Активни съставки: Eltrombopag
Revolade 12,5 mg филмирани таблетки
Revolade 25 mg филмирани таблетки
Revolade 50 mg филмирани таблетки
Revolade 75 mg филмирани таблетки
Защо се използва Revolade? За какво е?
Revolade съдържа елтромбопаг, който принадлежи към група лекарства, наречени агонисти на тромбопоетиновите рецептори. Използва се за увеличаване на броя на тромбоцитите в кръвта.Тромбоцитите са кръвни клетки, които служат за намаляване или предотвратяване на кървене.
- Revolade се използва за лечение на „нарушение на кръвосъсирването, наречено автоимунна (идиопатична) тромбоцитопенична пурпура (ITP) при пациенти (на възраст над 1 година), които вече са приемали други лекарства (кортикостероиди или имуноглобулини), които не са били ефективни.
ITP се причинява от нисък брой тромбоцити в кръвта (тромбоцитопения). Хората с ITP имат по -висок риск от кървене. Симптомите при пациенти с ITP могат да включват петехии (малки плоски червени кръгли петна по кожата), синини, епистаксис (кървене от носа), кървене от венците и невъзможност да се контролира кървенето от порязвания или рани.
- Revolade може да се използва и за лечение на нисък брой на тромбоцитите (тромбоцитопения) при пациенти с вируса на хепатит С (HCV), ако те са имали проблеми с нежелани реакции, докато използват интерферон. Много хора с хепатит С имат нисък брой тромбоцити. резултат от самата болест, но и поради някои антивирусни лекарства, които се използват за лечение на нея. Чрез приема на Revolade може да ви бъде по -лесно да завършите пълен курс от антивирусни лекарства (пегинтерферон и рибавирин).
- Revolade може да се използва и за лечение на възрастни пациенти с нисък брой кръвни клетки, причинени от тежка апластична анемия (SAA).
Противопоказания Когато Revolade не трябва да се използва
Не приемайте Revolade
- ако сте алергични към елтромбопаг или към някоя от останалите съставки на това лекарство (какво съдържа Revolade).
- Консултирайте се с Вашия лекар, ако смятате, че това се отнася за Вас.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Revolade
Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Revolade:
- ако имате чернодробни проблеми. Хората, които имат нисък брой на тромбоцитите, както и хронично (продължително) напреднало чернодробно заболяване, са изложени на по-висок риск от изпитване на странични ефекти, включително увреждане на черния дроб и животозастрашаващи кръвни съсиреци. Ако Вашият лекар смята, че ползите от приема на Revolade надвишават рисковете, ще бъдете внимателно проследявани по време на лечението.
- ако сте изложени на риск от образуване на кръвни съсиреци във вените или артериите или ако сте наясно, че кръвните съсиреци са често срещани във вашето семейство.
- Възможно е да имате повишен риск от образуване на кръвни съсиреци:
- ако сте в напреднала възраст
- ако трябва да останете в леглото дълго време
- ако имате тумор
- ако приемате противозачатъчни хапчета или хормонозаместителна терапия
- ако наскоро сте претърпели операция или сте претърпели физически травми - ако сте с наднормено тегло (затлъстяване)
- ако сте пушач
- ако имате напреднало хронично чернодробно заболяване
- Ако някое от изброените се отнася за Вас, моля информирайте Вашия лекар преди започване на лечението. Не трябва да приемате Revolade, освен ако Вашият лекар не прецени, че очакваните ползи надвишават риска от образуване на съсиреци.
- ако страдате от катаракта (помътняване на очната леща)
- ако имате друго кръвно заболяване като миелодиспластичен синдром (MDS). Вашият лекар ще проведе тестове, за да провери дали нямате това кръвно заболяване, преди да започнете да приемате Revolade. Ако имате MDS и приемате Revolade, Вашият MDS може да се влоши.
- Уведомете Вашия лекар, ако някое от изброените се отнася за Вас.
Очен преглед
Вашият лекар ще Ви препоръча да проверите за катаракта. Ако нямате рутинни очни прегледи, Вашият лекар ще Ви назначи редовен преглед. Може да се провери и за кървене в или около ретината (слоя от чувствителни към светлина клетки в задната част на окото).
Той ще се нуждае от редовни изпити
Преди да започнете да приемате Revolade, Вашият лекар ще направи кръвни изследвания, за да провери кръвните Ви клетки, включително тромбоцитите. Тези тестове ще се повтарят на интервали, докато приемате лекарството.
Кръвни тестове за чернодробна функция
Revolade може да промени резултатите от кръвните изследвания, които могат да показват увреждане на черния дроб - повишаване на някои чернодробни ензими, особено билирубин и аланин / аспартат трансаминази. Ако се лекувате с интерферон в комбинация с Revolade за лечение на нисък брой на тромбоцитите поради хепатит С, някои чернодробни проблеми могат да се влошат.
Ще трябва да направите кръвни изследвания, за да проверите чернодробната функция, преди да започнете да приемате Revolade и по време на лечението. Може да се наложи да спрете приема на Revolade, ако количеството на тези ензими се увеличи твърде много или ако се появят физически признаци на увреждане на черния дроб.
- Прочетете информацията "Чернодробни проблеми" в раздел 4 на тази листовка
Кръвни тестове за брой тромбоцити
Ако спрете приема на Revolade, броят на тромбоцитите Ви вероятно ще намалее отново в рамките на няколко дни.
Много високият брой на тромбоцитите може да увеличи риска от образуване на кръвни съсиреци, но кръвни съсиреци могат да се образуват и при нормален или дори нисък брой на тромбоцитите. Вашият лекар ще коригира дозата Revolade, за да гарантира, че броят на тромбоцитите не се увеличава твърде много.
Потърсете незабавно медицинска помощ, ако имате някой от следните признаци на кръвен съсирек:
- подуване, болка или болезненост в единия крак
- внезапна поява на задух, особено заедно с остра болка в гърдите или учестено дишане
- коремна (стомашна) болка, подуване на корема, кръв в изпражненията.
Тестове за проверка на костния мозък
При хора, които може да имат проблеми с костния мозък, лекарства като Revolade могат да влошат проблемите. Признаците на промени в костния мозък могат да се проявят като аномалии в резултатите от кръвните тестове. Вашият лекар може да извърши тестове за проверка на костния Ви мозък директно по време на лечението с Revolade.
Тестове за храносмилателно кървене
Ако се лекувате с интерферонови лекарства, комбинирани с Revolade, ще бъдете проверени за признаци на кървене в стомаха или червата, след като спрете приема на Revolade.
Сърдечен преглед
Може да се наложи Вашият лекар да провери сърцето Ви по време на лечението с Revolade и да Ви направи електрокардиограма (ЕКГ).
Деца и юноши
Revolade не се препоръчва за деца под 1 година с ITP. Също така не се препоръчва при хора под 18 години с нисък брой на тромбоцитите поради хепатит С или тежка апластична анемия.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Revolade
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или ще приемате други лекарства.
Някои от обичайните лекарства взаимодействат с Revolade - включително лекарства с рецепта и без рецепта и минерали. Те включват :? антиацидни лекарства за лечение на лошо храносмилане, киселини или стомашни язви Кога да го приемате)
- лекарства, наречени статини, за понижаване на холестерола
- някои лекарства за лечение на HIV инфекция, като лопинавир и / или ритонавир
- циклоспорин, използван при трансплантации и имунни заболявания
- минерали като желязо, калций, магнезий, алуминий, селен и цинк, които могат да бъдат намерени във витамини и минерални добавки (Кога да го приемате)
- лекарства като метотрексат и топотекан за лечение на рак
- Уведомете Вашия лекар, ако приемате някое от тези лекарства. Някои от тях не могат да се приемат с Revolade или може да се наложи коригиране на дозата, която приемате, или може да се наложи промяна на времето, което приемате. Вашият лекар ще прегледа всички лекарства, които приемате, и ако е необходимо, ще предложи да ги замените по подходящ начин.
Има по -висок риск от кървене, ако приемате и лекарства за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци. Вашият лекар ще обсъди това с вас.
Ако приемате кортикостероиди, даназол и / или азатиоприн, може да се наложи да вземете по -ниска доза или да спрете да ги приемате, докато приемате Revolade.
Revolade с храна и напитки
Не приемайте Revolade с напитки или млечни продукти и сирене, тъй като калцият в млечните продукти влияе върху усвояването на лекарството.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Не използвайте Revolade, ако сте бременна, освен ако Вашият лекар не го препоръча изрично. Ефектът на Revolade по време на бременност не е известен.
- Уведомете Вашия лекар, ако сте бременна, ако мислите, че може да сте, или планирате да забременеете.
- Използвайте надежден метод за контрацепция, докато приемате Revolade, за да предотвратите бременност
- Ако забременеете, докато приемате Revolade, моля уведомете Вашия лекар.
Не кърмете, докато приемате Revolade. Не е известно дали Revolade преминава в кърмата.
- Ако кърмите или планирате да кърмите, моля, уведомете Вашия лекар.
Шофиране и работа с машини
- Revolade може да ви замая и да има други странични ефекти, които водят до по -малко внимание.
- Не шофирайте и не работете с машини, освен ако не сте сигурни, че не сте засегнати.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Revolade: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт. Не променяйте дозата или графика си на Revolade, освен ако Вашият лекар или фармацевт не Ви посъветва да го направите. Докато приемате Revolade, ще бъдете лекувани от лекар със специализиран опит в лечението на Вашето състояние.
Колко да се вземе
За ITP
Възрастни и деца (от 6 до 17 години) - препоръчителната начална доза за ITP е една таблетка Revolade 50 mg на ден. Ако сте от източноазиатски произход (китайски, японски, тайвански, тайландски или корейски), може да се наложи да започнете с по -ниска доза от 25 mg.
Деца (от 1 до 5 години) - препоръчителната начална доза за ITP е една таблетка Revolade от 25 mg на ден.
За хепатит С.
Възрастни - Препоръчителната начална доза за хепатит С е една таблетка Revolade от 25 mg на ден. Ако сте от източноазиатски произход (китайски, японски, тайвански, тайландски или корейски), ще започнете със същата доза от 25 mg.
За SAA
Възрастни - препоръчителната начална доза за AAS е една таблетка Revolade 50 mg на ден. Ако сте от източноазиатски произход (китайски, японски, тайвански, тайландски или корейски), може да се наложи да започнете с по -ниска доза от 25 mg.
Работата на Revolade може да отнеме 1 до 2 седмици. Въз основа на отговора Ви към Revolade Вашият лекар може да препоръча промяна на дневната доза.
Как да приемате таблетките
Поглъщайте таблетката цяла с малко вода.
Кога да го приемате
Уверете се, че-
- в рамките на 4 часа преди приема на Revolade
- и 2 часа след приема на Revolade
Не консумирате нито едно от следните:
- храни като сирене, масло, кисело мляко или сладолед
- мляко или смутита на млечна основа, напитки, съдържащи мляко, кисело мляко или сметана
- антиациди, вид лекарство за лошо храносмилане и киселини
- някои витаминни и минерални добавки, включително желязо, калций, магнезий, алуминий, селен и цинк.
Ако това стане, лекарството няма да се абсорбира правилно в тялото.
За допълнителни съвети относно подходяща храна и напитки, попитайте Вашия лекар.
Ако сте пропуснали да приемете Revolade
Вземете следващата доза в обичайното време. Не приемайте повече от една доза Revolade на ден.
Ако спрете да използвате Revolade
Не спирайте приема на Revolade, без да говорите с Вашия лекар. Ако Вашият лекар Ви посъветва да спрете лечението, броят на тромбоцитите Ви ще се проверява всяка седмица в продължение на четири седмици.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Revolade
Свържете се незабавно с Вашия лекар или фармацевт.Ако е възможно, покажете им кутията или тази листовка. Всички признаци или симптоми на странични ефекти ще бъдат проверени и незабавно ще бъдат лекувани по подходящ начин.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Revolade
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Симптоми, които се нуждаят от внимание: Посетете лекар
Хората, приемащи Revolade за ИТП или нисък брой на тромбоцитите в кръвта поради хепатит С, могат да развият признаци на потенциално сериозни странични ефекти. Важно е да уведомите Вашия лекар, ако развиете тези симптоми.
По -висок риск от образуване на кръвни съсиреци
Някои хора може да имат по -висок риск от образуване на кръвни съсиреци и лекарства като Revolade могат да влошат този проблем. Внезапното блокиране на кръвоносен съд от кръвен съсирек е необичаен страничен ефект и може да засегне до 1 на 100 души.
Потърсете незабавно медицинска помощ, ако усетите признаци и симптоми на кръвен съсирек, като например:
- подуване, болка, топлина, зачервяване или болезненост в единия крак
- внезапна поява на задух, особено заедно с остра болка в гърдите или учестено дишане
- коремна (стомашна) болка, подуване на корема, кръв в изпражненията.
Проблеми с черния дроб
Revolade може да причини промени, които се проявяват в кръвните тестове и може да са признаци на увреждане на черния дроб. Чернодробните проблеми (повишаване на ензимите, открити при кръвни тестове) са чести и могат да засегнат до 1 на 10 души. Други чернодробни проблеми (жлъчката не тече правилно) са необичайни и могат да засегнат до 1 на 10 души.
Ако имате някой от тези признаци на чернодробни проблеми:
- пожълтяване на кожата или бялото на очите (жълтеница)
- необичайно тъмна урина
- Кажете незабавно на Вашия лекар.
Кървене или синини след спиране на лечението
В рамките на две седмици след спирането на Revolade броят на тромбоцитите Ви обикновено ще намалее до този, който е бил преди започване на Revolade. По -ниският брой на тромбоцитите може да увеличи риска от кървене или синини. Вашият лекар ще проверява броя на тромбоцитите Ви поне 4 седмици след като спрете приема на Revolade.
- Уведомете Вашия лекар, ако имате кървене или синини след спиране на Revolade.
Някои хора имат кървене в храносмилателната система след спиране на приема на пегинтерферон, рибавирин и Revolade. Симптомите включват:
- тъмни изпражнения, промяната на цвета на изпражненията е необичаен страничен ефект, който може да засегне до 1 на 100 души)
- кръв в изпражненията
- изхвърляне на кръв или нещо подобно на утайка от кафе
- Незабавно уведомете Вашия лекар, ако получите някой от тези симптоми.
Други възможни нежелани реакции при възрастни с ITP
Чести нежелани реакции Те могат да засегнат до 1 на 10 души:
- гадене
- диария
- катаракта (помътняване на лещата на окото)
- сухо око
- необичаен косопад или изтъняване
- обрив
- сърбеж
- мускулни болки, мускулни спазми
- болки в гърба
- костна болка
- изтръпване и изтръпване в ръцете или краката
- тежък менструален цикъл
- язви в устата.
Чести нежелани реакции, които могат да се проявят при кръвен тест:
- повишени чернодробни ензими
- повишен билирубин (вещество, произвеждано от черния дроб)
- повишени нива на някои протеини.
