Активни съставки: Лефлуномид
Arava 10 mg филмирани таблетки
Пакетните вложки Arava се предлагат за размери на опаковките:- Arava 10 mg филмирани таблетки
- Arava 20 mg филмирани таблетки
- Arava 100 mg филмирани таблетки
Защо се използва Arava? За какво е?
Arava принадлежи към група лекарства, наречени антиревматични лекарства. Съдържа активното вещество лефлуномид.
Arava се използва за лечение на възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит или активен псориатичен артрит.
Симптомите на ревматоиден артрит включват възпаление на ставите, подуване, затруднено движение и болка. Други симптоми, които могат да засегнат цялото тяло, включват липса на апетит, треска, загуба на сила и анемия (намален брой червени кръвни клетки).
Симптомите на активен псориатичен артрит включват възпаление на ставите, подуване, затруднено движение, болка и петна от червена, люспеста кожа (кожни лезии).
Противопоказания Когато Arava не трябва да се използва
Не приемайте Arava:
- ако някога сте имали алергична реакция към лефлуномид (особено тежка кожна реакция, често придружена от треска, болки в ставите, червени петна по кожата или мехури като синдром на Stevens-Johnson) или към някоя от останалите съставки на това лекарство
- ако имате проблеми с черния дроб,
- ако имате тежки или умерени бъбречни проблеми,
- ако имате изключително нисък кръвен протеин (хипопротеинемия),
- ако страдате от някакъв проблем, който засяга имунната ви система (например СПИН),
- ако имате някакъв проблем с костния мозък или ако броят на червените или белите кръвни клетки е нисък или ако броят на тромбоцитите в кръвта е нисък,
- ако имате тежка инфекция,
- ако сте бременна, искате да забременеете или кърмите.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Arava
Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете Arava
- ако някога сте страдали от интерстициална белодробна болест.
- ако някога сте имали туберкулоза или ако сте били в близък контакт с някой, който има или е имал туберкулоза. Вашият лекар може да направи тестове, за да провери дали имате туберкулоза.
- ако сте мъж и възнамерявате да станете баща на дете. Тъй като не може да се изключи, че Arava p преминава в сперма, по време на лечението с Arava трябва да се използва надежден метод за контрацепция. ,
Мъжете, които желаят да станат баща на дете, трябва да се свържат с лекаря си, който може да ги посъветва да спрат приема на Arava и да приемат определени лекарства за бързо и достатъчно отстраняване на Arava от тялото. След това ще направят кръвен тест, за да се уверят, че Arava е достатъчно отстранени от тялото и в крайна сметка ще трябва да изчакат поне още 3 месеца, преди да се размножат.
Arava рядко може да причини проблеми с кръвта, черния дроб, белите дробове или нервите в ръцете или краката. Arava може също да причини някои сериозни алергични реакции (включително лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми [DRESS]), или да увеличи честотата на сериозни инфекции. За повече информация, моля, прочетете точка 4 (Възможни странични ефекти).
Синдромът DRESS започва с грипоподобни симптоми и обрив по лицето, след това обширен обрив с треска, повишени нива на чернодробни ензими и вид бели кръвни клетки (еозинофилия) в кръвните тестове и увеличени лимфни възли.
Преди да започнете да приемате Arava и по време на лечението, Вашият лекар ще Ви предпише кръвни изследвания, за да следи кръвните Ви клетки и черния дроб на редовни интервали. Вашият лекар също ще проверява редовно кръвното Ви налягане, тъй като Arava може да причини повишаване на кръвното Ви налягане.
Деца и юноши
Arava не се препоръчва за употреба при деца и юноши на възраст под 18 години.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Arava
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. Това включва лекарства, закупени без рецепта.
Тази информация е особено важна, ако приемате:
- други лекарства за лечение на ревматоиден артрит, като антималарийни средства (напр. хлорохин и хидроксихлорохин), златни соли, прилагани интрамускулно или орално, дпенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни лекарства (напр. метотрексат), тъй като тези комбинации не се препоръчват,
- варфарин и други перорални лекарства, използвани за разреждане на кръвта, тъй като е необходимо наблюдение за намаляване на риска от странични ефекти на това лекарство
- терифлуномид за множествена склероза
- репаглинид, пиоглитазон, натеглинид или розиглитазон за диабет
- даунорубицин, доксорубицин, паклитаксел или топотекан за рак
- дулоксетин за депресия, уринарна инконтиненция или бъбречно заболяване при диабетици
- алосетрон за лечение на тежка диария
- теофилин за астма
- тизанидин, за отпускане на мускулите
- орални контрацептиви (съдържащи етинил естрадиол и левоноргестрел)
- цефаклор, бензилпеницилин (пеницилин G), ципрофлоксацин за инфекции
- индометацин, кетопрофен за болка или възпаление
- фуроземид за сърдечни заболявания (диуретик, хапче за уриниране)
- зидовудин за HIV инфекция
- розувастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин за хиперхолестеролемия (висок холестерол)
- сулфасалазин за възпалително заболяване на червата или ревматоиден артрит
- лекарство, наречено холестирамин (което се използва за понижаване на холестерола) или активен въглен, тъй като тези лекарства могат да намалят количеството Arava, абсорбирано от организма,
Ако вече приемате нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и / или кортикостероиди, можете да продължите да ги приемате след започване на терапията с Arava.
Ваксинации
Ако трябва да се ваксинирате, попитайте Вашия лекар за съвет. Не трябва да се правят определени ваксинации, докато приемате Arava и за определен период от време след спиране на лечението.
Arava с храна, напитки и алкохол
Arava може да се приема със или без храна.
Препоръчително е да не пиете алкохол, докато приемате Arava. Пиенето на алкохол, докато приемате Arava, може да увеличи вероятността от увреждане на черния дроб.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Не приемайте Arava, ако сте бременна или мислите, че сте бременна. Ако сте бременна или забременеете, докато се лекувате с Arava, рискът от раждане на бебе с тежки вродени дефекти се увеличава. Жените не трябва да приемат Arava без да използват надеждни контрацептивни мерки, когато са в детеродна възраст.
Ако планирате да забременеете след спиране на лечението с Arava, важно е да уведомите предварително Вашия лекар, тъй като той трябва да е сигурен, че всички следи от Arava са били изчистени от тялото Ви, преди да опитате да забременеете. Елиминирането на Arava. Can продължават две години, които могат да бъдат съкратени до няколко седмици, като се приемат определени лекарства, които ускоряват отстраняването на Arava от тялото ви.
И в двата случая, преди да забременеете, кръвните изследвания трябва да потвърдят, че Arava е бил достатъчно изчистен от тялото ви и след това трябва да изчакате поне още месец.
За повече информация относно лабораторните изследвания се свържете с Вашия лекар.
