Активни съставки: Метотрексат
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор
Защо се използва метотрексат - генерично лекарство? За какво е?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА КАТЕГОРИЯ
Антинеопластични, антиметаболитни.
ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОКАЗАНИЯ
Метотрексат Teva е показан за лечение на хориокарцином, деструктивен хорионаденом и везикуларна или хидатиформена мола. Използването на Метотрексат Teva както самостоятелно, така и в полихимиотерапията предизвиква ремисии на основните солидни тумори (саркоми, лимфоми, цервико-лицеви карциноми, карцином на гърдата, белия дроб и шийката на матката), които успяват да поддържат тези ремисии дори за дълги периоди. Метотрексат Teva е показан и при остра левкемия. Последните проучвания подчертават отличния терапевтичен отговор, индуциран от метотрексат при лимфобластна левкемия на детето.Метотрексат също показва терапевтична валидност и при лимфосаркома на дете в етап III и IV.
Противопоказания Когато метотрексат не трябва да се използва - генерично лекарство
- Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в раздела Състав
- Тежка чернодробна недостатъчност (вижте "Доза, метод и време на приложение")
- Тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс
- Тежко кръвно разстройство (при пациенти с вече съществуващи кръвни дискразии, като: хипоплазия на костния мозък, тромбоцитопения, тежка анемия.)
- Алкохолизъм
- Инфекциозно заболяване в ход
- Доказателство за синдром на имунодефицит
- Бременност и кърмене (вижте "Специални предупреждения")
- Язва на устната кухина и установена стомашно -чревна язва в активната фаза
- Едновременна ваксинация с живи ваксини
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Метотрексат - генерично лекарство
Подобно на други цитотоксични лекарства, метотрексат може да предизвика „синдром на туморен лизис“ при пациенти с бързо нарастващи тумори. Подходящите поддържащи и фармакологични мерки могат да предотвратят или облекчат това състояние.
Сериозни, понякога фатални кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и мултиформен еритем, са докладвани в рамките на дни след еднократно или многократно прилагане на метотрексат.
При лечение с метотрексат могат да се появят животозастрашаващи опортюнистични инфекции, включително пневмония Pneumocystis carinii. Ако пациентът изпитва белодробни симптоми, трябва да се има предвид възможността за пневмония на Pneumocystis carinii.
Белодробни признаци и симптоми, напр. сухата непродуктивна кашлица, треска, кашлица, гръдна болка, диспнея, хипоксемия и рентгенов инфилтрат на гръдния кош или неспецифична пневмония могат да показват потенциално опасно нараняване и изискват преустановяване на лечението и внимателно изследване. Белодробно увреждане може да възникне при всяка доза. Белодробна болест, индуцирана от метотрексат, може да възникне по всяко време по време на терапията и е докладвана при дози от 7,5 mg / седмица. Не винаги е напълно обратим. Трябва да се изключи инфекция (включително пневмония).
Метотрексат трябва да се използва само от лекари, които са запознати с различните характеристики на лекарството и неговия начин на действие.Рентгенография на гръдния кош, оценка на бъбречната и чернодробната функция се препоръчват преди започване на терапия с метотрексат и кръвни тестове.
Пациентите, подложени на терапия, трябва да бъдат подложени на подходящо наблюдение, така че признаците и симптомите на възможни токсични ефекти или нежелани реакции да могат да бъдат открити и оценени незабавно.
Поради честата поява на хемопоетична депресия, която може да бъде ранна и да настъпи дори при очевидно безопасни дози, предварителното лечение и периодичните хематологични проверки са незаменими при употребата на Метотрексат Тева в химиотерапията.
Всяко забележимо намаляване на броя на кръвните клетки показва необходимостта от „незабавно прекратяване на терапията и подходящи мерки“.
Метотрексат може да причини увреждане на бъбреците, което може да доведе до остра бъбречна недостатъчност. Препоръчва се изключително внимание да се обърне на бъбречната функция, включително алкализиране на урината, измерване на серумните нива на метотрексат и оценка на бъбречната функция.
Лечението с метотрексат при пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с изключително внимание, тъй като бъбречната недостатъчност намалява елиминирането на метотрексат. Бъбречното състояние на пациента трябва да се определи преди и по време на терапията с Метотрексат Teva.
Дозата на лекарството трябва да се намали или приложението да се спре, докато бъбречните функции се подобрят или възстановят. В случай на прилагане на високи дози метотрексат е необходимо да се поддържа високо ниво на хидратация и да се предизвика алкална диуреза. Това е мярка за предотвратяване на утаяването на метотрексат или неговите метаболити в бъбречните тубули.