Нечести нежелани реакции
Те могат да засегнат до 1 на 100 души:
- прекъсване на кръвоснабдяването на част от сърцето
- внезапен задух, особено когато е придружен от остра болка в гърдите и / или учестено дишане, което може да е признак на кръвен съсирек в белите дробове (вж. "По -висок риск от образуване на кръвни съсиреци" в началото на точка 4
- загуба на функция на част от белия дроб, причинена от запушване на белодробната артерия
- чернодробни проблеми, включително пожълтяване на очите и кожата
- ускорен пулс, неравномерен сърдечен ритъм, синкаво оцветяване на кожата
- нарушения на сърдечния ритъм (удължаване на QT интервала)
- възпаление на вена
- синини
- възпалено гърло и дискомфорт при преглъщане, възпаление на белите дробове, синусите, сливиците, носа и гърлото
- влияние
- пневмония
- загуба на апетит
- болезнено подуване на ставите, причинено от пикочна киселина (подагра)
- проблеми със съня, депресия, загуба на интерес, промени в настроението
- чувство на сънливост, проблеми с баланса, речта и нервната функция, мигрена, треперене
- проблеми с очите, включително замъглено и по -малко ясно зрение
- болка в ушите, замаяност
- проблеми с носа, гърлото и синусите, проблеми с дишането по време на сън
- проблеми с храносмилателната система, включително: повръщане, метеоризъм, чести движения на червата, коремна болка и чувствителност, хранително отравяне
- рак на ректума
- проблеми с устата, включително сухота или възпаление на устата, нежност на езика, кървене на венците,
- кожни промени, включително прекомерно изпотяване, мехури и сърбящ обрив, червени петна, промени във външния вид
- Слънчево изгаряне
- зачервяване или подуване около рана
- кървене около катетър (ако има такъв)
- усещане за чуждо тяло на мястото на инжектиране
- мускулна слабост
- бъбречни проблеми, включително: възпаление на бъбреците, прекомерно уриниране през нощта, бъбречна недостатъчност, инфекция на пикочните пътища, бели кръвни клетки в урината
- неразположение, повишена температура, усещане за топлина, болка в гърдите
- студена пот
- възпаление на венците
- инфекция на кожата.
Нечести нежелани реакции, които могат да се проявят при кръвен тест:
- намаляване на броя на червените кръвни клетки (анемия), белите кръвни клетки и тромбоцитите
- увеличен брой червени кръвни клетки
- промени в морфологията на кръвта
- промени в нивата на пикочна киселина, калций и калий.
Други възможни нежелани реакции при деца с ИТП
Много чести странични ефекти
Те могат да засегнат повече от 1 на 10 деца:
- възпалено гърло, хрема, запушване на носа и кихане
- инфекция на носа, синусите, гърлото и горните дихателни пътища, обикновена настинка (инфекция на горните дихателни пътища)
- диария.
Чести нежелани реакции
Те могат да засегнат до 1 на 10 деца:
- затруднено заспиване (безсъние)
- болка в корема
- зъбобол
- кашлица
- болка в носа и гърлото
- сърбящ нос, хрема или запушен нос
- висока температура.
Други възможни странични ефекти при хора с хепатит С.
Много чести странични ефекти
Те могат да засегнат повече от 1 на 10 души:
- главоболие
- намален апетит
- безсъние
- кашлица
- гадене, диария
- мускулна болка, сърбеж, липса на енергия, висока температура, необичаен косопад, чувство на слабост, грипоподобно заболяване, подуване на ръцете и краката, втрисане.
Много чести нежелани реакции, които могат да се проявят при кръвен тест:
- намаляване на броя на червените кръвни клетки (анемия).
Чести нежелани реакции
Те могат да засегнат до 1 на 10 души:
- инфекции на пикочната система
- възпаление на носните проходи, гърлото и устата, грипоподобни симптоми, сухота в устата, възпаление или болка в устата, зъбобол
- отслабване
- нарушения на съня, необичайна сънливост, объркване, депресия, тревожност, възбуда
- замаяност, проблеми с концентрацията и паметта
- изтръпване или изтръпване в ръцете или краката
- възпаление в мозъка
- проблеми с очите, включително катаракта (помътняване на лещата на окото) сухо око, малки жълти отлагания в ретината, пожълтяване на бялото на очите
- кървене в или около ретината (присъства в задната част на окото)
- чувство на замаяност, сърцебиене, задух
- кашлица с храчки
- проблеми с храносмилателната система, включително: повръщане, стомашна болка, лошо храносмилане, запек, подуване на стомаха, нарушение на вкуса, стомашно възпаление, хемороиди, подути кръвоносни съдове и кървене в хранопровода (езофагит), дразнене на червата
- чернодробни проблеми, включително: кръвен съсирек, пожълтяване на бялото на очите или кожата (жълтеница), рак на черния дроб
- кожни промени, включително: обрив, суха кожа, екзема, зачервяване на кожата, сърбеж, прекомерно изпотяване, необичаен растеж на кожата? болки в ставите, болки в гърба, болки в костите, болки в ръцете или краката, мускулни спазми
- раздразнителност, общо неразположение, болки в гърдите и дискомфорт
- реакции на мястото на инжектиране
- нарушения на сърдечния ритъм (удължаване на QT интервала).
Чести нежелани реакции, които могат да се проявят при кръвен тест:
- повишена кръвна захар (хипергликемия)
- намаляване на броя на белите кръвни клетки
- намаляване на кръвните протеини
- разграждане на червените кръвни клетки (хемолитична анемия)
- повишен билирубин (вещество, произвеждано от черния дроб)
- промени в ензимите, които контролират съсирването на кръвта.
Нечести нежелани реакции
Те могат да засегнат до 1 на 100 души:
- болка при отделяне на урина.
Нечести нежелани реакции
Честотата не може да бъде оценена от наличните данни
- обезцветяване на кожата
Следните нежелани реакции са съобщени във връзка с лечението с Revolade при пациенти с тежка апластична анемия (SAA).
Много чести странични ефекти
Те могат да засегнат до 1 на 10 души:
- кашлица
- главоболие
- хрипове (диспнея)
- болка в носа и гърлото
- сополив нос
- болка в корема
- диария
- гадене
- натъртвания
- болки в ставите
- мускулни спазми
- болка в ръцете, краката, ръцете и краката
- виене на свят
- чувство на много умора
- треска
- безсъние
Много чести нежелани реакции, които могат да се проявят при кръвен тест:
- повишени чернодробни ензими (трансаминази). Кръвните тестове могат да покажат анормални промени в клетките на костния мозък.
Чести нежелани реакции
Те могат да засегнат до 1 на 10 души:
- тревожност
- депресия
- Чувствам студ
- общо неразположение
- очни проблеми, които включват: замъглено и по -малко ясно зрение, катаракта, зрение на петна в окото поради несъвършена прозрачност на стъкловидното тяло, сухи очи, сърбящи очи, пожълтяване на кожата или бялото на очите
- кървене от носа
- кървене на венците
- мехури в устата
- проблеми с храносмилателната система, които включват: повръщане, промени в апетита (увеличаване или намаляване), стомашна болка / дискомфорт, подут стомах, вятър, промяна в цвета на изпражненията
- припадък
- кожни проблеми, които включват: малки червени или лилави петна, причинени от кървене по кожата (петехии), обрив, сърбеж, кожни лезии
- болка в гърба
- болка в мускулите
- костна болка
- слабост
- подуване на тъканите, обикновено на долните крайници, поради задържане на вода
- необичайно обезцветена урина
- нарушаване на кръвоснабдяването на далака (инфаркт на далака).
Чести нежелани реакции, които могат да се проявят при кръвен тест:
- повишени ензими поради мускулно увреждане (креатин фосфокиназа)
- натрупване на желязо в кръвта
- намален брой бели кръвни клетки (неутропения)
- понижена кръвна захар (хипогликемия)
- повишен билирубин (вещество, произвеждано от черния дроб)
Нечести нежелани реакции
Честотата не може да бъде оценена от наличните данни
- обезцветяване на кожата
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване. Чрез съобщаване на нежелани реакции можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера след „Годен до:” Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Друга информация
Какво съдържа Revolade
Активната съставка на Revolade е елтромбопаг.
12,5 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа елтромбопаг оламин, еквивалентен на 12,5 mg елтромбопаг.
25 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа елтромбопаг оламин, еквивалентен на 25 mg елтромбопаг.
50 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа елтромбопаг оламин, еквивалентен на 50 mg елтромбопаг.
75 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа елтромбопаг оламин, еквивалентен на 75 mg елтромбопаг.
Другите съставки са: хипромелоза, макрогол 400, магнезиев стеарат, манитол (Е421), микрокристална целулоза, повидон, натриев нишестен гликолат, титанов диоксид (Е171).
Revolade 50 mg филмирани таблетки съдържат също червен железен оксид (E172), жълт железен оксид (E172).
Revolade 75 mg филмирани таблетки съдържат също червен железен оксид (E172), жълт железен оксид (E172).
Как изглежда Revolade и какво съдържа опаковката
Revolade 12,5 mg филмирани таблетки са кръгли, двойно изпъкнали, бели, с вдлъбнато релефно означение „GS MZ1“ и „12,5“ от едната страна.
Revolade 25 mg филмирани таблетки са кръгли, двойно изпъкнали, бели, с надписи "GS NX3" и "25" от едната страна.
Revolade 50 mg филмирани таблетки са кръгли, двойно изпъкнали, кафяви, с вдлъбнато релефно означение „GS UFU“ и „50“ от едната страна.
Revolade 75 mg филмирани таблетки са кръгли, двойно изпъкнали, розови, с надписи "GS FFS" и "75" от едната страна.
Те се доставят в алуминиеви блистери в опаковка, съдържаща 14 или 28 филмирани таблетки, и много опаковка, съдържаща 84 (3 опаковки от 28) филмирани таблетки.
Не всички размери опаковки може да се продават във вашата страна.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
РЕВОЛАДИТЕ ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Revolade 12,5 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа елтромбопаг оламин, еквивалентен на 12,5 mg елтромбопаг.
Revolade 25 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа елтромбопаг оламин, еквивалентен на 25 mg елтромбопаг.
Revolade 50 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа елтромбопаг оламин, еквивалентен на 50 mg елтромбопаг.
Revolade 75 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа елтромбопаг оламин, еквивалентен на 75 mg елтромбопаг.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Revolade 12,5 mg филмирани таблетки
Кръгла, двойно изпъкнала, бяла филмирана таблетка (приблизително 7,9 mm в диаметър) с вдлъбнато релефно означение „GS MZ1“ и „12,5“ от едната страна.
Revolade 25 mg филмирани таблетки
Кръгла, двойно изпъкнала, бяла филмирана таблетка (приблизително 10,3 mm в диаметър) с вдлъбнато релефно означение „GS NX3“ и „25“ от едната страна.
Revolade 50 mg филмирани таблетки
Кръгла, двойно изпъкнала, кафява филмирана таблетка (с диаметър приблизително 10,3 mm) с вдлъбнато релефно надпис „GS UFU“ и „50“ от едната страна.
Revolade 75 mg филмирани таблетки
Кръгла, двойно изпъкнала, розова филмирана таблетка (с диаметър приблизително 10,3 mm) с вдлъбнато релефно означение "GS FFS" и "75" от едната страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Revolade е показан при пациенти на възраст над 1 година с хронична автоимунна (идиопатична) тромбоцитопенична пурпура (ITP), които са рефрактерни към други лечения (напр. Кортикостероиди, имуноглобулини) (вж. Точки 4.2 и 5.1).
Revolade е показан при възрастни пациенти с хронична инфекция с вируса на хепатит С (Вирус на хепатит С, HCV) за лечение на тромбоцитопения, когато степента на тромбоцитопения е основният фактор, предотвратяващ започване или ограничаващ способността да се поддържа оптимална терапия на базата на интерферон (вж. Точки 4.4 и 5.1).
Revolade е показан при възрастни пациенти с тежка придобита апластична анемия (SAA), рефрактерна на предшестваща имуносупресивна терапия или силно предварително лекувана и недопустима за трансплантация на хемопоетични стволови клетки (вж. Точка 5.1).
04.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с елтромбопаг трябва да започне и да се поддържа под наблюдението на лекар с опит в лечението на хематологични заболявания или в лечението на хроничен хепатит С и неговите усложнения.
Дозировка
Необходимата доза елтромбопаг трябва да бъде индивидуализирана въз основа на броя на тромбоцитите на пациента. Целта на лечението с елтромбопаг не трябва да бъде нормализиране на броя на тромбоцитите.
Прахът за перорална суспензия може да доведе до по -висока експозиция на елтромбопаг от формулировката на таблетката (вж. Точка 5.2). При преминаване от таблетния състав към прахообразния състав за перорална суспензия, броят на тромбоцитите трябва да се следи седмично в продължение на 2 седмици.
Хронична автоимунна (идиопатична) тромбоцитопения
Най -ниската доза елтромбопаг трябва да се използва за постигане и поддържане на броя на тромбоцитите ≥ 50 000 / μl. Корекциите на дозата се основават на отговора на броя на тромбоцитите.
Елтромбопаг не трябва да се използва за нормализиране на броя на тромбоцитите. В клинични проучвания броят на тромбоцитите обикновено се увеличава в рамките на 1-2 седмици след започване на елтромбопаг и намалява в рамките на 1-2 седмици след спирането.
Възрастни и педиатрична популация на възраст 6-17 години
Препоръчителната начална доза елтромбопаг е 50 mg веднъж дневно. При пациенти от източноазиатски произход (като китайски, японски, тайвански, корейски или тайландски) лечението с елтромбопаг трябва да започне с намалена доза от 25 mg веднъж дневно (вж. Точка 5.2).
Педиатрична популация на възраст от 1 до 5 години
Препоръчителната начална доза елтромбопаг е 25 mg веднъж дневно.
Мониторинг и промяна на дозата
След започване на лечението с елтромбопаг, дозата трябва да се коригира, за да се постигне и поддържа броя на тромбоцитите ≥ 50 000 / μl, необходими за намаляване на риска от кървене. Не трябва да се превишава дневната доза от 75 mg.
По време на терапията с елтромбопаг трябва редовно да се проследяват кръвната химия и параметрите на чернодробната функция и режимът на дозиране на елтромбопаг трябва да се коригира въз основа на броя на тромбоцитите, както е посочено в Таблица 1. По време на лечението с елтромбопаг трябва да се оценява пълната кръвна картина седмично, включително броя на тромбоцитите и периферните кръвна намазка, докато се постигне стабилен брой тромбоцити (≥ 50 000 / μl за поне 4 седмици).
Впоследствие трябва да се прави пълна кръвна картина, включително броя на тромбоцитите и цитонамазката от периферна кръв.
Таблица 1 Изменения на дозата на елтромбопаг при пациенти с ИТП
* - При пациенти, приемащи елтромбопаг 25 mg веднъж на всеки два дни, увеличете дозата до 25 mg веднъж дневно.
? - При пациенти, приемащи елтромбопаг 25 mg веднъж дневно, трябва да се обмисли доза от 12,5 mg веднъж дневно или алтернативно доза от 25 mg веднъж на всеки два дни.
Елтромбопаг може да се прилага в допълнение към други лекарства за ИТП. Режимът на дозиране на съпътстващи лекарства за лечение на ИТП трябва да бъде модифициран, както е клинично целесъобразно, за да се избегне прекомерно увеличаване на броя на тромбоцитите по време на лечението с елтромбопаг.
Необходимо е да се изчака поне 2 седмици, за да се види ефектът от промяната на дозата върху тромбоцитния отговор на пациента, преди да се обмисли друго коригиране на дозата.
Стандартната промяна на дозата на елтромбопаг, надолу или нагоре, трябва да бъде 25 mg веднъж дневно.