Ако подозирате, че сте бременна по време на лечението с Arava или през двете години след спиране на лечението, трябва незабавно да информирате Вашия лекар, който ще организира провеждането на тест за бременност. Ако това потвърди, че сте бременна, Вашият лекар ще Ви препоръча лечение с определени лекарства за бързо и достатъчно отстраняване на Arava от тялото Ви, като по този начин намалява риска за Вашето бебе.
Не приемайте Arava по време на кърмене, тъй като лефлуномид преминава в кърмата.
Шофиране и работа с машини
Арава може да ви накара да се чувствате нестабилни и това усещане може да наруши способността ви да се концентрирате и да реагирате. В този случай не шофирайте и не работете с машини.
Arava съдържа лактоза.
Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете това лекарство.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Arava: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт.
Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт. Началната доза на Arava обикновено е една таблетка от 100 mg веднъж дневно през първите три дни. Впоследствие повечето пациенти се нуждаят от:
- за ревматоиден артрит: дневна доза от 10 или 20 mg Arava в зависимост от тежестта на заболяването.
- за псориатичен артрит: дневна доза от 20 mg Arava.
Вземете таблетката цяла и с много вода.
Може да отнеме около 4 седмици или повече, преди да започнете да усещате подобрение на състоянието си. Някои пациенти могат да получат допълнително подобрение дори след 4-6 месеца лечение.
По принцип Arava се приема за дълги периоди от време.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Arava
Ако използвате повече Arava, отколкото трябва
Ако сте приели повече от необходимата доза Arava, трябва да се свържете с Вашия лекар или да се опитате да получите друг медицински съвет. Ако е възможно, вземете таблетките или опаковката със себе си, за да ги покажете на лекаря.
Ако сте пропуснали да приемете Арава
Ако сте пропуснали да приемете доза, вземете я веднага щом си спомните, освен ако не е почти време за следващата доза. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Arava
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Спрете приема на Arava и незабавно се свържете с Вашия лекар:
- ако сте се чувствали припаднали, замаяни или замаяни или сте имали затруднено дишане, тъй като тези признаци могат да показват тежка алергична реакция,
- ако сте имали зачервяване на кожата или язви в устата, тъй като тези признаци могат да показват тежки алергични реакции, понякога дори фатални (например синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, мултиформен еритем, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми [DRESS]), вижте параграф 2.
Свържете се незабавно с Вашия лекар, ако почувствате:
- бледност, умора или синини, тъй като те могат да показват нарушения на кръвта, причинени от дисбаланс между различните видове клетки, които съставляват кръвта,
- умора, коремна болка или жълтеница (пожълтяване на очите или кожата), тъй като тези прояви могат да показват сериозни състояния като чернодробна недостатъчност, която може да бъде фатална,
- всички симптоми на инфекция като треска, възпалено гърло или кашлица, тъй като това лекарство може да увеличи честотата на сериозни инфекции, които могат да бъдат животозастрашаващи,
- кашлица или проблеми с дишането, тъй като те могат да показват възпаление на белия дроб (интерстициална белодробна болест),
- необичайно изтръпване, слабост или болка в ръцете или краката, тъй като те могат да показват проблеми с нервите (периферна невропатия).
Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души)
- леко намаляване на броя на белите кръвни клетки (левкопения),
- умерени алергични реакции,
- загуба на апетит, намаляване на телесното тегло (обикновено незначително),
- умора (астения),
- главоболие, замаяност,
- анормални кожни усещания като изтръпване (парестезия),
- умерено повишаване на кръвното налягане,
- диария,
- гадене, повръщане,
- възпаление на устата или язви в устата,
- болка в корема,
- повишаване на стойностите при някои чернодробни функционални тестове,
- повишен косопад,
- екзема, суха кожа, зачервяване, сърбеж, тендинит (болка, причинена от възпаление на обвивката, която покрива сухожилията обикновено в краката или ръцете),
- повишаване на някои кръвни ензими (креатин фосфокиназа),
- нервни проблеми в ръцете или краката (периферна невропатия).
Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души)
- намаляване на броя на червените кръвни клетки (анемия) и намаляване на броя на тромбоцитите (тромбоцитопения),
- намаляване на нивата на калий в кръвта,
- тревожност,
- нарушения на вкуса,
- копривна треска (сърбящо зачервяване),
- разкъсване на сухожилията,
- повишаване на нивата на мазнините в кръвта (холестерол и триглицериди),
- намаляване на нивата на фосфати в кръвта.
Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1 000 души)
- увеличаване на броя на кръвните клетки, наречени еозинофили (еозинофилия); леко намаляване на броя на белите кръвни клетки (левкопения); намаляване на броя на всички кръвни клетки (панцитопения),
- повишено кръвно налягане,
- възпаление на белия дроб (интерстициална белодробна болест)
- повишаване на някои стойности на чернодробната функция, което може да доведе до сериозни клинични състояния като хепатит и жълтеница,
- тежки инфекции, наречени сепсис, които могат да бъдат фатални,
- повишаване на някои ензими в кръвта (лактат дехидрогеназа).
Много редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 000 души)
- значително намаляване на някои бели кръвни клетки (агранулоцитоза),
- тежки и потенциално тежки алергични реакции,
- възпаление на малки съдове (васкулит, включително некротизиращ кожен васкулит),
- възпаление на панкреаса (панкреатит),
- тежко увреждане на черния дроб, като чернодробна недостатъчност или некроза, които могат да бъдат фатални,
- тежки, понякога фатални реакции (синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, мултиформен еритем).
Други нежелани реакции, като бъбречна недостатъчност, намалени нива на пикочна киселина в кръвта, мъжко безплодие (което е обратимо, когато лечението с това лекарство се преустанови), кожен лупус (характеризиращ се с обрив / еритем на светло изложени участъци от кожата), псориазис (поява или влошаване ) и DRESS могат да се появят с неизвестна честота.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V.
Като съобщавате нежелани реакции, можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка. Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца.
Блистери: Съхранявайте в оригиналната опаковка.
Бутилка: дръжте контейнера плътно затворен
Не изхвърляйте лекарства чрез отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате.Това ще помогне за опазването на околната среда.
Какво съдържа Arava
- Активното вещество е лефлуномид. Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg лефлуномид.
- Другите съставки са: царевично нишесте, повидон (E1201), кросповидон (E1202), безводен колоиден силициев диоксид, магнезиев стеарат (E470b) и лактоза монохидрат в сърцевината на таблетката, както и талк (E553b), хипромелоза (E464), титанов диоксид (E171) и макрогол 8000 в покритието.
Описание на това как изглежда Arava и съдържанието на опаковката
Arava 10 mg филмирани таблетки са бели до почти бели и кръгли. Отпечатък от едната страна: ZBN.
Таблетките са опаковани в блистери или бутилки.