Алкализирането на урината до рН 6.5 - 7 чрез перорално или интравенозно приложение на натриев бикарбонат (5 x 625 mg таблетки на всеки 3 часа) или ацетазоламид (500 mg перорално 4 пъти на ден) се препоръчва като превантивна мярка.
От решаващо значение е редовно да се включват следните лабораторни изследвания като част от наблюдението на пациенти, получаващи метотрексат: пълни кръвни изследвания, анализ на урината, бъбречни и чернодробни функционални тестове и, в случай на прилагане на високи дози, определяне на плазмените нива на метотрексат. Може да бъде полезно и важно да се извършат чернодробна биопсия или изследвания на аспират на костен мозък, когато се използват високи дози или в случай на продължителна терапия.
Метотрексат трябва да се използва с изключително внимание при пациенти с бъбречна недостатъчност, инфекции, пептична язва, язвен колит, язвен стоматит, диария, изтощение и при много млади или възрастни хора. Ако по време на терапията настъпи тежка левкопения, това увеличава риска от развитие на бактериални инфекции.
В тези случаи е препоръчително да се спре приложението на лекарството и да се предприеме подходяща антибиотична терапия.В случай на тежка депресия на костния мозък може да се наложи преливане на кръв или тромбоцити.
Имунологичният отговор към едновременно приложената ваксина може да бъде намален, тъй като метотрексатът има известна имуносупресивна активност.
Живи ваксини
Тежка реакция може да бъде резултат от едновременната употреба на жива ваксина и поради това едновременното прилагане на живи ваксини с метотрексат е противопоказано (вж. "Противопоказания"). Има съобщения за разпространение на ваксинална инфекция след имунизация с вируса на едра шарка при пациенти с терапия с метотрексат.
Във всички случаи, когато Methotrexate Teva се използва при химиотерапия, лекарят трябва да прецени необходимостта или полезността на лекарството спрямо риска от токсични ефекти и вторични реакции. Често тези реакции са обратими, ако бъдат открити рано. Когато се наблюдават токсични ефекти. Или вторични реакции , дозата трябва да бъде намалена или приложението да бъде спряно и да се предприемат подходящи коригиращи мерки според клиничното мнение на лекаря. Възобновяването на терапията с Methotrexate Teva трябва да се извършва с повишено внимание, като се отчита адекватно новата нужда от лекарството и се следи, доколкото е възможно, повторната поява на явления на токсичност.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на метотрексат - генерично лекарство
Лекарствени продукти с високо свързване с плазмените протеини
Лекарствените продукти с високо свързване с плазмените протеини (като: салицилати, сулфонамиди, дифенилхидантоини, тетрациклин, хлорамфеникол и р-аминобензоена киселина), могат да изместят метотрексат, който се свързва в голяма степен с протеините, увеличавайки потенциала му за токсичност при едновременно приложение.
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)
Ако метотрексат се прилага преди или едновременно с НСПВС, включително салицилати, трябва да се действа изключително внимателно, тъй като са докладвани случаи на тежка токсичност на метотрексат и дори смъртни случаи поради намалена екскреция на метотрексат. Съобщава се, че тези лекарствени продукти намаляват тубулната секреция на метотрексат при животински модел и следователно могат да увеличат токсичността на метотрексат.Препоръчва се дозировката на метотрексат да се следи внимателно по време на лечението с НСПВС.
По същия начин трябва да се има предвид възможността слабите органични киселини, включително салицилатите, да забавят бъбречната екскреция на метотрексат и да увеличат натрупването.
Лекарства със сходна фармакологична активност
Лекарства с подобна фармакологична активност, като пириметамин, не трябва да се дават на пациенти, приемащи метотрексат.
Фолиева киселина
Витаминните препарати, съдържащи фолиева киселина или нейните производни, приети едновременно с метотрексат, могат да променят отговора към метотрексат. Високите дози калциев фолинат могат да намалят ефикасността на интратекално прилагания метотрексат.
Други потенциални хепатотоксични агенти
Потенциалното повишаване на хепатотоксичността, свързано с едновременното приложение на метотрексат с други хепатотоксични средства, не е оценено. В такива случаи обаче се съобщава за хепатотоксичност. Поради това пациентите, приемащи метотрексат с други потенциално хепатотоксични лекарства (напр. Лефлуномид, азатиоприн, ретиноиди, сулфасалазин), трябва да бъдат внимателно наблюдавани за възможен риск от хепатотоксичност. По същата причина едновременната употреба на алкохол трябва да се избягва.