Прекратяване на лечението
Лечението с елтромбопаг трябва да се преустанови, ако броят на тромбоцитите не се увеличи до ниво, достатъчно, за да се избегне клинично важно кървене след четири седмици лечение със 75 mg елтромбопаг веднъж дневно.
Пациентите трябва да се подлагат на периодична клинична оценка и продължаването на лечението трябва да се решава от лекаря на индивидуална основа. При пациенти без спленектомия това трябва да включва оценка на спленектомия. Възстановяване на тромбоцитопения е възможно при прекратяване на лечението (вж. Точка 4.4).
Тромбоцитопения, свързана с хроничен HCV хепатит
Когато елтромбопаг се прилага в комбинация с антивирусни средства, трябва да се направи обобщение на характеристиките на продукта на съответните едновременно прилагани лекарствени продукти за пълна информация за съответната информация за безопасност и противопоказания.
В клинични проучвания броят на тромбоцитите обикновено започва да се увеличава в рамките на 1 седмица от началото на елтромбопаг. Целта на лечението с елтромбопаг трябва да бъде постигане на минималния брой тромбоцити, необходим за започване на антивирусна терапия, в съответствие с препоръките в клиничната практика. По време на антивирусна терапия, целта на лечението трябва да бъде поддържане на броя на тромбоцитите на ниво, което предотвратява риска от усложнения при кървене, обикновено около 50 000 - 75 000 / μl. Броят на тромбоцитите> 75 000 / μl трябва да се избягва Трябва да се използва най -ниската доза елтромбопаг, необходима за постигане на целите .Дозовите модификации се основават на отговора на броя на тромбоцитите.
Начален режим на дозиране
Елтромбопаг трябва да започне с доза от 25 mg веднъж дневно. Не се налага промяна на дозата при пациенти с хроничен HCV хепатит от Източна Азия или при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. Точка 5.2).
Мониторинг и промяна на дозата
Дозата на елтромбопаг трябва да се променя на стъпки от 25 mg на всеки 2 седмици, за да се постигне целевия брой на тромбоцитите, необходим за започване на антивирусна терапия. Броят на тромбоцитите трябва да се проверява седмично преди започване на антивирусна терапия. Броят на тромбоцитите може да спадне при започване на антивирусна терапия, поради което трябва да се избягват незабавни промени в дозата на елтромбопаг (вж. Таблица 2).
По време на антивирусна терапия, дозата на елтромбопаг трябва да се промени, ако е необходимо, за да се избегне намаляване на дозата на пегинтерферон поради намаляване на броя на тромбоцитите, което може да изложи пациента на риск от кървене (вж. Таблица 2). Броят на тромбоцитите трябва да се следи седмично по време на антивирусна терапия, докато се постигне стабилен брой тромбоцити, обикновено около 50 000-75 000 / μl. След това трябва да се извършва пълна кръвна картина, включително броя на тромбоцитите и цитонамазката от периферната кръв. Трябва да се има предвид намаляване на дозата с 25 mg от дневната доза, ако броят на тромбоцитите надвиши необходимата цел. Препоръчително е да изчакате 2 седмици, за да оцените ефекта от това и всички последващи корекции на дозата.
Не трябва да се превишава доза от 100 mg елтромбопаг веднъж дневно.
Таблица 2 Модификации на дозата на елтромбопаг при пациенти с хроничен HCV хепатит по време на антивирусна терапия
* - При пациенти, приемащи 25 mg елтромбопаг веднъж дневно, трябва да се обмисли възобновяване на лечението с 25 mg през ден.
? - Броят на тромбоцитите може да намалее при започване на антивирусна терапия, поради което незабавното намаляване на дозата на елтромбопаг трябва да се избягва.
Прекратяване на лечението
Лечението с елтромбопаг трябва да се преустанови, ако броят на тромбоцитите, необходим за започване на антивирусна терапия, не е достигнат след 2 седмици лечение със 100 mg.
Освен ако не е обосновано друго, лечението с елтромбопаг трябва да се прекрати при прекратяване на антивирусната терапия. Прекомерните реакции на броя на тромбоцитите или големи аномалии в чернодробните функционални тестове също изискват преустановяване на лечението.
Тежка апластична анемия
Начален режим на дозиране
Лечението с елтромбопаг трябва да започне с доза от 50 mg веднъж дневно. При пациенти от източноазиатски произход лечението с елтромбопаг трябва да започне с намалена доза от 25 mg веднъж дневно (вж. Точка 5.2). Лечението не трябва да се започва, когато пациентите имат предварително съществуващи цитогенетични аномалии на хромозома 7.
Мониторинг и промяна на дозата
Хематологичният отговор изисква титриране на дозата, обикновено до 150 mg, и може да отнеме до 16 седмици след започване на лечението с елтромбопаг (вж. Точка 5.1). Дозата на елтромбопаг трябва да се променя на стъпки от 50 mg. брой ≥ 50 000 / μl.При пациенти, приемащи 25 mg веднъж дневно, дозата трябва да се увеличи до 50 mg дневно преди последващите стъпки от 50 mg.Не трябва да се надвишава.Доза от 150 mg на ден Трябва да се проследяват клинични хематологични и чернодробни тестове по време на терапията с елтромбопаг и модифицирания режим на дозиране на елтромбопаг въз основа на броя на тромбоцитите, както е посочено в Таблица 3.
Таблица 3 Изменение на дозата на елтромбопаг при пациенти с тежка апластична анемия
Намаляване при пациенти с трилинеен отговор (бели кръвни клетки, червени кръвни клетки и тромбоцити)
За пациенти, които постигат трилинеен отговор, включително независимост от кръвопреливане, с продължителност най -малко 8 седмици: дозата на елтромбопаг може да бъде намалена с 50%.
Ако кръвната картина остане стабилна след 8 седмици при намалената доза, елтромбопаг трябва да се преустанови и да се следи кръвната картина. Ако броят на тромбоцитите спадне от нивото на хемоглобина до нивото на неутрофилите до ниво
Прекъсване
Ако след 16 седмици лечение с елтромбопаг не е настъпил хематологичен отговор, лечението трябва да се преустанови. Ако се открият нови цитогенетични аномалии, трябва да се прецени дали продължителната терапия с елтромбопаг е подходяща (вж. Точки 4.4 и 4.8). Прекомерният отговор в броя на тромбоцитите (както е посочено в Таблица 3) или големите аномалии на чернодробните тестове също изискват прекратяване на елтромбопаг (вж. Точка 4.8).
Специални популации
Бъбречна недостатъчност
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност. Пациентите с нарушена бъбречна функция трябва да използват елтромбопаг с повишено внимание и под внимателно наблюдение, например чрез проверка на серумния креатинин и / или анализ на урината (вж. Точка 5.2).
Чернодробна недостатъчност
Елтромбопаг не трябва да се използва при пациенти с ИТП с чернодробна недостатъчност (оценка по Child-Pugh ≥ 5), освен ако очакваната полза надвишава установения риск от тромбоза на порталната вена (вж. Точка 4.4).
Ако използването на елтромбопаг се счита за необходимо за пациенти с ИТП с чернодробна недостатъчност, началната доза трябва да бъде 25 mg веднъж дневно.След започване на приложението на дозата елтромбопаг при пациенти с чернодробна недостатъчност, 3-седмичен интервал преди увеличаване на дозата.
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с тромбоцитопенична болест с хроничен HCV хепатит и лека чернодробна недостатъчност (оценка по Child-Pugh ≤ 6). Пациентите с хроничен HCV хепатит и тежка апластична анемия с чернодробна недостатъчност трябва да започнат елтромбопаг в доза от 25 mg веднъж дневно (вж. Точка 5.2). След започване на лечението с елтромбопаг при пациенти с чернодробна недостатъчност трябва да се спазва интервал от 2 седмици преди повишаване на дозата.
Съществува повишен риск от нежелани събития, включително чернодробна декомпенсация и тромбоемболични събития, при пациенти с тромбоцитопенични заболявания с напреднало хронично чернодробно заболяване, лекувани с елтромбопаг или при подготовка за инвазивни процедури, или при пациенти с хроничен HCV хепатит, лекувани с антивирусна терапия (вж. Точки 4.4 и 4.8).
Възрастни граждани
Има ограничени данни за употребата на елтромбопаг при пациенти с ИТП на възраст 65 години и по -големи и няма клиничен опит при пациенти с ИТП на възраст над 85. При клинични проучвания с елтромбопаг не са наблюдавани общи разлики клинично. Значителна е безопасността на елтромбопаг сред пациенти на възраст най -малко 65 години и по -млади. Други докладвани клинични опити не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но не може да се изключи по -голяма чувствителност на някои по -възрастни субекти (вж. точка 5.2).
Има ограничени данни за употребата на елтромбопаг при пациенти с хроничен HCV-индуциран хепатит и AAS над 75-годишна възраст. При тези пациенти трябва да се внимава (вж. Точка 4.4).
Източноазиатски пациенти
При пациенти с източноазиатски произход (като китайски, японски, тайвански, корейски или тайландски), включително тези с чернодробно увреждане, елтромбопаг трябва да се започне с доза от 25 mg веднъж дневно (вж. Точка 5.2).
Броят на тромбоцитите на пациента трябва да продължи да се следи и да се следват стандартни критерии за по -нататъшно изменение на дозата.
Педиатрична популация
Revolade не се препоръчва при деца на възраст под 1 година с хронична ИТП поради недостатъчни данни за безопасността и ефикасността. Безопасността и ефикасността на елтромбопаг при деца и юноши (
Начин на приложение
Перорална употреба.
Таблетките трябва да се приемат най -малко два часа преди или четири часа след всеки продукт като антиациди, млечни продукти (или други хранителни продукти, съдържащи калций) или минерални добавки, съдържащи поливалентни катиони (например желязо, калций, магнезий, алуминий, селен и цинк ) (вж. точки 4.5 и 5.2).
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към елтромбопаг или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Съществува повишен риск от нежелани реакции, включително животозастрашаваща чернодробна декомпенсация и тромбоемболични събития, при пациенти с тромбоцитопеничен HCV-индуциран хепатит с напреднало хронично чернодробно заболяване, дефинирано от нисък албумин ≤ 35 g / l или чрез модел за оценка. Краен етап Чернодробно заболяване (MELD) ≥ 10, когато се лекува с елтромбопаг в комбинация с терапия на базата на интерферон. Освен това ползите от лечението по отношение на дела на пациентите, постигнали устойчив вирусологичен отговор (SVR) в сравнение с плацебо, са били скромни при тези пациенти (особено тези с изходен албумин ≤ 35 g / l) в сравнение с общата група.Лечението с елтромбопаг при тези пациенти трябва да се започва само от лекари с опит в лечението на напреднал хроничен HCV хепатит и само когато рисковете от тромбоцитопения или преустановяване на антивирусната терапия изискват намеса. Ако лечението се счита за клинично показано, е необходимо внимателно наблюдение на тези пациенти.
Комбинация с директно действащи антивирусни средства
Безопасността и ефикасността не са установени в комбинация с директно действащи антивирусни средства, одобрени за лечение на хроничен HCV хепатит.
Риск от хепатотоксичност
Прилагането на елтромбопаг може да причини нарушена чернодробна функция и тежка хепатотоксичност, която може да бъде животозастрашаваща. При контролирани клинични проучвания с елтромбопаг при хронична ИТП са наблюдавани повишения на серумната аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST) и билирубин (вж. Точка 4.8).
Тези промени са предимно леки (степен 1-2), обратими и не са придружени от клинично значими симптоми, които биха посочили „нарушена чернодробна функция. и 1 пациент от групата на елтромбопаг е имал „отклонение от степен 4 в параметрите на чернодробната функция. В две плацебо-контролирани проучвания при педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 17 години) с хронична ИТП, стойността на ALT ≥ 3 пъти над горната граница на нормата ( x ULN) се наблюдава съответно в 4,7% и 0% от групите елтромбопаг и плацебо.
В 2 контролирани клинични изпитвания при пациенти с хроничен HCV хепатит, ALT или AST ≥ 3 пъти горната граница на нормата (ULN) се съобщава съответно при 34% и 38% от елтромбопаг и плацебо групите. Повечето пациенти, които са получавали елтромбопаг в комбинация с терапия с пегинтерферон / рибавирин, ще получат непряка хипербилирубинемия. Като цяло, общ билирубин ≥ 1,5 пъти ГГН е докладван съответно в 76% и 50% от групите елтромбопаг и плацебо.
Серумните ALT, AST и серумният билирубин трябва да се измерват преди започване на елтромбопаг, на всеки 2 седмици по време на фазата на коригиране на дозата и месечно след достигане на стабилна доза.
Елтромбопаг инхибира UDP глюкорозил трансфераза (UGT) 1A1 и полипептид на органичен анион транспортер (OATP) 1B1, което може да доведе до непряка хипербилирубинемия.Фракционирането трябва да се извърши, ако билирубинът е повишен.Аномалиите в чернодробните функционални тестове трябва да бъдат оценени чрез повторно тестване в рамките на 3-5 дни Ако се потвърдят отклонения, серумните чернодробни функционални тестове трябва да се проследяват, докато аномалиите отшумят, стабилизират се или се върнат към изходното ниво.
Прилагането на елтромбопаг трябва да се преустанови, ако нивата на ALT се повишат (≥ 3 пъти ULN при пациенти с нормална чернодробна функция, или ≥ 3 пъти спрямо изходното ниво или> 5 пъти ULN, в зависимост от това кое от двете е по -ниско, при пациенти с повишаване на трансаминазите преди лечението) и са:
- прогресивно, или
- продължават ≥ 4 седмици, или
- са придружени от повишаване на директния билирубин, или
- са придружени от клинични симптоми на чернодробно увреждане или доказателства за чернодробна декомпенсация.
Изисква се повишено внимание при прилагане на елтромбопаг при пациенти с чернодробно заболяване.При пациенти с ИТП и САА трябва да се използва по -ниска начална доза елтромбопаг. Необходимо е внимателно проследяване, когато се прилага при пациенти с чернодробна недостатъчност (вж. Точка 4.2).
Чернодробна недостатъчност (употреба с интерферон)
Чернодробно увреждане при пациенти с хроничен HCV хепатит: Необходимо е наблюдение при пациенти с ниски нива на албумин (≤ 35 g / L) или с изходен MELD резултат ≥ 10.
Пациентите с хроничен HCV хепатит и цироза могат да бъдат изложени на риск от чернодробна декомпенсация, когато получават терапия с алфа интерферон. В 2 контролирани клинични изпитвания при пациенти с тромбоцитопенични заболявания с хроничен HCV хепатит, чернодробната декомпенсация (асцит, чернодробна енцефалопатия, варикозен кръвоизлив, спонтанен бактериален перитонит) се съобщава по -често в рамото на елтромбопаг (11%), отколкото в рамото на плацебо (6%). При пациенти с ниски нива на албумин (≤ 35 g / L) или MELD резултат ≥ 10 в началото, е имало три пъти повишен риск от чернодробна декомпенсация и повишен риск от фатални нежелани събития в сравнение с тези с по-слабо напреднал черен дроб. Освен това ползите от лечението по отношение на степента на постигане на SVR в сравнение с плацебо са били скромни при тези пациенти (особено тези с изходен албумин ≤ 35 g / l) в сравнение с общата група. Елтромбопаг трябва да се прилага само на тези пациенти след внимателно обмисляне на очакваните ползи спрямо рисковете. Пациентите с тези характеристики трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци и симптоми на чернодробна декомпенсация. Трябва да се направи позоваване на съответното резюме на характеристиките на продукта на интерферон за критериите за прекратяване. Елтромбопаг трябва да се преустанови, ако антивирусната терапия е прекратена поради чернодробна декомпенсация.