Предлагат се опаковки от 30 и 100 таблетки.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
АРАВА 10 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 10 mg лефлуномид.
Помощни вещества с известни ефекти:
Всяка таблетка съдържа 78 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Кръгла, бяла до почти бяла филмирана таблетка с вдлъбнат ZBN от едната страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти със:
• активен ревматоиден артрит, като антиревматично лекарство, способно да променя хода на заболяването (DMARD - антиревматично лекарство, модифициращо болестта),
• активен псориатичен артрит.
Неотдавнашното или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични DMARDs (напр. Метотрексат) може да доведе до повишен риск от сериозни нежелани реакции; затова трябва да се направи внимателна оценка на риска / ползата преди започване на терапия с лефлуномид.
Освен това преминаването от лефлуномид към други DMARD без да се спазва процедурата за измиване (вж. Точка 4.4) също може да увеличи риска от сериозни нежелани реакции дори за дълго време след това превключване.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от специалисти с опит в лечението на ревматоиден артрит и псориатичен артрит.
Аланин аминотрансферазата (ALT) или серумната глутаминова пирувична трансаминаза (SGPT) и пълен кръвен тест, включително диференцирана левкоцитна формула и брой на тромбоцитите, трябва да се проверяват едновременно и със същата честота:
• преди започване на терапия с лефлуномид,
• на всеки 2 седмици през първите 6 месеца от терапията, напр
• след това на всеки 8 седмици (вж. Точка 4.4).
Дозировка
• Ревматоиден артрит: терапията с лефлуномид обикновено започва с натоварваща доза от 100 mg веднъж дневно в продължение на 3 дни. Избягването на натоварващата доза може да намали риска от нежелани реакции (вж. Точка 5.1).
Препоръчителната поддържаща доза е 10 до 20 mg лефлуномид веднъж дневно в зависимост от тежестта (активността) на заболяването.
• Псориатичен артрит: терапията с лефлуномид започва с натоварваща доза от 100 mg веднъж дневно в продължение на 3 дни.
Препоръчителната поддържаща доза е 20 mg лефлуномид веднъж дневно (вж. Точка 5.1).
Обикновено терапевтичният ефект настъпва след 4-6 седмици от лечението и може допълнително да се увеличи в рамките на 4-6 месеца.
Не се очаква коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане.
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години.
Педиатрична популация
Arava не се препоръчва при пациенти на възраст под 18 години, тъй като ефикасността и безопасността при ювенилен ревматоиден артрит (ARJ) не са установени (вж. Точки 5.1 и 5.2).
Начин на приложение
Таблетките Arava трябва да се приемат цели с достатъчно количество течност. Степента на абсорбция на лефлуномид не се влияе от приема на храна.
04.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество (особено анамнеза за синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, мултиформен еритем) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
• Пациенти с чернодробна недостатъчност.
• Пациенти с тежък имунодефицит (напр. СПИН).
• Пациенти със значително нарушена функция на костния мозък или с тежка анемия, левкопения, неутропения или тромбоцитопения, с етиология, различна от ревматоиден артрит или псориатичен артрит.
• Пациенти с тежки инфекции (вж. Точка 4.4).
• Пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, тъй като няма достатъчно клиничен опит в тази група пациенти.
• П.пациенти с тежка хипопротеинемия, например при нефротичен синдром.
• Бременни жени или жени в детеродна възраст, които не използват надеждни методи за контрацепция по време на лечението с лефлуномид. След прекратяване на лечението с лефлуномид, бременността е противопоказана, докато плазмените концентрации на активния метаболит надвишат 0,02 mg / l (вж. Точка 4.6). Преди започване на лечение с лефлуномид се препоръчва да се изключи бременността.
• Кърмещи жени (вж. Точка 4.6).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Не се препоръчва едновременното приложение на DMARDs, хепатотоксични или хематотоксични (например метотрексат).
Активният метаболит на лефлуномид, A771726, има дълъг полуживот, обикновено между 1 и 4 седмици.Могат да възникнат сериозни нежелани реакции (напр. Хепатотоксичност, хематотоксичност или алергични реакции, вижте по -долу), дори ако лечението с лефлуномид е спряно. Следователно, когато възникнат такива токсични реакции или ако по някаква друга причина е необходимо бързо да се елиминира A771726 от тялото, трябва да се следва процедурата за измиване. Тази процедура може да се повтори, ако е клинично необходимо.
За процедури за измиване и други препоръчителни действия в случай на планирана или неочаквана бременност вижте точка 4.6.
Чернодробни реакции
При лечение с лефлуномид са докладвани редки случаи на тежко увреждане на черния дроб, включително смъртни случаи. Много от тези случаи са настъпили през първите 6 месеца от лечението. Съпътстващите лечения с други хепатотоксични лекарства често са били налице. Счита се за съществено внимателно да се следват контролните препоръки.
Нивата на ALT (SGPT) трябва да се проверят преди започване на лечението с лефлуномид и със същата честота като пълния кръвен тест (на всеки 2 седмици) през първите 6 месеца от терапията и на всеки 8 седмици след това.
За повишаване на ALT (SGPT) от 2 до 3 пъти над горната граница на нормата, трябва да се обмисли намаляване на дозата на Arava от 20 до 10 mg и да се извършва седмично проследяване. Ако височината на ALT (SGPT) надвишава 2 пъти горната граница на нормата продължава или ако котата е по -голяма от 3 пъти, лефлуномид трябва да се преустанови и да се започне процедурата за измиване. Препоръчва се след спиране на лечението с лефлуномид да се извършва мониторинг на чернодробните ензими, докато нивата на чернодробните ензими се нормализират.
Предвид възможността за подчертаване на хепатотоксичните ефекти, се препоръчва да се въздържат от приема на алкохолни напитки по време на лечението с лефлуномид.
Тъй като активният метаболит на лефлуномид, A771726, се свързва силно с плазмените протеини и се елиминира чрез чернодробния метаболизъм и жлъчната секреция, плазмените нива на A771726 могат да се повишат при пациенти с хипопротеинемия. Arava е противопоказан при пациенти с тежка хипопротеинемия или чернодробна недостатъчност (вж. Точка 4.3).
Хематологични реакции
Във връзка с нивата на ALT трябва да се направи пълен кръвен тест, включващ левкоцитна формула и тромбоцити преди началото на лечението, както и на всеки 2 седмици през първите 6 месеца от терапията и на всеки 8 седмици след това.
При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и / или тромбоцитопения, както и при пациенти с нарушена функция на костния мозък или които са изложени на риск от потискане на активността на костния мозък, рискът от хематологични промени се увеличава. Трябва да се обмисли измиване (вж. по -долу) за намаляване на плазмените нива на A771726.