Пробенецид, пеницилини, инхибитори на протонната помпа
Бъбречният тръбен транспорт се намалява от пробенецид, пеницилини и инхибитори на протонната помпа, което може да доведе до потенциално токсични нива на метотрексат. Употребата на метотрексат с тези лекарствени продукти трябва да се следи отблизо.Хематологична и стомашно -чревна токсичност са наблюдавани във връзка с високи и ниски дози метотрексат.
Потенциално нефротоксични химиотерапевтични средства
Повишаване на нефротоксичността може да се наблюдава, когато се прилага висока доза метотрексат в комбинация с потенциално нефротоксичен химиотерапевтичен агент (напр. Цисплатин).
Антагонисти на фолиевата киселина
В редки случаи се съобщава, че едновременното приложение на метотрексат и фолатни антагонисти, напр. триметоприм и ко-тримоксазол могат да причинят потискане на костния мозък.
Перорални антибиотици и абсорбиращи се антибиотици с широк спектър на действие
Пероралните антибиотици, като тетрациклини, и абсорбиращи се антибиотици с широк спектър на действие могат да намалят чревната абсорбция на метотрексат или да попречат на ентерохепаталната циркулация чрез инхибиране на чревната флора и потискане на бактериалния метаболизъм на метотрексат.
Теофилин
Метотрексат може да намали клирънса на теофилин, така че нивата на теофилин трябва да се проследяват в случай на едновременно лечение.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Метотрексат Teva трябва да се използва само от лекари с опит в антиметаболичната химиотерапия. Необходимо е внимателно проследяване на пациентите на терапия с метотрексат.Метотрексат може да причини тежка токсичност.
Патологични промени (вж. "Нежелани реакции") също могат да настъпят, без първо да се забележат признаци на стомашно -чревна или хематологична токсичност. Ето защо е от съществено значение, че чернодробната функция се проверява преди започване на лечението и редовно се проследява по време на терапията. Особено внимание трябва да се обърне при наличие на съществуващо чернодробно увреждане или нарушена чернодробна функция.
Ако е необходимо, преди лечението трябва да се извърши дрениране на плеврални изливи или асцит. Това е така, защото метотрексатът бавно излиза от „резервите от трети пространства“ (напр. Плеврални изливи, асцит). Това причинява „удължен терминален полуживот и неочаквана токсичност .
Симптомите на стомашно -чревна токсичност, която първоначално се проявява с диария и язвен стоматит, изискват прекъсване на терапията, в противен случай те могат да доведат до хеморагичен ентерит и смърт от чревна перфорация. активна фаза (вижте "Противопоказания"). Дехидратацията може да засили токсичността на метотрексат. Препоръчва се алкализиране на урината и благоприятстване на висока диуреза, особено при лечение с високи дози.
Метотрексат, прилаган едновременно с лъчетерапия, може да увеличи риска от некроза на меките тъкани и остеонекроза.
Често се откриват остри начални повишения на чернодробните ензими, обикновено преходни и асимптоматични, които не изглеждат предсказващи последващи чернодробни заболявания. Продължителните чернодробни аномалии и / или намален серумен албумин могат да показват тежка чернодробна токсичност. Чернодробната биопсия след продължителна употреба често показва хистологични промени и се съобщава за фиброза и цироза.
Лечението не трябва да започва или трябва да се преустанови, ако по време на терапията се открият или развият аномалии на чернодробните тестове (вижте "Доза, метод и време на приложение" и "Противопоказания").
Злокачествени лимфоми могат да се появят при пациенти, лекувани с ниски дози метотрексат, като в този случай терапията трябва да се преустанови. Ако лимфомът не показва признаци на спонтанна регресия, трябва да се започне друга цитотоксична терапия.
Състоянията на дефицит на фолиева киселина могат да увеличат токсичността на метотрексат.
Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност
Доказана е тератогенност на метотрексат; докладвани са вродени аномалии и смърт на плода, причинени от метотрексат. Следователно лекарството не трябва да се прилага при бременни жени (вж. "Противопоказания"). Освен това, метотрексат не се препоръчва при жени в детеродна възраст, освен ако очакваните ползи надвишават разглежданите рискове.Жени с детероден потенциал не трябва да започват терапия с метотрексат, докато не се изключи бременността. Ако пациентката забременее по време на приема на лекарството, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.
Време за хранене
Наличието на метотрексат е установено в кърмата при хора, поради което лекарството е противопоказано по време на кърмене.
Плодовитост
Метотрексат влияе върху сперматогенезата и затова пациентите, лекувани с метотрексат, и техните партньори трябва да бъдат адекватно информирани. Зачеването трябва да се избягва най -малко три месеца след прекратяване на лечението с метотрексат.