Тромботични / тромбоемболични усложнения
В контролирани клинични изпитвания при пациенти с тромбоцитопенична болест с хроничен HCV хепатит, получаващи терапия на базата на интерферон (n = 1439), 38 от 955 (4%) субекта, лекувани с елтромбопаг и 6 от 484 (1%) пациенти в групата на плацебо са имали тромбоемболични събития (TEE). Докладите за тромботични / тромбоемболични усложнения включват както венозни, така и артериални събития. По-голямата част от TEE бяха несериозни и бяха разрешени до края на проучването. Тромбозата на порталната вена е най -честата ТЕЕ в двете лечебни групи (2% при пациенти, лекувани с елтромбопаг в сравнение с признаците и симптомите на ТЕЕ.
Рискът от ТЕЕ се увеличава при пациенти с хронично чернодробно заболяване (хронично чернодробно заболяване, CLD), лекувани със 75 mg елтромбопаг веднъж дневно в продължение на две седмици в подготовка за инвазивни процедури.
Шест от 143 (4%) възрастни пациенти с CLD, получаващи елтромбопаг, са преживели ТЕЕ (всички включват порталната венозна система) и двама от 145 пациенти (1%) в групата на плацебо са преживели ТЕЕ (един включващ порталната венозна система и миокарден инфаркт) . Петима от 6 -те пациенти, лекувани с елтромбопаг, са имали тромботични усложнения с брой на тромбоцитите> 200 000 / микролитър и в рамките на 30 дни след последната доза елтромбопаг. Елтромбопаг не е показан за лечение на тромбоцитопения при пациенти с хронично чернодробно заболяване в подготовка за инвазивни процедури .
В клинични проучвания с елтромбопаг при ITP са наблюдавани тромбоемболични събития с нисък и нормален брой тромбоцити. Трябва да се внимава при прилагане на елтромбопаг при пациенти с известни рискови фактори за тромбоемболия, включително, но не само, наследствени (напр. Фактор V Leiden) или придобити (напр. Дефицит на ATIII, антифосфолипиден синдром), рискови фактори, по -възрастна възраст, пациенти с продължителни периоди на обездвижване , злокачествени заболявания, контрацептивна или хормонозаместителна терапия, хирургия / травма, затлъстяване и тютюнопушене. Броят на тромбоцитите трябва да се следи отблизо и да се обмисли намаляване на дозата или прекратяване на елтромбопаг, ако броят на тромбоцитите надвиши необходимите нива (вж. Точка 4.2). Съотношението полза-риск трябва да се има предвид при пациентите с риск за ТЕЕ събития от всякаква етиология.
Елтромбопаг не трябва да се използва при пациенти с ИТП с чернодробна недостатъчност (оценка по Child-Pugh ≥ 5), освен ако очакваната полза надвишава установения риск от тромбоза на порталната вена. Когато лечението се счита за подходящо, е необходимо повишено внимание при прилагане на елтромбопаг на пациенти с чернодробна недостатъчност (вж. Точки 4.2 и 4.8).
Кървене след прекратяване на елтромбопаг
Тромбоцитопенията е вероятно да се повтори след прекратяване на лечението с елтромбопаг. След прекратяване на елтромбопаг, броят на тромбоцитите се връща към изходното ниво в рамките на 2 седмици при повечето пациенти, което увеличава риска от кървене и в някои случаи може да доведе до кървене.Този риск се увеличава, ако лечението с елтромбопаг е спряно в присъствието на антикоагуланти и анти- тромбоцитни агенти. Препоръчва се лечението с ITP да бъде възобновено в съответствие с настоящите насоки, ако лечението с елтромбопаг бъде преустановено. В допълнение, медицинското лечение може да включва прекратяване на антикоагулантната и / или антикоагулантната терапия. броят трябва да се следи седмично в продължение на 4 седмици след спиране на елтромбопаг.
В клинични проучвания при хроничен HCV хепатит се съобщава за по -висока честота на стомашно кървене, включително тежки и фатални случаи след прекратяване на пегинтерферон, рибавирин и елтромбопаг.
След прекратяване на терапията пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци или симптоми на стомашно кървене.
Образуване на ретикулин в костния мозък и риск от фиброза на костния мозък Елтромбопаг може да увеличи риска от развитие или прогресия на ретикулинови влакна в костния мозък. Както при другите агонисти на тромбопоетиновите рецептори (TPO-R), значимостта на тези промени все още не е установена.
Преди започване на елтромбопаг, намазката от периферна кръв трябва да бъде внимателно изследвана, за да се установи изходното ниво на клетъчни морфологични аномалии. След идентифициране на стабилна доза елтромбопаг, трябва да се прави пълна кръвна картина с диференциален брой на белите кръвни клетки. (дакриоцити) и ядрени, незрели бели кръвни клетки) или влошаване или цитопения.
Прогресия на съществуващ миелодиспластичен синдром (MDS)
Агонистите на TPO-R са растежни фактори, които индуцират пролиферация и диференциация на тромбопоетични прогениторни клетки и производството на тромбоцити. TPO-R се експресира предимно върху повърхността на миелоидни клетки. За агонистите на TPO-R съществува риск те да стимулират прогресията на вече съществуващи неопластични хемопатии като миелодиспластичен синдром.
В клинични проучвания с агонист на TPO-R при пациенти с MDS са наблюдавани случаи на преходно увеличаване на броя на бластните клетки и са докладвани случаи на прогресия на заболяването от MDS до остра миелоидна левкемия (AML).
Диагнозата ITP или SAA при възрастни и възрастни пациенти трябва да бъде потвърдена чрез изключване на други патологии, представящи тромбоцитопения, по -специално трябва да се изключи диагнозата MDS. Аспирацията и биопсията на костния мозък трябва да се обмислят по време на заболяването и лечението, особено при пациенти над 60 години със системни симптоми или анормални признаци, като например увеличаване на периферните бластни клетки.
Ефикасността и безопасността на елтромбопаг не са установени за употреба при други тромбоцитопенични състояния, включително индуцирана от химиотерапия тромбоцитопения или MDS.
Елтромбопаг не трябва да се използва извън клинични изпитвания за лечение на тромбоцитопения, дължаща се на MDS или друга причина за тромбоцитопения, различна от разрешените показания.
Цитогенетични аномалии и прогресия на MDS / AML при пациенти с AAS
Известно е, че при пациенти с AAS се развиват цитогенетични аномалии. Не е известно дали елтромбопаг увеличава риска от цитогенетични аномалии при пациенти с ААС. Във фаза II на клиничното изпитване, при което елтромбопаг е бил използван в AAS, честотата на нови цитогенетични аномалии се наблюдава при 19% от пациентите [8/43 (от които 5 имат хромозомни 7 аномалии)]. Средното време по време на проучването за появата на цитогенетична аномалия е 2,9 месеца.
В клинични проучвания с елтромбопаг в ASA, 4% от пациентите (5/133) са били диагностицирани с MDS. Средното време до поставяне на диагнозата от началото на лечението с елтромбопаг е три месеца.
При пациенти с огнеупорни или силно лекувани SAA и преминали предишна имуносупресивна терапия, се препоръчва изследване на костномозъчен аспират за цитогенетика преди започване на елтромбопаг, на 3 месеца лечение и на всеки 6 месеца след това. В случай на откриване на нови. Цитогенетични аномалии, трябва да се прецени дали е подходящо да се продължи елтромбопаг.
Очни промени
Катаракта е наблюдавана при токсикологични изследвания на елтромбопаг при гризачи (вж. Точка 5.3). При контролирани клинични изпитвания при пациенти с тромбоцитопенична болест с хроничен HCV хепатит, получаващи интерферонова терапия (n = 1439), прогресия на съществуваща изходна изходна катаракта или появата на нова катаракта е докладвана при 8% от групата. Елтромбопаг и при 5% от плацебо групата. Кръвоизливи в ретината, главно степен 1 или 2, са докладвани при пациенти с хроничен HCV хепатит, получаващи интерферон, рибавирин и елтромбопаг (2% в групата на елтромбопаг и 2% в групата на плацебо). ретина (преретинал), под ретината (субретинал) или в тъканта на ретината. Препоръчва се рутинно офталмологично наблюдение на пациентите.
Разширение QT / QTc
QTc проучване при здрави доброволци в доза от 150 mg елтромбопаг на ден не показва клинично значим ефект върху сърдечната реполяризация. Удължаването на QTc интервала е съобщено в клинични проучвания с пациенти с ИТП и пациенти с тромбоцитопенична болест с хроничен HCV хепатит. Клиничното значение на тези случаи на удължаване на QTc е неизвестно.
Загуба на отговор към елтромбопаг
Загубата на отговор или невъзможността за поддържане на тромбоцитния отговор на лечението с елтромбопаг в препоръчания терапевтичен диапазон трябва да предизвика търсене на причинители, включително увеличаване на костномозъчния ретикулин.
Педиатрична популация
Посочените по -горе предупреждения и предпазни мерки за ITP се прилагат и за педиатричната популация.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на елтромбопаг върху други лекарствени продукти
Инхибитори на HMG CoA редуктаза
Образование инвитро демонстрира, че елтромбопаг не е субстрат на органичния анионен транспортен полипептид OATP1B1, а е инхибитор на този транспортер. Образование инвитро са показали също, че елтромбопаг е субстрат и инхибитор на протеина за резистентност към рак на гърдата (BCRP). Прилагането на 39 здрави възрастни пациенти на елтромбопаг 75 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни с еднократна доза от 10 mg розувастатин, субстрат на OATP1B1 и BCRP, повишава плазмената C на розувастатин с 103% (90% доверителен интервал [CI]: 82 %, 126%) и AUC0-? 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Очакват се и взаимодействия с други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, включително аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. Когато се прилага едновременно с елтромбопаг, трябва да се обмисли намаляване на дозата на статините и внимателно проследяване за нежелани реакции на статини (вж. Точка 5.2).
OATP1B1 и BCRP субстрати
Едновременното приложение на елтромбопаг и субстрати на OATP1B1 (напр. Метотрексат) и BCRP (например топотекан и метотрексат) трябва да се извършва с повишено внимание (вж. Точка 5.2).
Цитохром Р450 субстрати
В проучвания, използващи човешки чернодробни микрозоми, елтромбопаг (до 100 mcM) не показва инхибиране. инвитро на ензимите CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 и 4A9 / 11 и е инхибитор на CYP2C8 и CYP2C9, измерен с помощта на паклитаксел и диклофенак като субстрати на пробите. Прилагането на елтромбопаг 75 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни при 24 здрави мъже не инхибира или индуцира метаболизма на субстратите на сондата за 1A2 (кофеин), 2C19 (омепразол), 2C9 (флурбипрофен) или 3A4 (мидазолам) при „човека. При едновременно приложение на субстрати на елтромбопаг и CYP450 не се очакват клинично значими взаимодействия (вж. Точка 5.2).
HCV протеазни инхибитори
Не се налага промяна на дозата, когато елтромбопаг се прилага едновременно с телапревир или боцепревир.
Едновременното приложение на еднократна доза елтромбопаг 200 mg с 750 mg телапревир на всеки 8 часа не променя плазмената експозиция на телапревир.
Едновременното приложение на еднократна доза елтромбопаг 200 mg с 800 mg боцепревир на всеки 8 часа не променя плазмената AUC (0-?) На боцепревир, но повишава C с 20% и намалява C с 32%. намаляване на Cmin не е установено: препоръчва се по -внимателно клинично и лабораторно наблюдение за потискане на HCV.
Ефекти на други лекарствени продукти върху елтромбопаг
Циклоспорин
In vitro проучванията показват, че елтромбопаг е субстрат и инхибитор на BCRP. Намаляване на експозицията на елтромбопаг се наблюдава при едновременното приложение на 200 mg и 600 mg циклоспорин (инхибитор на BCRP) (вж. Точка 5.2).Промяна на дозата на елтромбопаг по време на лечението е разрешена въз основа на броя на тромбоцитите на пациента (вж. Точка 4.2). Броят на тромбоцитите трябва да се следи поне веднъж седмично в продължение на 2 до 3 седмици, когато елтромбопаг се прилага едновременно с циклоспорин. Възможно е дозата на елтромбопаг да се повиши въз основа на резултатите от броя на тромбоцитите.
Поливалентни катиони (хелатиране)
Елтромбопаг хелатира поливалентни катиони като желязо, калций, магнезий, алуминий, селен и цинк. Прилагането на единична доза от 75 mg елтромбопаг с антиацид, съдържащ поливалентен катион (1524 mg алуминиев хидроксид и 1425 mg магнезиев карбонат) намалява AUC0-? плазмен елтромбопаг до 70% (90% CI: 64%, 76%) и Cmax до 70% (90% CI: 62%, 76%).
Елтромбопаг трябва да се приема поне 2 часа преди или 4 часа след всеки продукт от антиациден тип, млечен продукт или минерална добавка, съдържащ поливалентни катиони, за да се избегне значително намаляване на абсорбцията на елтромбопаг поради хелатиране (вж. Точки 4.2 и 5.2).
Взаимодействие с храната
Прилагането на елтромбопаг таблетки или прах за перорална суспензия с храна с високо съдържание на калций (например хранене, включващо млечни продукти) значително намалява AUC0-? и плазмен Cmax на елтромбопаг. Обратно, прилагането на елтромбопаг 2 часа преди или 4 часа след хранене с високо съдържание на калций или храна с ниско съдържание на калций [
Лопинавир / ритонавир
Едновременното приложение на елтромбопаг с лопинавир / ритонавир може да доведе до намаляване на концентрацията на елтромбопаг. Проучване при 40 здрави доброволци показва, че едновременното приложение на еднократна доза от 100 mg елтромбопаг с повторна доза от 400/100 mg лопинавир / ритонавир два пъти дневно води до намаляване на AUC (0-?) На елтромбопаг от 17% (90 %CI: 6,6%; 26,6%). Поради това трябва да се внимава, когато се прилага елтромбопаг едновременно с лопинавир / ритонавир. Броят на тромбоцитите трябва да се следи отблизо, за да се осигури подходящо клинично управление на дозата на елтромбопаг при започване или преустановяване на лечението с лопинавир / ритонавир.
Инхибитори и индуктори на CYP1A2 и CYP2C8
Елтромбопаг се метаболизира по множество пътища, включително CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3 (вж. Точка 5.2). Малко вероятно е лекарствените продукти, които инхибират или индуцират отделен ензим, да повлияят значително на плазмените концентрации на елтромбопаг; докато лекарствените продукти, които инхибират или индуцират множество ензими, имат потенциал да увеличат (напр. Флувоксамин) или да намалят (напр. Рифампицин) концентрациите на елтромбопаг.
HCV протеазни инхибитори
Резултатите от фармакокинетично проучване лекарствено взаимодействие показват, че едновременното приложение на многократни дози боцепревир 800 mg на всеки 8 часа или телапревир 750 mg на всеки 8 часа с еднократна доза елтромбопаг 200 mg не променя плазмената експозиция на елтромбопаг. клинично значими нива.