В случай на тежки кръвни реакции, включително панцитопения, Arava и всяко друго съпътстващо миелосупресивно лечение трябва да се преустанови и да се започне процедура за измиване на Arava.
Асоциация с други лечения
Употребата на лефлуномид с антималарийни средства, използвани при ревматични заболявания (напр. Хлорохин и хидроксихлорохин), интрамускулно или орално прилагано злато, D-пенициламин, азатиоприн и други имуносупресори, включително инхибитори на TNF-алфа, все още не е проучено адекватно в рандомизирани проучвания (с изключение на метотрексат, вж. точка 4.5) .Рискът, свързан с комбинираната терапия, особено при продължително лечение, е неизвестен. Тъй като такава терапия може да причини адитивна или дори синергична токсичност (напр. хепато- или хематотоксичност), свързана с друг DMARD (напр. метотрексат) не се препоръчва.
Трябва да се внимава, когато лефлуномид се прилага с други лекарства, като НСПВС, метаболизирани от CYP2C9, като фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид.
Преминаване към други терапии
Тъй като лефлуномид остава в тялото за дълго време, преминаването към друг DMARD (напр. Метотрексат) без извършване на процедурата за измиване (виж по -долу) може да увеличи възможността за пристрастяване дори за дълъг период от време след заместването (т.е. кинетика на взаимодействия, органна токсичност).
По същия начин скорошното лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарства (напр. Метотрексат) може да доведе до увеличаване на нежеланите ефекти; следователно започване на лечение с лефлуномид трябва да бъде внимателно обмислено за тези аспекти полза / риск и се препоръчва много внимателно проследяване в началната фаза след преминаване към друго лечение.
Кожни реакции
В случай на улцерозен стоматит, приложението на лефлуномид трябва да се преустанови.
Съобщавани са много редки случаи на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза при пациенти, приемащи лефлуномид. Веднага след като се наблюдават кожни и / или лигавични реакции, които пораждат съмнение за такива тежки реакции, Arava и други лечения, потенциално свързани с такива реакции, трябва да бъдат прекратени и незабавно да започне процедура за измиване на лефлуномид. В такива случаи е необходимо повторно излагане на лефлуномид е противопоказан в такива случаи (вж. точка 4.3).
След употреба на лефлуномид се съобщава за пустулозен псориазис и влошаване на псориазиса. Може да се обмисли прекратяване на лечението във връзка с болестта на пациента и анамнезата.
Инфекции
Известно е, че имуносупресивните лекарствени продукти - като лефлуномид - предразполагат пациентите към опасност от инфекции, включително опортюнистични инфекции. По -сериозни инфекции могат да възникнат в природата и поради тази причина може да се наложи ранно и агресивно лечение. В случай на тежка и неконтролирана инфекция, може да се наложи да се преустанови лечението с лефлуномид и да се приложи процедура за ускорено елиминиране, както е описано по -долу.
Редки случаи на прогресивна мултиформена левкоенцефалопатия (PML) са съобщени при пациенти, приемащи лефлуномид едновременно с други имуносупресори.
Трябва да се има предвид рискът от туберкулоза. При тези пациенти с други рискови фактори за туберкулоза трябва да се направи туберкулинов тест.
Респираторни реакции
Съобщавани са случаи на интерстициална белодробна болест по време на лечението с лефлуномид (вж. Точка 4.8). Рискът от това да се случи е по -голям при пациенти с анамнеза за интерстициална белодробна болест. Интерстициалната белодробна болест е животозастрашаващо заболяване, което може да възникне остро по време на терапията. Белодробните симптоми като кашлица и диспнея могат да бъдат причина за преустановяване на терапията и за по -нататъшно изследване.
Периферна невропатия
Съобщавани са случаи на периферна невропатия при пациенти, получаващи Arava. Повечето пациенти се подобриха след спиране на Arava.Въпреки това, „имаше“ голяма променливост в клиничния ход, т.е. при някои пациенти невропатията отшумя и някои пациенти имаха постоянни симптоми. На възраст над 60 години, съпътстващите невротоксични лекарства и диабетът могат да увеличат риска от периферна невропатия. Ако пациент, приемащ Arava, развие периферна невропатия, помислете за прекратяване на терапията с Arava и извършване на процедурата за елиминиране на лекарството (вж. Точка 4.4).
Кръвно налягане
Кръвното налягане трябва да се проверява преди започване на терапията с лефлуномид и периодично след това.
Размножаване (препоръки за мъже)
Пациентите от мъжки пол трябва да бъдат уведомени за възможна медикаментозна токсичност при плода. По време на лечението с лефлуномид трябва да се осигури и надеждна контрацепция.
Няма конкретни данни за риска от фетална токсичност, медиирана от мъже. Не са провеждани обаче опити с животни за оценка на този специфичен риск. За да се сведе до минимум всяка вероятност от риск, пациентът, който възнамерява да генерира, трябва да спре приема на лефлуномид и в същото време да приема 8 g холестирамин 3 пъти дневно в продължение на 11 дни или 50 g активен въглен на прах 4 пъти на ден в продължение на 11 дни .
Впоследствие и в двата случая плазмената концентрация на A771726 се измерва за първи път. Следователно плазмената концентрация на A771726 трябва да се определи отново след интервал от най -малко 14 дни. Ако и двете плазмени концентрации са под 0,02 mg / l и след допълнителен период на изчакване от поне 3 месеца, рискът от фетална токсичност е много нисък.
Процедура на измиване
8 g холестирамин трябва да се прилага 3 пъти на ден. Като алтернатива, 50 g активен въглен на прах трябва да се прилага 4 пъти на ден. Продължителността на пълното измиване обикновено е 11 дни. Продължителността може да варира според клиничните или лабораторните променливи.
Лактоза
Arava съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
В случай на неотдавнашна или едновременна употреба на хепатотоксични или хематотоксични лекарства или когато лечението с лефлуномид е последвано от лечение с такива лекарства без период на измиване (вижте също начина на действие за връзката с други лечения, вижте точка 4.4), може да увеличи честотата на нежеланите реакции, поради което се препоръчва по -внимателно проследяване на чернодробните ензими и хематологичните параметри в началната фаза след преминаване към друго лечение.
В проучване при малък брой пациенти (n = 30), при което приложението на лефлуномид (10-20 mg / ден) се комбинира с това на метотрексат (10-25 mg / седмица), концентрацията на чернодробните ензими се повишава 2 до 3 пъти при 5 от 30 пациенти. Във всички случаи тези увеличения бяха отменени чрез продължаване на приема на двете лекарства (2 случая) или чрез преустановяване на приложението на лефлуномид (3 случая). Наблюдава се увеличение от повече от 3 пъти при 5 пациенти: тези увеличения регресират с продължаване на приема на двете лекарства (2 случая) или с прекратяване на приложението на лефлуномид (3 случая).