Шофиране и работа с машини
Във връзка с възможността за възникване на неврологични разстройства, не се препоръчва използването на машини по време на терапията.
Важна информация за някои от съставките
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор:
- Бутилка от 2 ml: Това лекарство съдържа по -малко от 1 mmol (23 mg) натрий на 2 ml, т.е. по същество е „без натрий“.
- Бутилка от 20 ml: Това лекарство съдържа приблизително 4 mmol (92 mg) натрий на 20 ml. Да се има предвид при хора с намалена бъбречна функция или на диета с ниско съдържание на натрий.
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор:
- Бутилка от 10 ml: Това лекарство съдържа приблизително 4,4 mmol (101,2 mg) натрий на 10 ml. Да се има предвид при хора с намалена бъбречна функция или на диета с ниско съдържание на натрий.
- Бутилка от 50 ml: Това лекарство съдържа приблизително 22 mmol (506 mg) натрий на 50 ml. Да се има предвид при хора с намалена бъбречна функция или на диета с ниско съдържание на натрий.
Дозировка и начин на употреба Как да използвате Метотрексат - Генерично лекарство: Дозировка
„Ако метотрексат се използва за лечение на рак, дозата трябва да се коригира с повишено внимание според„ телесната повърхност “.
"След прилагане на неправилно изчислени дози са докладвани фатални случаи на интоксикация."
Метотрексат Teva може да се прилага интрамускулно, интравенозно (болус инжекции или инфузия), интратекално, интраартериално и интравентрикуларно. Дозирането се основава на телесното тегло или на телесната повърхност на пациента, с изключение на интратекалното или интравентрикуларното приложение, при което се препоръчва максимална доза от 15 mg. Дозите трябва да бъдат намалени в случай на дефицит на кръв или чернодробна и бъбречна дисфункция.
Когато метотрексат Teva се прилага чрез инфузия, той трябва да се разрежда само с нормален физиологичен разтвор.Големи дози (повече от 100 mg) обикновено се дават като интравенозни инфузии за периоди, които не надвишават 24 часа. Teva се използва с положителни ефекти при голямо разнообразие от неопластични заболявания, самостоятелно или в комбинация с други цитотоксични агенти, хормони, имунотерапия, лъчетерапия или хирургия. дозите е последвано от прилагане на калциев фолинат, за да се запазят нормалните клетки от токсични ефекти. Режимите на дозиране на калциев фолинат са разгледани в края на този раздел. ortati по -долу.
ХОРИОКАРЦИНОМ И ДРУГИ ТРОФОБЛАСТНИ ТУМОРИ
Интрамускулно в дози от 15-30 mg на ден за 5-дневни цикли. Тези цикли обикновено се повтарят 3-5 пъти според случая, с периоди на почивка една или повече седмици между циклите, докато симптомите на токсичност отшумят. Ефикасността на терапията се преценява внимателно в продължение на 24 часа чрез количествени анализи на хорионгонадотропини (HCG), които трябва да се върнат към нормалните стойности или под 50 IU / 24 часа обикновено след III или IV цикъл на лечение и също трябва да се следват обикновено пълно разрешаване на откриваемите лезии за 4 или 6 седмици.Един или два курса на метотрексат Teva обикновено се препоръчват след нормализиране на HCG.Внимателна клинична оценка е от съществено значение преди всеки цикъл на лекарството. Дози, по -големи от 60 mg интрамускулно на всеки 48 часа, могат да се прилагат 4 пъти, последвано от терапия с калциев фолинат.
Този цикъл се повтаря на интервали от поне 7 дни, докато нивото на HCG в урината се нормализира. Обикновено са необходими не по -малко от 4 курса на лечение.
Пациентите с усложнения, като обширни метастази, могат да бъдат лекувани с метотрексат Teva в циклични комбинации с други цитотоксични лекарства.
ДЕСТРУКТИВНА ХОРИОНАДЕНОМА И ИДАТИДНА МОЛ
Тъй като хидатидната мола може да бъде последвана от хориокарцином, се препоръчва профилактична терапия с Метотрексат Тева. Деструктивният хорионаденом се счита за инвазивна форма на хидатидната мола. Метотрексат Teva се прилага в такива случаи в дози, подобни на тези, препоръчани за хориокарцином.
