблюдавани при животни, са в съгласие с известния фармакологичен профил на ралоксифен. При дози, вариращи от 0,1 до 10 mg / kg на ден, прилагани при женски плъхове, ралоксифен прекъсва цикъла им на еструс по време на периода на лечение, но не забавя плодородните периоди на чифтосване след прекратяване на лечението и само незначително причинява намаляване на потомството. удължаване на бременността и промяна на продължителността на събитията в развитието на новороденото. Когато се прилага в периода преди гнезденето, ралоксифен забавя и прекъсва гнезденето на ембриони, което води до удължаване на бременността и намаляване на потомството, но не влияе върху развитието на потомството при отбиването. Тератологични проучвания са проведени при зайци. И плъхове. При зайци, аборт и Наблюдава се ниска честота на дефекти на вентрикуларната преграда (≥ 0,1 mg / kg) и хидроцефалия (≥ 10 mg / kg). Закъснение в развитието на плода, малформации при плъхове. ребра и бъбречни кисти (≥ 1 mg / kg).
Ралоксифенът е мощен антиестроген върху матката на плъх и е доказано, че предотвратява растежа на естроген-зависими тумори на млечната жлеза при плъхове и мишки.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Ядро на таблета:
Натриев нишестен гликолат (Primogel)
Лимонена киселина монохидрат
Микрокристална целулоза
Двуосновен калциев фосфат
Полоксамер 407
Магнезиев стеарат
Покритие на таблетки: Хипромелоза
Лактоза монохидрат
Титанов диоксид (E171)
Макрогол / PEG 4000.
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години
06.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте блистера в оригиналната опаковка, за да го предпазите от светлина и влага. Не замразявайте.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Таблетките Raloxifene Sandoz са опаковани в прозрачен PVC / PE / PVDC блистер с алуминиево фолио.
Кутиите съдържат 14, 28, 30, 84 или 90 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA)
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
"60 mg филмирани таблетки" 14 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742013 /
"60 mg филмирани таблетки" 28 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742025 /
"60 mg филмирани таблетки" 30 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742037 /
"60 mg филмирани таблетки" 84 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742049 /
"60 mg филмирани таблетки" 90 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742052 /
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
18/04/2013