При пациенти с ревматоиден артрит не се наблюдава фармакокинетично взаимодействие между лефлуномид (10-20 mg / ден) и метотрексат (10-25 mg / седмица).
Препоръчва се пациентите, получаващи лефлуномид, да не се лекуват с холестирамин или прахообразен активен въглен, тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената концентрация на A771726 (активният метаболит на лефлуномид; вижте също точка 5). Смята се, че механизмът, отговорен за това поведение, може да бъде открит в прекъсването на ентерохепаталната рециркулация и / или в стомашно -чревната диализа на A771726.
Предишното приложение на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и / или кортикостероиди може да продължи дори след започване на лечението с лефлуномид.
Ензимите, участващи в процеса на метаболизиране на лефлуномид и неговите метаболити, все още не са известни точно. Изследване in vivo относно възможното взаимодействие с циметидин (вещество, което неспецифично инхибира цитохром Р450) не показа значимо взаимодействие.След едновременно приложение на единична доза лефлуномид на лица, получаващи многократни дози рифампицин (неспецифичен индуктор на цитохром Р450) се увеличава пиковата стойност се наблюдават концентрации на A771726 от приблизително 40%, без значителни промени в областта под кривата (AUC). Механизмът, който определя този ефект, все още не е известен.
Образование инвитро показват, че A771726 инхибира активността на цитохром P4502C9 (CYP2C9). В клиничните изпитвания не са установени опасения за безопасността при едновременно приложение с лефлуномид и НСПВС, метаболизирани от CYP2C9. Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение на лефлуномид. към лекарства, различни от НСПВС, метаболизирани чрез CYP2C9, като фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид.
В проучване, проведено върху здрави доброволци, което включва едновременно приложение на лефлуномид и трифазен контрацептив за орална употреба, съдържащо 30 mcg етинилестрадиол, не се наблюдава никакво намаляване на контрацептивната активност на гореспоменатото лекарство; фармакокинетичните параметри на A771726 бяха в рамките на очакваните стойности.
Ваксинации
Няма налични клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по време на лечението с лефлуномид. Въпреки това не се препоръчва ваксинация с живи атенюирани ваксини. За прилагане на жива атенюирана ваксина, дори и след прекратяване на лечението с Arava, се препоръчва отчитане на удължения полуживот на лефлуномид.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Смята се, че активният метаболит на лефлуномид, A771726, причинява сериозни вродени дефекти, когато се прилага по време на бременност.
Arava е противопоказан по време на бременност (вж. Точка 4.3).
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време и до 2 години след лечението (вижте "Период на изчакване" по -долу) или до 11 дни след лечението (вижте съкратения "период на измиване" по -долу).
Пациентката трябва да бъде информирана, че при наличие на забавяне на менструалния поток или по някаква друга причина, която предполага бременност, тя трябва незабавно да информира лекаря, който ще предпише тест за бременност. Ако това е положително, лекарят и пациентът трябва да обсъдят рисковете, които могат да бъдат свързани с тази ситуация. Възможно е бързото намаляване на концентрацията на активния метаболит в кръвта (чрез провеждане на описаната по -долу процедура за елиминиране на лекарството), извършено при първото забавяне на менструалния поток, да намали рисковете за плода от лефлуномид.
В едно малко проспективно проучване при жени (n = 64), които по невнимание са забременяли по време на лечение с лефлуномид, взето не повече от три седмици след зачеването и преминали процедурата за елиминиране на лекарството, не са наблюдавани значителни разлики (р = 0,13) в обща честота на големи структурни дефекти (5,4%) в сравнение с двете сравнителни групи (4,2% в групата със заболяването [n = 108] и 4,2% при здрави доброволци [n = 78]).
В случай на жени, лекувани с лефлуномид и желаещи да забременеят, се препоръчва една от следните процедури, за да се гарантира, че плодът не е изложен на токсични концентрации на A771726 (референтна концентрация под 0,02 mg / l).
Период на изчакване
Плазмените нива на A771726 могат да останат над 0,02 mg / l за продължителен период. Концентрацията може да намалее под 0,02 mg / l приблизително 2 години след прекратяване на лечението с лефлуномид.
След 2-годишен период на изчакване за първи път се измерва плазмената концентрация на A771726. Следователно плазмената концентрация на A771726 все още трябва да бъде определена след интервал от най -малко 14 дни. Не се предвижда тератогенен риск, ако и двете плазмени концентрации са под 0,02 mg / l.
За допълнителна информация относно пробите, които ще бъдат анализирани, моля, свържете се с притежателя на разрешението за употреба или неговия местен представител (вижте раздел 7).
Процедура на измиване
След спиране на лечението с лефлуномид:
• 8 g холестирамин трябва да се прилага 3 пъти дневно за период от 11 дни,
• Като алтернатива, 50 g активен въглен на прах трябва да се прилага 4 пъти на ден за период от 11 дни.
Въпреки това, след двете процедури на измиване, се изисква проверка чрез 2 теста, разделени с интервал от най -малко 14 дни и период на изчакване от един месец и половина между първото получаване на плазмена концентрация под 0. 02 mg / l и торене .
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат уведомени, че е необходим период на изчакване от 2 години след прекратяване на лечението, преди да се вземе решение за забременяване. Ако периодът на изчакване от приблизително 2 години с прилагане на надеждни форми на контрацепция не се счита за възможен. може да се препоръча процедурата за измиване.
Както холестираминът, така и активният въглен на прах могат да повлияят на усвояването на естрогени и прогестагени по такъв начин, че надеждната контрацепция с орални контрацептиви не може да бъде гарантирана по време на процедурата за измиване с холестирамин или прах с активен въглен.използване на алтернативни методи за контрацепция.
Време за хранене
Проучванията при животни показват, че лефлуномид или неговите метаболити преминават в кърмата, поради което кърмещите жени не трябва да приемат лефлуномид.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
В случай на нежелани реакции като замаяност, способността на пациента да се концентрира и да реагира бързо може да бъде нарушена. В тези случаи пациентите трябва да се въздържат от шофиране и работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Най -често съобщаваните нежелани реакции при лефлуномид са: умерено повишаване на кръвното налягане, левкопения, парестезия, главоболие, замаяност, диария, гадене, повръщане, промени в устната лигавица (напр. Афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка, повишен косопад, екзема , обрив (включително макулопапуларен обрив), сърбеж, суха кожа, теносиновит, повишен CPK, анорексия, загуба на тегло (обикновено незначителна), астения, леки алергични реакции и повишени чернодробни ензими (трансаминази (особено ALT), по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин).
Класификация на очакваните стойности на честотата:
много чести (≥1 / 10); чести (≥1 / 100,
В рамките на всеки честотен клас нежеланите реакции се съобщават в низходящ ред по тежест.