Лекарства за лечение на ITP
Лекарствата, използвани в клиничните изпитвания при лечението на ITP в комбинация с елтромбопаг, включват кортикостероиди, даназол и / или азатиоприн, интравенозен имуноглобулин (IVIG) и анти-D имуноглобулин. Броят на тромбоцитите трябва да се следи, когато елтромбопаг се прилага в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на ИТП, за да се избегне броят на тромбоцитите да е извън препоръчаните граници (вж. Точка 4.2).
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма или има ограничено количество данни от употребата на елтромбопаг при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен.
Revolade не се препоръчва по време на бременност.
Жени в детеродна възраст / Контрацепция при мъже и жени
Revolade не се препоръчва за жени с детероден потенциал, които не използват контрацептиви.
Време за хранене
Не е известно дали елтромбопаг / неговите метаболити се екскретират в кърмата. Проучванията при животни показват, че елтромбопаг вероятно се екскретира в млякото (вж. Точка 5.3); следователно не може да се изключи риск за кърмачето. на кърменето за бебето и ползата от терапията за жената.
Плодовитост
Фертилитетът не е повлиян при мъжки и женски плъхове при експозиции, сравними с тези при хора, но рискът за хората не може да бъде изключен (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Елтромбопаг има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини. Клиничното състояние на пациента и профилът на нежеланите реакции на елтромбопаг, включително замаяност и липса на бдителност, трябва да се имат предвид при разглеждане на способността на пациента да изпълнява задачи, които изискват преценка, двигателни и когнитивни умения.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
В 4 контролирани и 2 неконтролирани клинични изпитвания 530 възрастни пациенти с хронична ИТП са лекувани с елтромбопаг%. Средната продължителност на експозицията на елтромбопаг е 260 дни. Най -важните сериозни нежелани реакции са хепатотоксичност и тромботични / тромбоемболични събития. Най-честите нежелани реакции, настъпили при поне 10% от пациентите, включват: главоболие, анемия, намален апетит, безсъние, кашлица, гадене, диария, алопеция, сърбеж, миалгия, треска, умора, грипоподобни заболявания, астения, втрисане и периферен оток.
В 2 контролирани клинични изпитвания 171 педиатрични пациенти с хронична ИТП са лекувани с елтромбопаг. Средната продължителност на експозицията е 171 дни. Профилът на нежеланите реакции е сравним с този, наблюдаван при възрастни с някои допълнителни нежелани реакции, отбелязани? В следващата таблица.
Най -честите нежелани реакции при педиатрични пациенти на възраст 1 година и повече с ИТП (≥ 3% и повече от плацебо) са тежки инфекции на дихателните пътища, назофарингит, кашлица, диария, пирексия, ринит, коремна болка, орофарингеална болка, болки в зъбите, кожен обрив, повишен AST и ринорея.
В 2 контролирани клинични изпитвания 955 пациенти с тромбоцитопенични заболявания с HCV инфекция са лекувани с елтромбопаг. Средната продължителност на експозицията е 183 дни. Най -важните идентифицирани сериозни нежелани реакции са хепатотоксичност и тромботични / тромбоемболични събития. Най -честите нежелани реакции, настъпили при най -малко 10% от пациентите, включват: главоболие, анемия, намален апетит, безсъние, кашлица , гадене, диария, алопеция, сърбеж, миалгия, треска, умора, грипоподобно заболяване, астения, втрисане и периферен оток.
Безопасността на елтромбопаг при тежка апластична анемия е оценена в отворено клинично проучване с една ръка (N = 43), при което 12 пациенти (28%) са лекувани за> 6 месеца и 9 пациенти (21%) са лекувани за > 1 година.Най -важните сериозни нежелани реакции са фебрилна неутропения и сепсис / инфекции. , гадене, диария, коремна болка, повишени трансаминази, синини, артралгия, мускулни спазми, болки в крайниците, умора, фебрилна неутропения и пирексия.
Списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции при проучвания за ИТП при възрастни (N = 550), педиатрични проучвания за ИТП (N = 107) и проучвания, инфектирани с HCV (N = 955), AOS проучвания (N = 43) и доклади за постмаркетинг са изброени по -долу по системо -органен клас и честота на MedDRA .
Много чести (≥ 1/10)
Чести (≥ 1/100 до
Нечести (≥ 1/1 000 до
Редки (≥ 1/10 000 до
Много рядко (
С неизвестна честота (не може да бъде оценено от наличните данни)
Население на клиничното изпитване при ITP
Инфекции и инвазии
Много често
Назофарингит?, инфекции на горните дихателни пътища?
често срещани
Ринит?
Нечести
Фарингит, инфекции на пикочните пътища, грип, орален херпес, пневмония, синузит, тонзилит, инфекции на дихателните пътища, гингивит, кожна инфекция
Доброкачествени, злокачествени и неуточнени неоплазми (включително кисти и полипи)
Нечести
Тумор на ректосигмоидния тракт
Нарушения на кръвта и лимфната система
Нечести
Анемия, анизоцитоза, еозинофилия, хемолитична анемия, левкоцитоза, миелоцитоза, тромбоцитопения, повишен хемоглобин, повишен брой на неутрофилите в лентата, намален хемоглобин, наличие на миелоцити, повишен брой на тромбоцитите, намален брой на белите кръвни клетки.
Нарушения на имунната система
Нечести
Свръхчувствителност
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести
Анорексия, хипокалиемия, намален апетит, подагра, хипокалциемия, повишена пикочна киселина в кръвта
Психични разстройства
Нечести
Нарушения на съня, депресия, апатия, промени в настроението, лек плач
Нарушения на нервната система
често срещани
Парестезии
Нечести
Хипостезия, сънливост, мигрена, треперене, нарушения на равновесието, дизестезия, хемипареза, мигрена с аура, периферна невропатия, периферна сензорна невропатия, нарушения на говора, токсична невропатия, съдово главоболие
Очни нарушения
често срещани
Сухо око
Нечести
Замъглено зрение, непрозрачност на лещата, астигматизъм, кортикална катаракта, болка в очите, повишено сълзене, кръвоизлив в ретината, пигментна епителиопатия на ретината, намалена зрителна острота, увреждане на зрението, аномалии на зрителната острота, блефарит и кератоконюнктивит sicca
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести
Болка в ушите, замаяност
Сърдечни патологии
Нечести
Тахикардия, остър миокарден инфаркт, сърдечно -съдови нарушения, цианоза, синусова тахикардия, удължаване на QT интервала на електрокардиограмата
Съдови патологии
Нечести
Дълбока венозна тромбоза, емболия, зачервяване, повърхностен тромбофлебит, зачервяване, хематом
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения
често срещани
Кашлица?, Орофарингеална болка?, Ринорея?
Нечести
Белодробна емболия, белодробен инфаркт, дискомфорт в носа, образуване на мехури в орофаринкса, болка в орофаринкса, синусово разстройство, синдром на сънна апнея
Стомашно -чревни нарушения
често срещани
Гадене, диария *, язви в устата, зъбобол?
* Много често при педиатрични пациенти с ИТП
Нечести
Сухота в устата, повръщане, коремна болка, глосодиния, кървене в устата, напрежение в корема, обезцветени изпражнения, метеоризъм, хранително отравяне, чести коремни движения, хематемеза, дискомфорт в устата
Хепатобилиарни нарушения
често срещани
Повишена аланин аминотрансфераза *, повишена аспартат аминотрансфераза *, хипербилирубинемия, нарушения на чернодробната функция
Нечести
Холестаза, увреждане на черния дроб, хепатит, медикаментозно увреждане на черния дроб
* Повишаване на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата може да се случи едновременно, макар и с по -ниска честота.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
често срещани
Обрив, алопеция
Нечести Хиперхидроза, генерализиран сърбеж, уртикария, дерматоза, петехии, студено изпотяване, еритема, меланоза, нарушения на пигментацията, обезцветяване на кожата, лющене на кожата
Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан
често срещани
Миалгия, мускулни спазми, мускулно -скелетни болки, болки в костите, болки в гърба
Нечести
Мускулна слабост
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести
Бъбречна недостатъчност, левкоцитурия, лупоиден нефрит, ноктурия, протеинурия, повишена урея в кръвта, повишен креатинин в кръвта, съотношение протеин / креатинин
Болести на репродуктивната система и гърдата
често срещани
Менорагия
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
често срещани
Пирексия?
Нечести
Болка в гърдите, усещане за топлина, кървене на мястото на парентерално инжектиране, астения, треперене, възпаление на раната, неразположение, пирексия, усещане за чуждо тяло
Диагностични тестове
Нечести
Повишен кръвен албумин, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишен общ протеин, намален кръвен албумин, повишено рН на урината
Травми, отравяния и процедурни усложнения
Нечести
Слънчево изгаряне
? Допълнителни нежелани реакции, наблюдавани в педиатрични популационни проучвания (от 1 до 17 години)
Популация от клинични изпитвания, инфектирани с HCV (в комбинация с антивирусна терапия с интерферон и рибавирин)
Инфекции и инвазии
често срещани
Инфекции на пикочните пътища, инфекции на горните дихателни пътища, бронхит, назофарингит, грип, орален херпес, гастроентерит, фарингит.
Доброкачествени, злокачествени и неуточнени неоплазми (включително кисти и полипи)
често срещани
Злокачествен тумор на черния дроб
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много често
Анемия
често срещани лимфоцитопения, хемолитична анемия
Нарушения на метаболизма и храненето
Много често
Намален апетит
често срещани
Хипергликемия, необичайна загуба на тегло
Психични разстройства
Много често
Безсъние
често срещани
Депресия, тревожност, нарушения на съня, объркване, възбуда
Нарушения на нервната система
Много често
Главоболие
често срещани
Замаяност, нарушение на вниманието, дисгевзия, чернодробна енцефалопатия, летаргия, нарушения на паметта, парестезия
Очни нарушения
често срещани
Катаракта, ексудати на ретината, сухо око, склерална жълтеница, кръвоизлив в ретината
Нарушения на ухото и лабиринта
често срещани
Замайване
Сърдечни патологии
често срещани
Сърцебиене
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения
Много често
Кашлица
често срещани
Диспнея, орофарингеална болка, диспнея при натоварване, продуктивна кашлица
Стомашно -чревни нарушения
Много често
Гадене, диария
често срещани
Повръщане, асцит, коремна болка, болка в горната част на корема, диспепсия, сухота в устата, запек, подуване на корема, зъбобол, стоматит, езофагеална рефлуксна болест, хемороиди, коремен дискомфорт, гастрит, варици на хранопровода, афтозен стоматит, варици на хранопровода
Хепатобилиарни нарушения
често срещани
Хипербилирубинемия, жълтеница, тромбоза на порталната вена, чернодробна недостатъчност, медикаментозно увреждане на черния дроб
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много често
Сърбеж, алопеция
често срещани
Обрив, суха кожа, екзема, сърбящ обрив, еритема, хиперхидроза, генерализиран сърбеж, нощно изпотяване, кожни лезии
Нечести
Промяна в цвета на кожата, хиперпигментация на кожата
Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан
Много често
Миалгия
често срещани
Артралгия, мускулни спазми, болки в гърба, болки в крайниците, мускулно -скелетни болки, болки в костите
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести
Дизурия
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
Много често
Пирексия, умора, грипоподобно заболяване, астения, втрисане, периферен оток
често срещани
Раздразнителност, болка, неразположение, реакции на мястото на инжектиране, не-сърдечна болка в гърдите, оток, обрив на мястото на инжектиране, дискомфорт в гърдите, сърбеж на мястото на инжектиране
Диагностични тестове
често срещани
Повишен билирубин в кръвта, намаляване на теглото, намаляване на броя на белите кръвни клетки, понижаване на хемоглобина, намаляване на броя на неутрофилите, увеличаване на международното нормализирано съотношение (INR), активирано частично тромбопластиново време, увеличаване на кръвната захар, намаляване на албумина в кръвта, удължаване на QT интервала в електрокардиограмата
Население на клиничното проучване в AAS
Нарушения на кръвта и лимфната система
често срещани
Неутропения, инфаркт на далака
Нарушения на метаболизма и храненето
често срещани
Претоварване с желязо, загуба на апетит, хипогликемия, повишен апетит
Психични разстройства
Много често
Безсъние
често срещани
Тревожност, депресия
Нарушения на нервната система
Много често
Главоболие, виене на свят
често срещани
Синкоп
Очни нарушения
често срещани
Сухо око, сърбеж в окото, катаракта, очна жълтеница, замъглено зрение, увреждане на зрението, поплавъци
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения
Много често
Кашлица, диспнея, болки в орофаринкса, ринорея
често срещани
Епистаксис
Стомашно -чревни нарушения
Много често
Коремна болка, диария, гадене
често срещани
Кървене от венците, мехурчета в устната лигавица, болки в устната кухина, повръщане, дискомфорт в корема, коремна болка, запек, подуване на корема, дисфагия, обезцветени изпражнения, подут език, нарушения на чревната подвижност, метеоризъм
Хепатобилиарни нарушения
Много често
Повишени трансаминази
често срещани
Повишен билирубин в кръвта (хипербилирубинемия), жълтеница
Не се знае
Чернодробно увреждане, предизвикано от лекарства *
* Съобщавани са случаи на медикаментозно увреждане на черния дроб при пациенти с ITP и HCV
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много често
Синини
често срещани
Петехии, обрив, сърбеж, копривна треска, кожни лезии, макулен обрив
Нечести
Промяна в цвета на кожата, хиперпигментация на кожата
Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан
Много често
Артралгия, мускулни спазми, болка в крайниците
често срещани
Болки в гърба, миалгия, болки в костите
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
често срещани
Хроматурия
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
Много често
Умора, фебрилна неутропения, пирексия
често срещани
Астения, периферен оток, втрисане, неразположение
Диагностични тестове
често срещани
Кръвната креатинин фосфокиназа се повишава
Описание на избрани нежелани реакции
Тромботични / тромбоемболични събития (TEE)
В 3 контролирани и 2 неконтролирани клинични изпитвания, сред възрастни пациенти с хронична ИТП, получаващи елтромбопаг (n = 446), 17 пациенти са имали общо 19 тромбоемболични събития, които включват (в ред на намаляваща честота) дълбока венозна тромбоза (n = 6) , белодробна емболия (n = 6), остър миокарден инфаркт (n = 2), мозъчен инфаркт (n = 2), емболия (n = 1) (вж. точка 4.4).
В плацебо-контролирано проучване (n = 288, популация за безопасност), след 2 седмици лечение в подготовка за инвазивни процедури, 6 от 143 (4%) възрастни пациенти с хронично чернодробно заболяване, получаващи елтромбопаг, са имали 7 TEE от порталната венозна система и 2 от 145 субекта (1%) в плацебо групата са имали 3 TEE. Пет от 6 -те пациенти, лекувани с елтромбопаг, са имали ТЕ с брой на тромбоцитите> 200 000 / μl.
Не са установени специфични рискови фактори при тези пациенти, които са имали ТЕЕ, с изключение на броя на тромбоцитите ≥ 200 000 / микролитър (вж. Точка 4.4).