Инфекции и инвазии
Редки: сериозни инфекции, включително сепсис, които могат да бъдат фатални.
Подобно на други потенциални имуносупресори, лефлуномид може да повиши чувствителността към инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. Също точка 4.4). Следователно общата честота на инфекциите може да се увеличи (особено при ринит, бронхит и пневмония).
Доброкачествени, злокачествени и неуточнени неоплазми (включително кисти и полипи)
Използването на някои имуносупресивни средства увеличава риска от развитие на злокачествени заболявания, особено от лимфопролиферативен тип.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Чести: левкопения (левкоцити> 2 G / l)
Нечести: анемия, лека тромбоцитопения (тромбоцити
Редки: панцитопения (вероятно поради антипролиферативен механизъм), левкопения (левкоцити еозинофилия
Много редки: агранулоцитоза
Неотдавнашната, едновременна или последователна употреба на потенциално миелотоксични лекарства може да бъде свързана с по -висок риск от хематологични ефекти
Нарушения на имунната система
Чести: леки алергични реакции
Много редки: тежки анафилактични / анафилактоидни реакции, васкулит, включително некротизиращ кожен васкулит
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести: увеличаване на стойностите на CPK
Нечести: хипокалиемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия
Редки: повишаване на стойностите на LDH
С неизвестна честота: хипурицемия
Психични разстройства
Нечести: тревожност
Нарушения на нервната система
Чести: парестезия, главоболие, замаяност, периферна невропатия
Сърдечни патологии
Чести: умерено повишаване на кръвното налягане
Редки: силно повишаване на кръвното налягане
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения
Редки: интерстициална белодробна болест (включително интерстициална пневмония), която може да бъде фатална
Стомашно -чревни нарушения
Чести: диария, гадене, повръщане, промени в устната лигавица (например афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка.
Нечести: нарушения на вкуса
Много редки: панкреатит
Хепатобилиарни нарушения
Чести: повишени индекси на чернодробната функция (трансаминази [особено ALT], по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)
Редки: хепатит, жълтеница / холестаза
Много редки: тежки чернодробни увреждания като чернодробна недостатъчност и остра чернодробна некроза, които могат да бъдат фатални
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: повишен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа
Нечести: уртикария
Много редки: токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, мултиформен еритем
С неизвестна честота: кожен лупус еритематозус, пустулозен псориазис или влошаване на псориазис
Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан
Чести: теносиновит
Нечести: разкъсване на сухожилията
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота: бъбречна недостатъчност
Болести на репродуктивната система и гърдата
С неизвестна честота: незначително (обратимо) намаляване на концентрацията на сперматозоидите, общия брой на сперматозоидите и бързата прогресивна подвижност
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
Чести: анорексия, загуба на тегло (обикновено незначителна), астения
04.9 Предозиране
Симптоми
Има съобщения за хронично предозиране при пациенти, приемащи Arava в дневни дози до пет пъти над препоръчителната дневна доза, и има съобщения за остро предозиране при възрастни и деца. В повечето от съобщените случаи на предозиране не са докладвани нежелани събития. Нежеланите събития, съответстващи на профила на безопасност на лефлуномид, са: коремна болка, гадене, диария, повишени чернодробни ензими, анемия, левкопения, сърбеж и обрив.
Лечение
В случай на предозиране или токсичност се препоръчва използването на холестирамин или активен въглен за ускоряване на елиминирането на лекарството. Пероралното приложение на холестирамин на трима здрави доброволци в доза от 8 g три пъти дневно в продължение на 24 часа намалява плазмените нива на A771726 с приблизително 40% за 24 часа и от 49% до 65% за 48 часа.
Доказано е, че активен въглен (прах в суспензия), прилаган перорално или чрез назогастрална тръба (50 g на всеки 6 часа, за 24 часа), намалява плазмените концентрации на A771726, активния метаболит на лефлуномид, 37% за 24 часа и 48% за 48 часа.
Ако е клинично необходимо, тези процедури за измиване могат да се повторят.
Проучванията с хемодиализа и CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват, че A771726, първичният метаболит на лефлуномид, не се диализира.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: вещества със селективно имуносупресивно действие.
ATC код: L04AA13.
Човешка фармакология
Лефлуномид е модифициращ болестта антиревматичен агент с антипролиферативни свойства.
Фармакология на животните
В експериментални модели на ревматоиден артрит и други автоимунни заболявания и при трансплантации, лефлуномид е активен главно, когато се прилага по време на фазата на сенсибилизация. Веществото има характеристики на имуномодулация / имуносупресия, има антипролиферативно действие и има противовъзпалителни свойства.
Лефлуномид проявява най -добрите си защитни ефекти при животински модели с автоимунни заболявания, когато се прилага в ранния стадий на прогресия на заболяването.
In vivo, лефлуномид се метаболизира бързо и почти напълно до А771726, който е активен инвитро и се предполага, че е отговорен за терапевтичния ефект.
Механизъм на действие
А771726, активният метаболит на лефлуномид инхибира ензима човешка дихидрооротат дехидрогеназа (DHODH) и проявява антипролиферативна активност.
Клинична ефикасност и безопасност
Ревматоиден артрит
Ефикасността на Arava при лечението на ревматоиден артрит е доказана в 4 контролирани проучвания (една фаза II и три фаза III). В проучване фаза II, проучване YU203, 402 пациенти с ревматоиден артрит са рандомизирани на плацебо (n = 102), лефлуномид 5 mg / ден (n = 95), 10 mg / ден (n = 101) или 25 mg / ден ( n = 104). Продължителността на лечението е 6 месеца.
Всички пациенти, които са получавали лефлуномид във фаза III, са получавали начална доза от 100 mg за 3 дни.
Проучване MN301 рандомизира 358 субекта с активен ревматоиден артрит на лечение с лефлуномид 20 mg / ден (n = 133), сулфасалазин 2 g / ден (n = 133) или плацебо (n = 92). Продължителността на лечението е 6 месеца.
Проучването MN303 е незадължително 6-месечно сляпо продължение на проучването MN301 без плацебо групата, за да се получат 12-месечни сравнителни резултати между лефлуномид и сулфасалазин.
В проучване MN302 999 пациенти с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лечение с лефлуномид 20 mg / ден (n = 501) или метотрексат 7,5 mg / седмица, повишено до 15 mg / седмица (n = 498). Добавянето на фолат не е задължително и е използвано само при 10% от пациентите.Продължителността на лечението е 12 месеца.
В проучване US301, 482 пациенти с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на лечение с лефлуномид 20 mg / ден (n = 182), метотрексат 7,5 mg / седмица, повишено до 15 mg / седмица (n = 182) или плацебо (n = 118 ). Всички пациенти са приемали фолат 1 mg два пъти дневно. Продължителността на лечението е 12 месеца.