В контролирани проучвания при пациенти, инфектирани с тромбоцитопенична HCV (n = 1439), 38 от 955 (4%) пациенти, лекувани с елтромбопаг, са имали ТЕ и 6 от 484 субекта (1%) в плацебо групата са имали ТЕ. Тромбозата на порталната вена е най -честата TEE и в двете лечебни групи (2% при пациенти, лекувани с елтромбопаг срещу
Чернодробна недостатъчност (употреба с интерферон)
Пациентите с хроничен HCV хепатит с цироза могат да бъдат изложени на риск от чернодробна декомпенсация, когато получават терапия с алфа интерферон. В 2 контролирани клинични изпитвания при пациенти с тромбоцитопенична инфекция с HCV инфекция, чернодробна декомпенсация (асцит, чернодробна енцефалопатия, варикозен кръвоизлив, спонтанен бактериален перитонит) се съобщава по -често в рамото на елтромбопаг (11%), отколкото в рамото на плацебо (6%). При пациенти с ниски нива на албумин (≤ 35 g / L) или MELD резултат ≥ 10 в началото, е имало три пъти по -висок риск от чернодробна декомпенсация и повишен риск от фатално нежелано събитие в сравнение с тези с по -малко чернодробно заболяване. Напреднал. Елтромбопаг трябва да се прилага само на такива пациенти след внимателно обмисляне на очакваните ползи спрямо рисковете. Пациентите с тези характеристики трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци и симптоми на чернодробна декомпенсация (вж. Точка 4.4).
Тромбоцитопения след преустановяване на лечението
В 3-те контролирани от ITP клинични проучвания, преходно намаляване на броя на тромбоцитите под изходните нива след прекратяване на лечението се наблюдава съответно при 8% от групата на елтромбопаг и 8% от групата на плацебо (вж. Точка 4.4).
Повишен ретикулин в костния мозък
В рамките на програмата няма пациенти с доказателства за клинично значими аномалии в костния мозък или клинични признаци, показващи дисфункция на костния мозък.При малък брой пациенти с ИТП лечението с елтромбопаг е преустановено поради костномозъчен кост (вж. Точка 4.4).
Цитогенетични аномалии
В еднократно, отворено клинично проучване в AAS, пациентите са били подложени на аспирации на костен мозък за оценка на цитогенетични аномалии. Съобщава се за нова цитогенетична аномалия при осем (19%) пациенти, включително 5 пациенти, при които е установена промяна в хромозома 7. В двете текущи проучвания (ELT116826 и ELT116643), цитогенетични аномалии са открити при 4/28 (14%) и 4/62 (6%) субекта съответно.
Хематологични новообразувания
При трима (7%) пациенти в еднократно, отворено клинично проучване на AAS, MDS е диагностициран след лечение с елтромбопаг, в двете текущи проучвания (ELT116826 и ELT116643) MDS или AML са диагностицирани при 1 /28 (4 %) и 1/62 (2%) субекти във всяко проучване.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, възникнали след разрешаването на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. , уебсайт: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Предозиране
В случай на предозиране броят на тромбоцитите може да се увеличи прекомерно и да доведе до тромботични / тромбоемболични усложнения. В случай на предозиране трябва да се обмисли перорално приложение на препарат, съдържащ метален катион, като калциеви, алуминиеви или магнезиеви препарати, за хелатиране на елтромбопаг и по този начин да се ограничи абсорбцията му. Броят на тромбоцитите трябва да се следи внимателно. Лечение с елтромбопаг трябва да се възобнови съгласно препоръките за дозиране и приложение (вж. точка 4.2).
В клинични изпитвания има доклад за предозиране, при което субектът е погълнал 5000 mg елтромбопаг. Докладваните нежелани реакции включват лек обрив, преходна брадикардия, повишаване на ALT и AST и умора. Чернодробните ензими, измерени между Ден 2 и 18 след поглъщане, имат пик на AST при 1,6 пъти l "ULN, и ALT при 3,9 пъти l" ULN, и общ билирубин при 2,4 пъти l. "ULN. Броят на тромбоцитите е 672 000 / μl на 18 -ия ден след поглъщането, а максималният брой на тромбоцитите е 929 000 / μl. Всички събития отзвучават без последствия след лечението.
Тъй като елтромбопаг не се екскретира значително чрез бъбреците и е силно свързан с плазмените протеини, не се очаква хемодиализата да бъде ефективен метод за увеличаване на елиминирането на елтромбопаг.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антихеморагици, други системни хемостатици.
ATC код: B02BX 05.
Механизъм на действие
Тромбопоетинът (TPO) е основният цитокин, участващ в регулацията на мегакарипоезата и производството на тромбоцити, и е ендогенен лигант за рецептора на TPO (TPO-R). Елтромбопаг взаимодейства с трансмембранния домен на човешки TPO-R и инициира сигналната каскада, подобна, но не идентична с тази на ендогенния TPO, предизвиквайки пролиферация и диференциация от клетките-предшественици на костния мозък.
Клинична ефикасност и безопасност
Изследвания при хронична автоимунна (идиопатична) тромбоцитопения (ITP)
Две фази III, рандомизирани, двойно-сляпи, плацебо-контролирани проучвания, RAISE (TRA102537) и TRA100773B и две отворени проучвания, REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценяват безопасността и ефикасността на елтромбопаг при възрастни пациенти, лекувани преди това хроничен ITP.
Като цяло елтромбопаг се прилага на 277 пациенти с ИТП в продължение на най -малко 6 месеца и на 202 пациенти в продължение на най -малко 1 година.
Двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания
ПОВИШЕНИЕ: 197 пациенти с ИТП бяха рандомизирани в съотношение 2: 1 спрямо елтромбопаг (n = 135) и плацебо (n = 62), а рандомизацията беше стратифицирана чрез спленектомия, изходна употреба за TPI и изходен брой тромбоцити. Дозата на елтромбопаг беше коригиран по време на 6-месечния период на лечение въз основа на индивидуалния брой тромбоцити.Всички пациенти са започнали с елтромбопаг 50 mg.Ден 29 до края на лечението, от Ден 15 28% от пациентите, лекувани с елтромбопаг, се поддържат при ≤ 25 mg и 29 до 53% получи 75 mg.
В допълнение, пациентите биха могли постепенно да намалят съпътстващите лекарства за ИТП и да получат спасителни лечения според указанията на местните насоки за лечение. Повече от половината от всички пациенти във всяка терапевтична група са имали ≥ 3 предишни терапии с ИТП, а 36% са имали предишна спленектомия.
Средният изходен брой на тромбоцитите е 16 000 / μl и за двете лечебни групи, а в групата на елтромбопаг остава над 50 000 / μl при всички посещения по време на терапията, започвайки от Ден 15; средният брой на тромбоцитите в плацебо групата обаче остава
Отговорът на броя на тромбоцитите между 50 000-400 000 / μl при липса на спасително лечение е постигнат от значително по-голям брой пациенти в групата на елтромбопаг по време на 6-месечния период на лечение, p
Таблица 4: Вторични резултати от ефикасността от проучването RAISE
модел на логистична регресия, коригиран за рандомизирани променливи на стратификация
b 21 от 63 (33%) пациенти, лекувани с елтромбопаг, които са приемали основно лекарство за ИТП, са прекратили окончателно всички основни лекарства за ИТП.
На изходно ниво повече от 70% от пациентите с ИТП във всяка терапевтична група съобщават за кървене от всякакъв тип (степен 1-4 на СЗО) и повече от 20% съобщават за клинично значимо кървене (степен 2-4 на СЗО). Делът на пациентите, лекувани с елтромбопаг с кървене от всякакъв тип (степен 1-4) и клинично значимо кървене (степен 2-4) намалява от изходното ниво с приблизително 50% от Ден 15 до края на лечението през периода от 6 месеца лечение .
TRA100773B: L "крайна точка първичната ефикасност е делът на отговорили, дефинирани като пациенти с ИТП, които са имали увеличение на броя на тромбоцитите до ≥ 50 000 / μl на Ден 43 от изходна стойност от 200 000 / μl отговорили, са били взети предвид тези, които са прекратили по някаква друга причина неотговарящи независимо от броя на тромбоцитите. Общо 114 пациенти с предварително лекуван хроничен ИТП бяха рандомизирани 2: 1 към елтромбопаг (n = 76) и плацебо (n = 38).
Таблица 5: Резултати от ефикасността от проучване TRA100773B
а - Модел на логистична регресия, коригиран за рандомизирани променливи на стратификация
Както при RAISE, така и при TRA100773B, отговорът на елтромбопаг в сравнение с плацебо е сходен, независимо от използваното лекарство ITP, спленектомия и изходен брой тромбоцити (≤ 15 000 / μl,> 15 000 / μl) при рандомизация.
В проучвания RAISE и TRA100773B в подгрупата на пациенти с ИТП с изходен брой тромбоцити ≤ 15 000 / μl необходимото ниво (> 50 000 / μl) на средния брой на тромбоцитите не е постигнато, въпреки че и в двете проучвания 43% от тези пациенти, лекувани с елтромбопаг, са отговори в края на 6-седмичния период на лечение. В допълнение, в проучването RAISE, 42% от пациентите с изходен брой тромбоцити ≤ 15 000 / μl, лекувани с елтромбопаг, са отговорили в края на 6 -месечния период на лечение. Четиридесет и два до 60% от пациентите, лекувани с елтромбопаг в проучването RAISE са получавали 75 mg от Ден 29 до края на лечението.
Отворено проучване с многократна доза (3 курса от 6 седмици лечение, разпръснато с 4 седмици без лечение) показва, че епизодичната употреба с множество курсове на елтромбопаг не води до намаляване на отговора.
Елтромбопаг е прилаган на 302 пациенти с ИТП в отвореното продължително проучване EXTEND (TRA105325), 218 завършени 1 година, 180 завършени 2 години, 107 завършени 3 години, 75 завършени 4 години, 34 завършени 5 години и 18 завършени 6 години. Средният брой на тромбоцитите в началото е 19 000 / μl преди приложението на елтромбопаг. Средният брой на тромбоцитите на 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7 години от изследването е 85 000 / микролитър, 85 000 / микролитър, 105 000 / микролитър, 64 000 / микролитър, 75 000 / микролитър, 119 000 / микролитър и 76 000 / микролитър микролитър, съответно.
Не са провеждани клинични проучвания, сравняващи елтромбопаг с други терапевтични възможности (например спленектомия). Преди започване на лечението трябва да се има предвид дългосрочната безопасност на елтромбопаг.
Педиатрична популация (на възраст 1-17 години)
Безопасността и ефикасността на елтромбопаг при педиатрични пациенти е оценена в две проучвания. TRA115450 (PETIT2): Първичната крайна точка е продължителен отговор, дефиниран като дела на пациентите, лекувани с елтромбопаг, в сравнение с плацебо, които са постигнали брой на тромбоцитите ≥50 000 / mcl в продължение на най -малко 6 от 8 седмици (при липса на спасителна терапия), между 5 и 5 седмици 12 по време на рандомизирания двойно-сляп период. Пациенти, които са били диагностицирани с хронична ИТП в продължение на най-малко 1 година и които са били рефрактерни или рецидивирали на поне една предишна терапия с ИТП или не са могли да продължат друго лечение с ИТП по причина и са имали брой тромбоцити
Като цяло, значително по -висок процент от участниците в групата на елтромбопаг (40%) са постигнали първичната крайна точка (коефициент на коефициентите: 18,0 [95% CI: 2,3, 140,9] p
Таблица 6: Устойчиви нива на отговор на тромбоцитите по възрастова група при педиатрични пациенти с хроничен ITP
Статистически по-малко субекти, лекувани с елтромбопаг, се нуждаят от спасително лечение през рандомизирания период, отколкото субектите, лекувани с плацебо (19% [12/63] срещу 24% [7/29], р = 0,032).
В началото 71% от пациентите в групата на елтромбопаг и 69% в групата на плацебо съобщават за кървене (степен 1-4 на СЗО). На 12-та седмица делът на пациентите, лекувани с елтромбопаг, които съобщават за кървене, се намалява наполовина спрямо изходното ниво (36%). За сравнение, на 12-та седмица 55% от пациентите, лекувани с плацебо, не съобщават за кървене.
На субектите е било позволено да намалят или прекратят основната терапия с ИТП само по време на откритата фаза на проучването, а 53% (8/15) от участниците са успели да намалят (n = 1) или да прекратят (n = 7) основната терапия за ITP, главно кортикостероиди, без нужда от спасителна терапия.
TRA108062 (PETIT): Първичната крайна точка е процентът на субектите, които са постигнали брой тромбоцити ≥50 000 / mcl поне веднъж между 1 и 6 седмица от рандомизирания период. Субектите са били рефрактерни или рецидивирали на поне една предишна терапия с ИТП и с тромбоцити
Като цяло значително по -висок процент от субектите в групата на елтромбопаг (62%) са постигнали първичната крайна точка (коефициент на коефициентите: 4,3 [95% ДИ: 1,4, 13,3] р = 0,011).
Устойчив отговор се наблюдава при 50% от първоначалните респонденти на 20 от 24 седмици в проучването PETIT 2 и 15 от 24 седмици в проучването PETIT.
Изследвания на тромбоцитопения, свързани с хроничен HCV хепатит
Ефикасността и безопасността на елтромбопаг за лечение на тромбоцитопения при пациенти, инфектирани с HCV, бяха оценени в две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. 2b плюс рибавирин. Пациентите не са получавали директно действащи антивирусни средства. И в двете проучвания са включени пациенти с скриниран брой тромбоцити (
Характеристиките на заболяването в началото са сходни и в двете проучвания и са в съответствие с HCV-инфектираната популация пациенти с компенсирана цироза. Повечето пациенти са имали HCV генотип 1 (64%) и са имали мостова фиброза / цироза. Тридесет и един процента от пациентите преди това са били лекувани с терапии за HCV инфекция, главно с пегилиран интерферон плюс рибавирин. Средният брой на тромбоцитите в началото е 59 500 / μl и в двете групи на лечение: 0,8%, 28% и 72% от наетите пациенти са имали тромбоцити брои
Изследванията се състоят от две фази - фаза на антивирусно предварително лечение и фаза на антивирусно лечение. Във фазата на антивирусно предварително лечение, субектите са получавали отворен елтромбопаг, за да увеличат броя на тромбоцитите до ≥ 90 000 / mcl за ENABLE 1 и ≥ 100 000 / mcl за ENABLE 2. Средно време за достигане на целта за брой тромбоцити ≥ 90,000 / mcl (ENABLE 1 ) или ≥ 100 000 / mcl (ENABLE 2) е 2 седмици.
L "крайна точка първичната ефикасност и в двете проучвания е устойчив вирусологичен отговор (устойчив вирусологичен отговор, SVR), определен като процента на пациентите с HCV инфекция с неоткриваема HCV РНК на 24 седмици след приключване на планирания период на лечение.
И в двете проучвания, инфектирани с HCV, значително по-висок дял от пациентите, лекувани с елтромбопаг (n = 201, 21%) постигат SVR в сравнение с тези, лекувани с плацебо (n = 65, 13%) (вж. Таблица 7). Подобряването на дела на пациентите, постигащи SVR, е последователно във всички подгрупи в стратомиите за рандомизация (изходен брой тромбоцити (срещу> 50 000), вирусен товар (срещу ≥ 800 000 IU / mL) и генотип (2/3 срещу. 1/4/6).