Лефлуномид в дневна доза от най-малко 10 mg (10 до 25 mg в проучване YU203, 20 mg в проучвания MN301 и US301) е статистически значимо по-добър от плацебо за намаляване на признаците и симптомите на ревматоиден артрит във всичките три плацебо-контролирани проучвания. Процентът на отговор на Американския колеж по ревматология (ACR) в проучване YU203 е 27,7% за плацебо, 31,9% за 5 mg / ден, 50,5% за 10 mg / ден и 54,5% за 25 mg / ден лефлуномид. Във фаза III проучвания процентът на ACR отговор за лефлуномид 20 mg / ден спрямо плацебо е 54,6% срещу 28,6% (проучване MN301) и 49,4% срещу 26,3% (проучване US301). След 12 месеца активно лечение, процентът на отговор според ACR при пациенти, лекувани с лефлуномид, са 52,3% (проучвания MN301 / 303), 50,5% (проучване MN302) и 49,4% (проучване US301), в сравнение с 53,8% (проучвания MN301 / 303) при пациенти, лекувани със сулфасалазин, и 64,8% (проучване MN302) и 43,9% (проучване US301) при пациенти, лекувани с метотрексат. В проучване MN302, лефлуномид е значително по -малко ефективен от метотрексат. Въпреки това не се наблюдава значителна разлика между лефлуномид и метотрексат в първичните параметри на ефикасност в проучване US301. Не се наблюдава разлика между лефлуномид и сулфасалазин (проучване MN301). Ефектът от лечението с лефлуномид беше очевиден след 1 месец, стабилизира се между 3 и 6 месеца и продължи по време на лечението.
Рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно групово проучване за непълноценност сравнява относителната ефикасност на две различни дневни поддържащи дози лефлуномид, 10 mg и 20 mg. От резултатите е възможно да се заключи, че резултатите от ефикасността на поддържащата доза от 20 mg бяха по -благоприятни, докато, от друга страна, резултатите от безопасността бяха по -благоприятни за поддържащата доза от 10 mg.
Педиатрична популация
Лефлуномид е проучен в многоцентрово, контролирано спрямо активно, рандомизирано, двойно-сляпо проучване, включващо 94 пациенти (47 на ръка) с полиартикуларен ювенилен ревматоиден артрит. Пациентите са били на възраст 3-17 години с полиартикуларен курс на активен ювенилен ревматоиден артрит, независимо от вида на началото и преди това не са били лекувани с метотрексат или лефлуномид. кг. След 16 седмици лечение, разликата в степента на отговор според Дефиницията за подобрение при ювенилен ревматоиден артрит (DOI ≥30%) е статистически значима (р = 0,02) за групата на метотрексат. При отговорилите пациенти този отговор се поддържа 48 седмици (вж. Точка 4.2).
Профилът на страничните ефекти изглежда сходен с лефлуномид и с метотрексат; обаче дозата, използвана при пациенти с по -ниско тегло, доведе до относително ниска експозиция (вж. точка 5.2).Тези данни не ни позволяват да препоръчаме ефективна и безопасна доза.
Псориатичен артрит
Ефикасността на Arava е доказана в контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване (3L01) при 188 пациенти с псориатичен артрит, лекувани с 20 mg на ден. Продължителността на лечението е 6 месеца.
Лефлуномид 20 mg дневно е значително по -добър от плацебо за намаляване на симптомите на артрит при пациенти с псориатичен артрит: PsARC (критерии за отговор при лечение на псориатичен артрит) открива 59% от респондентите в групата, лекувана с лефлуномид, спрямо 29,7% в групата на плацебо на 6 месеца ( стр
Постмаркетингови проучвания
Рандомизирано проучване оценява клиничната ефикасност на степента на отговор при нови пациенти с DMARD (n = 121) с начален RA, които са получили двойно-сляпо в две паралелни групи или 20 mg, или 100 mg лефлуномид през първите три дни от лечението. началната фаза е последвана от отворен период на поддръжка от три месеца, през който и двете групи получават по 20 mg лефлуномид дневно.Не се наблюдава увеличение на общата полза при групата пациенти, които са получавали терапия с натоварваща доза. Данните за безопасност, получени от и двете лечебни групи са в съответствие с известния профил на безопасност на лефлуномид, но честотата на стомашно -чревните странични ефекти и повишаването на чернодробните ензими имат тенденция да бъдат по -високи при пациенти, които са получили натоварваща доза от 100 mg лефлуномид.
05.2 "Фармакокинетични свойства
Лефлуномид бързо се превръща в своя активен метаболит, A771726, чрез метаболизъм при първо преминаване (отваряне на пръстена), който настъпва в чревната стена и черния дроб.
В проучване с 14C белязан лефлуномид при трима здрави доброволци не е открит непроменен лефлуномид в плазмата, урината и изпражненията. В други проучвания констатацията на немодифициран лефлуномид в плазмата е рядка и въпреки това при нива от порядъка на ng / ml. „Бизнес с Арава in vivo.
Абсорбция
Данните за екскрецията, получени от проучването 14C, показват абсорбция на не по-малко от 82-95% от приложената доза. Времето, необходимо на плазмената концентрация на A771726 да достигне пикови стойности, варира значително; пикови плазмени нива могат да се видят между 1 и 24 часа след еднократно приложение. Лефлуномид може да се прилага едновременно с храната, тъй като степента на абсорбция е сходна след хранене и гладуване.Поради много дългия полуживот на A771726 (приблизително 2 седмици) в клинични изпитвания е използвана натоварваща доза от 100 mg за 3 дни, за да се улесни бързото постижение на стабилно състояние от концентрациите на A771726. При липса на натоварваща доза се изчислява, че са необходими почти 2 месеца дозиране, за да се постигнат стационарни плазмени концентрации. Резултатите, получени при проучвания с прилагане на многократни дози при пациенти с ревматоиден артрит, показват, че фармакокинетичните параметри на A771726 показват линейна тенденция в диапазона на използваните дози (5-25 mg). В тези проучвания клиничният ефект е тясно свързан с A771726 плазмени концентрации и дневна доза лефлуномид. С дози от 20 mg / ден, средната плазмена концентрация на A771726 allo стабилно състояние е около 35 mcg / ml. При стабилно състояние плазмените концентрации са приблизително 33-35 пъти по-високи от тези, свързани с прилагането на единична доза.
Разпределение
В човешката плазма A771726 се свързва в голяма степен с протеините (албумин). Несвързаната фракция на A771726 е приблизително 0,62%. Свързването на A771726 е линейно при концентрации в терапевтичния диапазон. Свързването е малко по -ниско и по -променливо в плазмата от пациенти с ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност. Обширното свързване на A771726 с протеини може да причини изместване на други лекарства. С високо свързване с протеини. Проведени са обаче проучвания за взаимодействие на свързване с плазмените протеини инвитроизползвайки клинично значими концентрации на варфарин, те не демонстрираха взаимодействия. Подобни проучвания показват, че ибупрофенът и диклофенакът не изместват A771726, докато свободната фракция на A771726 претърпява 2-3-кратно увеличение в присъствието на толбутамид. A771726 е в състояние да измести ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но свободната фракция на тези лекарства се увеличава само с 10-50%. Няма индикации, че тези ефекти са клинично значими. В съответствие с подчертаното си свързване с протеините. A771726 има ниско ниво видим обем на разпределение (приблизително 11 литра) Няма преференциално поемане от еритроцитите.
Биотрансформация
Метаболизацията на лефлуномид води до образуването на първичен метаболит (A771726) и няколко второстепенни метаболита, включително TFMA (4-трифлуорометилаланин). Метаболитната биотрансформация на лефлуномид до A771726 и последващото метаболизиране на A771726 не се контролират от един ензим и е доказано, че се случват в микрозомни и цитозолни клетъчни фракции. Изследванията на взаимодействията, проведени с циметидин (неспецифичен инхибитор на цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен индуктор на цитохром Р450), показват, че in vivo ензимите на CYP не участват, освен в ограничена степен, в метаболизма на лефлуномид.
Елиминиране
Елиминирането на A771726 протича бавно и се характеризира с видим клирънс от приблизително 31 ml / h. При пациентите елиминационният полуживот е приблизително 2 седмици. След прилагане на радиомаркирана доза лефлуномид, радиоактивността се екскретира в еднаква степен с изпражненията (вероятно чрез елиминиране на жлъчката) и урината. A771726 е открит във фекалиите и урината дори 36 дни след еднократно приложение. Основните метаболити в урината се състоят от глюкуронидни продукти, получени от лефлуномид (присъстват главно в пробите, взети през първите 24 часа) и от производно на оксаниловата киселина на А771726. Основният компонент, открит във фекалиите, е А771726.
При хора е установено, че пероралното приложение на суспензия от активен въглен на прах или холестирамин предизвиква бързо и значително повишаване на скоростта на елиминиране на A771726 и спад в плазмената концентрация (вж. Точка 4.9). или до прекъсване на ентерохепаталната рециркулация.
Бъбречна недостатъчност
Лефлуномид се прилага като единична перорална доза (100 mg) на 3 пациенти на хемодиализа и 3 пациенти на продължителна амбулаторна перитонеална диализа (CAPD). Фармакокинетиката на A771726 при пациенти с CAPD изглежда подобна на тази при здрави доброволци: По -бързо елиминиране на A771726 се наблюдава при лица на хемодиализа, това елиминиране не е причинено от екстракцията на лекарството в диализни течности.
Чернодробна недостатъчност
Няма налични данни за лечението на пациенти с чернодробна недостатъчност. Активният метаболит, A771726, се свързва силно с плазмените протеини и се елиминира чрез жлъчна екскреция след чернодробния метаболизъм; тези процеси могат да бъдат компрометирани от чернодробна дисфункция.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на A771726 след перорално приложение на лефлуномид е оценена при 73 педиатрични пациенти с полиартикуларен ювенилен ревматоиден артрит на възраст 3-17 години.Резултатите от „популационен фармакокинетичен анализ на тези клинични проучвания показват, че педиатричните пациенти с телесно тегло ≤40 kg имат намалена“ системна експозиция на A771726 (оценена чрез Css) в сравнение с възрастни пациенти с ревматоиден артрит (вж. Точка 4.2).
Възрастни граждани
Фармакокинетичните данни от пациенти в старческа възраст (> 65 години) са ограничени, но показват добро съответствие с тези, получени при млади възрастни.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Проведени са проучвания за остра токсичност чрез орално и интраперитонеално приложение на лефлуномид при мишки и плъхове. Многократното перорално приложение на лефлуномид при мишки (до 3 месеца), плъхове и кучета (до 6 месеца) и маймуни (до 1 месец) показва, че основните целеви органи на токсичност са гръбначният мозък, кръвта, стомашно -чревния тракт, кожата , далак, тимус и лимфни възли. Основните ефекти (представени от анемия, левкопения, намаляване на броя на тромбоцитите и панмиелопатия) отразяват основния механизъм на действие на лекарството (инхибиране на синтеза на ДНК). Хайнц и / или корпускули са идентифицирани при плъхове и кучета. Хауъл -Jolly corpuscles Други ефекти, засягащи сърцето, черния дроб, роговицата и дихателните пътища, могат да бъдат интерпретирани като инфекции, предизвикани от имуносупресия. Токсичността при животни е доказана в дози, еквивалентни на терапевтични дози при хора.
Лефлуномид не е мутагенен. Индуциран е обаче вторичният метаболит TFMA (4-трифлуорометилаланин) инвитро кластогенност и точкови мутации. Понастоящем няма достатъчно информация за способността му да има подобен ефект in vivo.
В проучване за канцерогенност при плъхове е доказано, че лефлуномид няма канцерогенен потенциал. В подобно проучване при мишки е установена по-висока честота на злокачествени лимфоми при мъже в групата с по-високи дози: този ефект се дължи на имуносупресивната активност на лефлуномид. Дозо-зависимо увеличение на честотата се наблюдава при женски мишки. Бронхиолоалвеоларен аденом и белодробни карциноми. Значението на резултатите от проучванията върху плъхове в клиничната практика на лефлуномид е под въпрос.
Лефлуномид не проявява антигенни свойства при животински модели.
При терапевтични дози при хора, лефлуномид проявява ембриотоксични и тератогенни свойства, когато се прилага при плъхове и зайци.Освен това, в проучвания за токсичност, многократното приложение на лефлуномид предизвиква неблагоприятни ефекти върху мъжките репродуктивни органи. Фертилитетът не е намален.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Ядро на таблетите:
Царевично нишесте
Повидон (E1201)
Кросповидон (E1202)
Безводен колоиден силициев диоксид
Магнезиев стеарат (E470b)
Лактоза монохидрат.
Покритие:
Талк (E553b)
Хидроксипропилметилцелулоза (E464)
Титанов диоксид (E171)
Макрогол 8000
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Блистери: Съхранявайте в оригиналната опаковка.
Бутилка: дръжте контейнера плътно затворен.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Блистерни опаковки: алуминиево фолио / алуминиево фолио. Размери на опаковката: 30 и 100 филмирани таблетки.
Бутилка: 100 ml полиетиленова бутилка с широка гърла с винтова капачка с интегриран контейнер за изсушаване, съдържаща 30 или 100 филмирани таблетки.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции за изхвърляне.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Франкфурт на Майн, Германия
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 02 септември 1999 г.
Последна дата на подновяване: 02 септември 2009 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Декември 2012 г.