Таблица 7: Вирусологичен отговор на пациенти с HCV инфекция в ENABLE 1 и ENABLE 2
a Елтромбопаг, прилаган в комбинация с пегинтерферон алфа-2а (180 μg веднъж седмично за 48 седмици за генотипове 1/4/6; за 24 седмици за генотипове 2/3) плюс рибавирин (от 800
при 1200 mg на ден в 2 разделени дози през устата)
b Елтромбопаг, прилаган в комбинация с пегинтерферон алфа-2b (1,5 mcg/kg веднъж седмично в продължение на 48 седмици за генотип 1/4/6; за 24 седмици за генотип 2/3) плюс рибавирин (800 до 1400 mg перорално в 2 разделени дози)
c Целевият брой на тромбоцитите е ≥ 90 000 / mcl за ENABLE 1 и ≥ 100,000 / mcl за ENABLE 2. За ENABLE 1 682 пациенти са рандомизирани във фазата на антивирусно лечение; 2 участници обаче оттеглиха съгласието си, преди да получат антивирусна терапия.
d стойност стр спрямо плацебо
и 64% от участниците, участващи в проучването ENABLE 1 и ENABLE 2, са имали генотип 1
е Пост-хок анализи
Други вторични наблюдения от проучванията включват следното: Значително по -малко пациенти, лекувани с елтромбопаг, са преустановили преждевременно антивирусна терапия в сравнение с тези, лекувани с плацебо (45% срещу. 60%, р = срещу 27%). Лечението с елтромбопаг забави и намали броя на намаляването на дозата на пегинтерферон.
Тежка апластична анемия
Елтромбопаг е проучен в едно рамо, едноцентрово, отворено клинично проучване при 43 пациенти с тежка апластична анемия с рефрактерна тромбоцитопения след поне една предишна имуносупресивна терапия (ППИ) и с брой на тромбоцитите ≤ 30 000 / μl.
Повечето от участниците, 33 (77%), се считат за "първично огнеупорно заболяване", определено като "липса на адекватен първи отговор на имуносупресивна терапия в която и да е линия. Останалите 10 субекта имат тромбоцитен отговор. Недостатъчен при предишните терапии. Всичките 10 получени са били подложени на поне 2 предишни режима на имуносупресивна терапия, а 50% са получили поне 3 предишни режима на имуносупресивна терапия. Пациенти с диагноза анемия
Fanconi, инфекция, която не реагира на подходяща терапия, PNH клонинг в неутрофили с размер ≥ 50%, бяха изключени от проучването.
На изходно ниво средният брой на тромбоцитите е 20 000 / μl, хемоглобинът е 8,4 g / dL, абсолютният брой неутрофили е 0,58 x 109 / l и абсолютният брой на ретикулоцитите е 24,3 x109 / 1. Осемдесет и шест процента от пациентите са зависими от еритроцитите трансфузии, а 91% са зависими от трансфузии на тромбоцити.Повечето пациенти (84%) са получили поне 2 предишни имуносупресивни терапии. Трима пациенти са имали цитогенетични аномалии в началото.
Първичната крайна точка е хематологичният отговор, оценен след 12 -седмично лечение с елтромбопаг. минимум 8 седмици; 2) повишаване на хемоглобина с> 1,5 g / dl или намаляване на преливането на ≥ 4 единици червени кръвни клетки (RBC) за 8 последователни седмици; 3) увеличаване на абсолютния брой неутрофили (ANC) със 100% или увеличаване на ANC> 0,5 x 109 / L.
Процентът на хематологичен отговор е 40% (17/43 пациенти; 95% CI 25, 56), а по-голямата част от отговорите са ограничени до една линия (13 / 17.76%), докато са регистрирани 3 отговора. Двулинеен и 1 три -линеен отговор на седмица 12. Елтромбопаг е преустановен след 16 седмици, ако не се наблюдава хематологичен отговор или независимост от трансфузията. Девет от тези пациенти постигат многолинеен отговор, 4 от 9 продължават лечението и 5 намаляват постепенно с лечението с елтромбопаг и поддържане на отговора (проследяване). Медиана: 20,6 месеца, диапазон: 5,7 до 22,5 месеца) Останалите 5 пациенти прекратяват лечението, три поради рецидив, наблюдаван при посещението на третия месец на фазата на удължаване.
По време на лечението с елтромбопаг 59% (23/39) станаха независими от трансфузията на тромбоцитите (28 дни без трансфузия на тромбоцити) и 27% (10/37) станаха независими от трансфузията на еритроцити (56 дни без трансфузия на червени кръвни клетки). Най-дългият период без трансфузия на тромбоцити за неотговорилите е 27 дни (медиана). Най-дългият период без преливане на тромбоцити за респондентите е 29 дни (медиана). Най-дългият период без трансфузия на еритроцити за респондентите е 266 дни (медиана).
Над 50% от анкетираните, които са били зависими от трансфузия в началото, са имали> 80% намаляване на нуждата както от тромбоцитни, така и от еритроцитни трансфузии от изходното ниво.
Предварителните резултати от поддържащо проучване (Проучване ELT116826), продължаващо нерандомизирано, фаза II, едноръчно, отворено проучване при огнеупорни субекти с AAS, показват последователни резултати. Данните са ограничени до 21 от предвидените 60 пациенти, а хематологичен отговор е наблюдаван при 52% от пациентите на 6 месеца. Многолинейни отговори са докладвани при 45% от пациентите.
05.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетика
Данните за плазмената концентрация на елтромбопаг - времето, събрано при 88 пациенти с ИТП в TRA100773A и TRA100773B, се комбинират с данни от 111 здрави възрастни пациенти в популационен фармакокинетичен анализ. Представени са оценки на плазмените AUC (0-?) И Cmax стойностите на елтромбопаг при пациенти с ИТП (Таблица 8).
Таблица 8: Средна геометрична стойност (95% доверителен интервал) на плазмените фармакокинетични параметри на елтромбопаг в равновесно състояние при възрастни с ИТП
a-Оценки на AUC (0-?) и Cmax въз основа на пост-hoc популационни фармакокинетични стойности.
Данните за плазмените концентрации на елтромбопаг във времето, събрани при 590 пациенти, инфектирани с HCV, включени във фаза III проучвания TPL103922 / ENABLE 1 и TPL108390 / ENABLE 2, бяха комбинирани с данни от пациенти, инфектирани с HCV, включени във фаза II на проучване TPL102357, и здрави възрастни индивиди в популационен фармакокинетичен анализ. Оценките на плазмените Cmax и AUC (0-?) на елтромбопаг в плазмата при пациенти, инфектирани с HCV, включени в проучвания фаза 3, са изброени за всяка доза в Таблица 9.
Таблица 9 Средно геометрично (95% CI) ало стабилно състояние плазмените фармакокинетични параметри на елтромбопаг при пациенти с хронична HCV инфекция
Данните са представени като средно геометрично (95% CI).
AUC (0-?) И Cmax въз основа на прогнозите пост-хок популационна фармакокинетика при най -високата доза във всеки пациент.
Абсорбция и бионаличност
Елтромбопаг се абсорбира с пикова концентрация, настъпваща 2 до 6 часа след перорално приложение. Прилагането на елтромбопаг едновременно с антиациди и други продукти, съдържащи поливалентни катиони, като млечни продукти и минерални добавки, значително намалява експозицията на елтромбопаг (вж. Точка 4.2).. В проучване за относителна бионаличност при възрастни, елтромбопаг прах за перорална суспензия постига 22% по-висока плазмена AUC (0-?) В сравнение с формулировката на таблетки. Абсолютната перорална бионаличност на елтромбопаг след приложение при хора не е установена. Въз основа на екскрецията с урината и метаболитите, екскретирани с изпражненията, се приема, че пероралната абсорбция на свързани с лекарството вещества след прилагане на единична доза разтвор от 75 mg елтромбопаг е най -малко 52%.
Разпределение
Елтромбопаг се свързва силно с човешки плазмени протеини (> 99,9%), предимно албумин.Елтромбопаг е субстрат на BCRP, но не е Р-гликопротеин или субстрат на OATP1B1.
Биотрансформация
Елтромбопаг се метаболизира предимно чрез разцепване, окисляване и конюгиране с глюкуронова киселина, глутатион или цистеин. В радиомаркирано проучване при хора елтромбопаг представлява приблизително 64% от AUC0-? плазмена концентрация на радиомаркирани въглища. Открити са и незначителни метаболити, дължащи се на глюкурониране и окисление. Образование инвитро предполагат, че CYP1A2 и CYP2C8 са отговорни за окислителния метаболизъм на елтромбопаг. Уридин дифосфоглюкуронил трансферазите UGT1A1 и UGT1A3 са отговорни за глюкуронирането, а бактериите от долния стомашно -чревен тракт може да са отговорни за разцепването.
Елиминиране
След като се абсорбира, елтромбопаг се метаболизира в голяма степен. Преобладаващият път на екскреция на елтромбопаг е чрез изпражненията (59%), като 31% от дозата се открива в урината като метаболити. Непромененото съединение (елтромбопаг) не се открива в урината. Непромененият елтромбопаг, екскретиран с изпражненията, представлява приблизително 20% от дозата. Плазменият елиминационен полуживот на елтромбопаг е приблизително 21-32 часа.
Фармакокинетични взаимодействия
Въз основа на проучване при хора с радиомаркиран елтромбопаг, глюкуронирането играе второстепенна роля в метаболизма на елтромбопаг.Проучванията върху човешка чернодробна микрозома са идентифицирали UGT1A1 и UGT1A3 като ензимите, отговорни за глюкуронирането на елтромбопаг. Елтромбопаг е инхибитор на няколко UGT ензими. инвитро. Не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия, включващи глюкурониране, поради ограничения принос на отделните UGT ензими в глюкуронирането на елтромбопаг и потенциалните едновременно прилагани лекарства.
Приблизително 21% от дозата на елтромбопаг може да претърпи окислителен метаболизъм. Изследвания върху човешка чернодробна микрозома са идентифицирали CYP1A2 и CYP2C8 като ензимите, отговорни за окисляването на елтромбопаг. Въз основа на данните, елтромбопаг не инхибира или индуцира CYP ензимите инвитро и in vivo (вижте раздел 4.5)
Образование инвитро показа, че елтромбопаг е инхибитор на транспортера OATP1B1 и е инхибитор на транспортера BCRP и елтромбопаг в клинично проучване за взаимодействие увеличава експозицията на OATP1B1 и BCRP на субстрата розувастатин (вж. точка 4.5). В клинични проучвания с елтромбопаг той има се препоръчва 50% намаляване на дозата на статини. Едновременното приложение на 200 mg циклоспорин (BCRP инхибитор) намалява Cmax и AUCinf на елтромбопаг съответно с 25% и 18%. Едновременното приложение на 600 mg циклоспорин намалява Cmax и AUCinf на елтромбопаг с 39% и Съответно 24%.
Елтромбопаг хелатира поливалентни катиони като желязо, калций, магнезий, алуминий, селен и цинк (вж. Точки 4.2 и 4.5).
Прилагането на единична доза от 50 mg елтромбопаг в таблетки със стандартно висококалорично хранене, закуска с високо съдържание на мазнини, включваща млечни продукти, намалява средната плазмена AUC0-? На елтромбопаг с 59% и Cmax. Средно 65%.
Прилагането на единична доза от 25 mg елтромбопаг на прах за перорална суспензия с хранене с високо съдържание на калций, умерени мазнини и калории намалява средната плазмена AUC0-? На елтромбопаг със 75% и средната Cmax със 79%. Това намаление на експозицията се намалява, когато единична доза от 25 mg елтромбопаг на прах за перорална суспензия е приложена 2 часа преди хранене с високо съдържание на калций (средно AUC0-? Намалено с 20% и средно Cmax от 14%).
Храни с ниско съдържание на калций (плодове, постна шунка, говеждо и плодов сок без добавен калций, магнезий или желязо), соево мляко без добавяне и пшеница не оказват значително влияние върху плазмената експозиция на елтромбопаг, независимо от съдържанието на калории и мазнини (вж. Точки 4.2 и 4.5).
Специални популации пациенти
Бъбречна недостатъчност
Фармакокинетиката на елтромбопаг е проучена след прилагане на елтромбопаг на възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност. След прилагане на единична доза от 50 mg, AUC0-? На елтромбопаг е с 32% до 36% по-ниска при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане и с 60% по-ниско при лица с тежко бъбречно увреждане в сравнение със здрави доброволци. променливост и значително припокриване в експозициите между пациенти с бъбречна недостатъчност и здрави доброволци.Свободните (активни) концентрации на елтромбопаг за този силно свързан с протеини лекарствен продукт не са измерени.пациенти с нарушена бъбречна функция трябва да използват елтромбопаг с повишено внимание и под внимателно наблюдение, например чрез извършване на серумен креатинин и / или анализ на урината (вж. точка 4.2). Ефикасността и безопасността на елтромбопаг не са установени. при пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност и чернодробна недостатъчност.
Чернодробна недостатъчност
Фармакокинетиката на елтромбопаг е проучена след прилагане на елтромбопаг на възрастни пациенти с чернодробна недостатъчност. След прилагане на еднократна доза от 50 mg, AUC0-? На елтромбопаг е с 41% по-висока при пациенти с леко чернодробно увреждане и с 80% до 93% по-високо при пациенти с умерено до умерено чернодробно увреждане, тежко, в сравнение със здрави доброволци. Имаше значителна променливост и значително припокриване в експозициите между пациенти с чернодробна недостатъчност и здрави доброволци. Свободните (активни) концентрации на елтромбопаг за този силно свързан с протеини лекарствен продукт не са измерени.
Влиянието на чернодробната недостатъчност върху фармакокинетиката на елтромбопаг след многократно приложение е оценено с помощта на популационен фармакокинетичен анализ при 28 здрави възрастни и 714 пациенти с чернодробно увреждане (673 пациенти с HCV инфекция и 41 пациенти с чернодробно заболяване с друга етиология). От тези 714 пациенти, 642 са имали лека чернодробна недостатъчност, 67 са имали умерена чернодробна недостатъчност и 2 са имали тежка чернодробна недостатъчност. В сравнение със здрави доброволци, пациентите с леко чернодробно увреждане имат AUC (0-?) На елтромбопаг в плазмата по-големи от приблизително 111% (95% CI: 45% до 283%), а пациентите с умерено чернодробно увреждане имат AUC на елтромбопаг в плазмата ( 0-?) По-голяма от приблизително 183% (95% ДИ: 90% до 459%).
Поради това елтромбопаг не трябва да се използва при пациенти с ИТП с умерено до тежко чернодробно увреждане (оценка по Child-Pugh ≥ 5), освен ако очакваната полза надвишава установения риск от тромбоза на порталната вена (вж. Точки 4.2 и 4.4). При пациенти, инфектирани с HCV, започнете елтромбопаг в доза от 25 mg веднъж дневно (вж. Точка 4.2).
Състезание
Влиянието на източноазиатската етническа принадлежност във фармакокинетиката на елтромбопаг е оценено с помощта на популационен фармакокинетичен анализ при 111 здрави възрастни (31 източноазиатци) и 88 пациенти с ИТП (18 източноазиатци). Въз основа на оценки. като японски, китайски, тайвански и корейски) са имали приблизително 49% по-високи стойности на AUC (0-?) в плазмения елтромбопаг в сравнение с пациентите от Източна Азия, които са предимно от бялата раса (вж. точка 4.2).
Влиянието на източноазиатската етническа принадлежност (като китайски, японски, тайвански, корейски и тайландски) върху фармакокинетиката на елтромбопаг е оценено с помощта на популационен фармакокинетичен анализ при 635 пациенти, инфектирани с HCV (145 източноазиатци и 69 югоизточни азиатци) Въз основа на оценки от населението фармакокинетичен анализ, пациентите от източноазиатска етническа принадлежност са имали приблизително 55% по-високи стойности на AUC (0-?) в плазмения елтромбопаг в сравнение с пациенти от други раси, при които те са били предимно от бялата раса (вж. точка 4.2).
Секс
Влиянието на пола върху фармакокинетиката на елтромбопаг е оценено с помощта на популационен фармакокинетичен анализ при 111 здрави възрастни (14 жени) при 88 пациенти с ИТП (57 жени).Въз основа на оценки от популационните фармакокинетични анализи, пациентките с ИТП са имали приблизително 23% по-високи стойности на AUC (0-?) В плазмения елтромбопаг в сравнение с пациентите от мъжки пол, без корекции за разликите в теглото.
Влиянието на пола върху фармакокинетиката на елтромбопаг е оценено с помощта на популационен фармакокинетичен анализ при 635 пациенти, инфектирани с HCV (260 жени). Въз основа на моделните оценки, пациентките с HCV инфекция са имали приблизително 41% по-високи стойности на AUC (0-?) В плазмения елтромбопаг в сравнение с пациентите от мъжки пол.
Възраст
Влиянието на възрастта върху фармакокинетиката на елтромбопаг е оценено с помощта на популационен фармакокинетичен анализ при 28 здрави индивида, 673 пациенти с HCV инфекция и 41 пациенти с хронично чернодробно заболяване с друга етиология на възраст от 19 години. 74. Няма налични фармакокинетични данни за употреба на елтромбопаг при пациенти на възраст> 75 години. Въз основа на моделни оценки, пациентите в напреднала възраст (≥ 65 години) са имали приблизително 41% по-високи стойности на AUC (0-?) В плазмения елтромбопаг в сравнение с по-младите пациенти (вж. Точка 4.2).
Педиатрична популация (на възраст 1-17 години)
Фармакокинетиката на елтромбопаг е оценена при 168 педиатрични пациенти с ИТП в две проучвания веднъж дневно, TRA108062 / PETIT и TRA115450 / PETIT-2. Привидният плазмен клирънс на елтромбопаг след перорално приложение (CL / F) се увеличава с увеличаване на телесното тегло.
Ефектите от расата и пола върху плазмените елтромбопаг CL / F оценки са последователни между педиатрични и възрастни пациенти. Източноазиатските педиатрични пациенти с ИТП са имали приблизително 43% по-висока AUC на елтромбопаг в плазмата (0-?) В сравнение с пациентите от Източна Азия. Педиатричните пациенти с ИТП при жени са имали приблизително 25% увеличение на „AUC на плазмата (0-?) На елтромбопаг в сравнение с пациентите от мъжки пол .
Фармакокинетичните параметри на елтромбопаг при педиатрични пациенти с ИТП са показани в Таблица 10.
Таблица 10. Средна геометрична стойност (95% CI) на стационарни фармакокинетични параметри на плазмената концентрация на елтромбопаг при педиатрични пациенти с ИТП (режим на дозиране 50 mg веднъж дневно)
Данните са представени като средно геометрично (95% CI). AUC (0-?) И Cmax се основават на пост-hoc популационни фармакокинетични оценки.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Елтромбопаг не стимулира производството на тромбоцити при мишки, плъхове или кучета поради спецификата на уникалния TPO рецептор.Поради това данните, получени от тези животни, не представляват пълен модел за оценка на потенциалните фармакологични нежелани ефекти на елтромбопаг при хора, включително. репродуктивни и канцерогенни изследвания.
Свързаните с лечението катаракти са открити при гризачи и зависят от дозата и времето. При експозиции, по-големи от 6 пъти клиничната експозиция при хора при възрастни пациенти с ИТП в доза 75 mg / ден и при експозиции 3 пъти над клиничната експозиция при хора при инфектирани с HCV възрастни пациенти при 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC, катаракта се наблюдава при мишки след 6 седмици и при плъхове след 28 седмици лечение.При експозиции, по -големи или равни на 4 пъти клиничната експозиция при хора при пациенти с ИТП при 75 mg / ден и Експозиции 2 пъти над клиничната експозиция при хора при пациенти, инфектирани с HCV доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC, катаракта се наблюдава при мишки след 13 седмици и при плъхове след 39 седмици лечение. При нетолерирани дози при млади плъхове преди отбиване, прилагани от ден 4 до 32 (приблизително 2 човешки години в края на периода на дозиране), се наблюдават очни помътнявания (хистология не е извършена) при равни дози от 75 mg / ден. 9 пъти максималната клинична експозиция при хора при педиатрични пациенти с ITP, въз основа на AUC. Въпреки това, не се наблюдава катаракта при млади плъхове, на които са дадени поносими дози 5 пъти по -високи от клиничната експозиция при хора при педиатрични пациенти с ИТП, въз основа на AUC.Не се наблюдава катаракта при възрастни кучета след 52 седмици лечение (2 пъти клиничната експозиция при хора при възрастни или педиатрични пациенти с ИТП в доза 75 mg / ден и еквивалентна на клиничната експозиция при хора при пациенти с HCV инфекция в доза от 100 mg / ден, въз основа на AUC).
При проучвания при мишки и плъхове с продължителност до 14 дни се наблюдава бъбречна тубулна токсичност при експозиции, които обикновено са свързани с заболеваемост и смъртност. Тубуларна токсичност се наблюдава и при 2-годишно перорално проучване за канцерогенност при мишки в дози от 25, 75 и 150 mg / kg / ден. Ефектите бяха по -малко тежки при по -ниски дози и се характеризираха с редица регенеративни модификации. Експозицията при най -ниската доза е 1,2 или 0,8 пъти клиничната експозиция при хора въз основа на AUC при възрастни или педиатрични пациенти с ИТП при 75 mg / ден и 0,6 пъти L. клинична експозиция при пациенти при HCV при доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC.Бъбречните ефекти не са наблюдавани при плъхове след 28 седмици или при куче след 52 седмици при експозиции 4 и 2 пъти над клиничната експозиция при хора при възрастни пациенти с ИТП и 3 и 2 пъти клиничната експозиция при хора при педиатрични пациенти с ITP в доза 75 mg / ден и при експозиции 2 пъти и еквивалентни на клинична експозиция при хора при пациенти с HCV в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC.
Дегенерация на хепатоцити и / или некроза, често придружени от повишени серумни чернодробни ензими, се наблюдава при мишки, плъхове и кучета в дози, които са свързани с заболеваемост и смъртност или се понасят лошо. Не са наблюдавани чернодробни ефекти след хронично лечение при плъхове (28 седмици) и кучета (52 седмици) при експозиция 4 или 2 пъти над клиничната експозиция при хора при възрастни пациенти с ИТП и експозиции 3 или 2 пъти над клиничната експозиция. При хора при педиатрични пациенти с ИТП в доза от 75 mg / ден и 2 пъти или еквивалентна на клиничната експозиция при хора при пациенти, инфектирани с HCV в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC.
В краткосрочни проучвания, при лошо поносими дози при плъхове и кучета (експозиция, по-голяма от 10 или 7 пъти клиничната експозиция при хора при възрастни или педиатрични пациенти с ИТП в доза от 75 mg / ден и експозиция, по-голяма от 4 пъти l "човешка клинична Наблюдавани са експозиция при пациенти, инфектирани с HCV в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC), намален брой ретикулоцити и регенеративна еритроидна хиперплазия на костния мозък (само при плъхове). за до 28 седмици при плъхове, 52 седмици при кучета и 2 години при мишки или плъхове при максимално поносими дози, което съответства на 2 до 4-кратно излагане на клинична експозиция при хора при възрастни или педиатрични пациенти с ИТП в доза от 75 mg / ден и при експозиции, по-малки от 2 пъти клиничната експозиция при хора при пациенти, инфектирани с HCV, при доза от 100 mg / ден, експозиция йони на базата на AUC.
Ендостеална хиперостоза е наблюдавана при 28-седмично проучване на токсичността при плъхове при непоносима доза от 60 mg / kg / ден (6 пъти или 4 пъти клиничната експозиция при хора при възрастни или педиатрични пациенти с ITP при доза от 75 mg / ден и 3 пъти човешката клинична експозиция при пациенти, инфектирани с HCV в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC) .Не са наблюдавани костни промени при мишки или плъхове след експозиция през целия живот (2 години) при 4 или 2 пъти клиничната експозиция при хора при възрастни или педиатрични пациенти с ИТП в доза 75 mg / ден и при 2 пъти клиничната експозиция при хора при пациенти с HCV в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC.
Елтромбопаг не е бил канцерогенен при мишки в дози до 75 mg / kg / ден или при плъхове в дози до 40 mg / kg / ден (експозиции до 4 или 2 пъти клиничната експозиция при хора при възрастни или педиатрични пациенти с ITP при a доза от 75 mg / ден и 2 пъти по-висока от клиничната експозиция при хора при пациенти, инфектирани с HCV, в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC). in vivo при плъхове (микроядрен и непланиран синтез на ДНК, 10 пъти или 8 пъти клиничната експозиция при хора при възрастни или педиатрични пациенти с ИТП в доза от 75 mg / ден и 7 пъти по -висока от клиничната експозиция при хора при пациенти с HCV инфекция в доза 100 mg / ден, експозиции въз основа на Cmax). В теста инвитро при миши лимфом, елтромбопаг е незначително положителен (повишени мутации). Тези наблюдения инвитро И in vivo предполагат, че елтромбопаг не представлява генотоксичен риск за хората.
Елтромбопаг не повлиява фертилитета при жените, ранното развитие на ембриона или ембрионално-феталното развитие при плъхове в дози до 20 mg / kg / ден (2 пъти клиничната експозиция при хора при възрастни или юноши (12 до 17 години) с ITP в доза 75 mg / ден и еквивалентно на клинична експозиция при хора при пациенти с HCV инфекция в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC). Също така няма ефект върху ембриофеталното развитие при зайци в дози до 150 mg / kg / ден, най-високата изпитана доза (0,3 до 0,5 пъти клиничната експозиция при хора при пациенти с ITP при доза от 75 mg / ден и при HCV-инфектирани пациенти в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC). клинична експозиция при хора при пациенти с ITP в доза от 75 mg / ден и 3 пъти по -висока от клиничната експозиция при хора при пациенти с HCV инфекция в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC), лечението с елтромбопаг е свързано с ембрионална смъртност (повишена загуба преди и след имплантацията), намалено телесно тегло на плода и тегло на бременната матка в изследването за фертилитет при жените и ниска честота на шийни ребра и намален фетален телесно тегло в изследването за плодовитост при жени.Изучаване на ембрионално-фетално развитие Елтромбопаг трябва да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск за плода (вж. точка 4.6). Елтромбопаг не повлиява фертилитета при мъжки плъхове в дози до 40 mg / kg / ден, най -високата тествана доза (3 пъти клиничната експозиция при хора при пациенти с ITP при 75 mg / ден и 2 пъти l "клинична експозиция при хора при пациенти, инфектирани с HCV в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC) .В проучването на плъховете преди и след раждането не е имало неблагоприятни ефекти върху бременността, раждането или лактацията на женски F0 плъхове при нетоксични за майката дози (10 и 20 mg / kg / ден) и няма ефект върху растежа, развитието, неврологичното поведение или репродуктивната функция на потомството (F1).
Елтромбопаг е открит в плазмата на цялото потомство на плъхове от F1 през целия 22 -часов период на вземане на проби след прилагане на лекарството на майки F0, което предполага, че експозицията на неонатални плъхове на елтромбопаг е вероятно чрез лактация.
Образование инвитро с елтромбопаг предполагат потенциален риск от фототоксичност; при гризачи обаче няма данни за кожна фототоксичност (10 или 7 пъти клиничната експозиция при хора при възрастни или педиатрични пациенти с ИТП в доза от 75 mg / ден и 5 пъти по -голяма от клиничната експозиция при пациенти при HCV инфекция в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC) или очна фототоксичност (експозиции, по -големи от 4 пъти клиничната експозиция при хора при възрастни или педиатрични пациенти с ITP при 75 mg / ден и 3 пъти по -висока клинична експозиция при хора при пациенти, инфектирани с HCV в доза от 100 mg / ден, експозиции въз основа на AUC). Освен това, клинично фармакологично проучване при 36 субекта не показва доказателства, че фоточувствителността е повишена след прилагане на 75 mg елтромбопаг. Това се измерва чрез забавения фототоксичен индекс, но потенциалният риск от фотоалергия не може да бъде изключен, тъй като не могат да се проведат специфични предклинични проучвания.
Няма констатации при млади плъхове, които да предполагат по -голям риск от токсичност при лечение с елтромбопаг при педиатрични пациенти, отколкото при възрастни с ИТП.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Revolade 12,5 mg филмирани таблетки
Ядро на таблета
Магнезиев стеарат
Манитол (E421)
Микрокристална целулоза
Повидон (K30)
Натриев нишестен гликолат
Покритие на таблетки
Хипромелоза
Макрогол 400
Полисорбат 80
Титанов диоксид (E171)
Revolade 25 mg филмирани таблетки
Ядро на таблета
Магнезиев стеарат
Манитол (E421)
Микрокристална целулоза
Повидон
Натриев нишестен гликолат
Покритие на таблетки
Хипромелоза
Макрогол 400
Полисорбат 80
Титанов диоксид (E171)
Revolade 50 mg филмирани таблетки
Ядро на таблета
Магнезиев стеарат
Манитол (E421)
Микрокристална целулоза
Повидон
Натриев нишестен гликолат
Покритие на таблетки
Хипромелоза
Червен железен оксид (E172)
Жълт железен оксид (E172)
Макрогол 400
Титанов диоксид (E171)
Revolade 75 mg филмирани таблетки
Ядро на таблета
Магнезиев стеарат
Манитол (E421)
Микрокристална целулоза
Повидон
Натриев нишестен гликолат
Покритие на таблетки
Хипромелоза
Червен железен оксид (E172)
Черен железен оксид (E172)
Макрогол 400
Титанов диоксид (E171)
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
4 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Филмирани таблетки
Алуминиеви блистери (PA / Alu / PVC / Alu) в опаковка, съдържаща 14 или 28 филмирани таблетки, и в мултипакет, съдържащ 84 (3 опаковки от 28) филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Novartis Europharm Limited
Бизнес парк Фримли
Camberley GU16 7SR
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
Revolade 12,5 mg филмирани таблетки
EU/1/10/612/010
039827100
EU/1/10/612/011
039827112
EU/1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg филмирани таблетки
EU/1/10/612/001
039827011
EU/1/10/612/002
039827023
EU/1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg филмирани таблетки
EU/1/10/612/004
039827047
EU/1/10/612/005
039827050
EU/1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg филмирани таблетки
EU/1/10/612/007
039827074
EU/1/10/612/008
039827086
EU/1/10/612/009
039827098
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 11 март 2010 г.
Дата на последното подновяване: 15 януари 2015 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Ноември 2016 г.
---allenamento-recupero-alimentazione.jpg)