ОСТРА ЛИМФАТИЧНА (ЛИМФОБЛАСТНА) ЛЕВКЕМИЯ ПРИ ДЕЦА И МЛАДИ ПОДРЪСТНИЦИ
Метотрексат Teva в дози от 3,3 mg / m2 в комбинация с преднизон 60 mg / m2, прилаган обикновено, се използва като индуктивна терапия. Метотрексат Teva самостоятелно или в комбинация с други агенти изглежда е лекарство по избор, за да се гарантира поддържането на медикаментозно предизвикана ремисия. Когато настъпи ремисия и поддържащите грижи са довели до общи клинични подобрения, поддържащата терапия се започва, както следва: Интрамускулен метотрексат Teva 30 mg / m2 два пъти седмично.
Използвана е и доза от 2,5 mg / kg във вена на всеки 14 дни. Ако се наблюдава рецидив на заболяването, повторна индукция или ремисия може да се постигне чрез повтаряне на първоначалната индуктивна терапия.
МЕНИНГЕАЛНА ЛЕВКЕМИЯ
Цереброспиналната течност (CSF) трябва да се изследва при всички левкемични пациенти, за да се диагностицира евентуална левкемична инвазия в централната нервна система.
Тъй като преходът на метотрексат от плазма към CSF е минимален при адекватна терапия, Methotrexate Teva се прилага в интратекални дози от 12 mg / m2 или в максимални дози от 15 mg на интервали от 2-5 дни, тази терапия обикновено се повтаря, докато при което броят на CSF клетките се нормализира (обикновено 2-3 седмици). На този етап се препоръчва допълнителна доза. Втори общ курс на приложение се състои от Метотрексат Teva 12 mg / m2 веднъж седмично в продължение на две седмици и след това веднъж месечно.
Сега е честа практика, поради честите случаи на менингиална левкемия, да се прилага метотрексат Teva интратекално в равни дози, като профилактика във всички случаи на лимфоцитна левкемия. Въпреки че интравенозните дози от допълнително 50 mg метотрексат не трябва да проникват значително в CSF, по -високите дози, от порядъка на 500 mg / m2, произвеждат цитотоксични нива на метотрексат в CSF. Този вид терапия се използва за кратко време, след това последвано от прилагане на калциев фолинат като начална поддържаща терапия за предотвратяване на левкемична инвазия в централната нервна система при деца с лоша прогноза за лимфоцитна левкемия.
ЛИМФОМА
Неходжкиновите лимфоми, например инфантилен лимфосаркома, наскоро бяха лекувани с 3-30 mg / kg (приблизително 9-900 mg / m2) метотрексат Teva чрез интравенозно инжектиране и инфузия, последвано от калциев фолинат в най-високите дози.
Някои случаи на лимфом на Burkitt, когато се лекуват на първия етап с курсове от 15 mg / m2 на ден в продължение на 5 дни, показват продължителни ремисии. Комбинирана химиотерапия се използва също във всички стадии на заболяването и курс от 15 mg / ден на метотрексат Teva интратекално в продължение на 4 дни се оказа полезен при контролиране на епизоди на инвазия в централната нервна система.
РАК НА ГЪРДАТА
Метотрексат Teva в интравенозни дози от 10-60 mg / m2 обикновено се включва в схеми на циклични комбинации с други цитотоксични лекарства при лечение на напреднал рак на гърдата.
Подобна схема е използвана и като адювантна терапия в първични случаи, последвана от мастектомия и / или лъчетерапия.
ОСТЕГЕННА САРКОМА
Използването на метотрексат самостоятелно или в циклични комбинирани схеми е въведено като адювантна терапия към първичното лечение на остегенен сарком. Това включва използването на интравенозни инфузии от 20-300 mg / kg (приблизително 600-9000 mg / m2.) на Метотрексат Teva, последван от калциев фолинат за подкрепа. Метотрексат Teva може да се използва и като единствено лечение в случаите на метастази в остегенен саркома.
БРОНХОГЕНЕН КАРЦИНОМ
Интравенозни инфузии от 20-100 mg / m2 на Methotrexate Teva са включени в схеми на циклична комбинация при лечение на напреднал рак. Високи дози метотрексат Teva заедно с калциев фолинат като поддържаща терапия могат да се използват и като единично лечение.
ТУМОР НА ГЛАВАТА И ВРАТА
Интравенозни инфузии от 240-1080 mg / m2 на Methotrexate Teva с калциев фолинат могат да се използват като адювантна предоперативна терапия при лечение на напреднал рак. Интраартериалните инфузии на Methotrexate Teva са показани за някои видове рак на главата и шията, въпреки че сега тази форма на приложение се използва по-рядко.
КАРЦИНОМ НА МЕЧУКА
Интравенозни инжекции или инфузии на Methotrexate Teva в дози над 100 mg на всеки 1 до 2 седмици могат да се използват за лечение на рак на пикочния мехур. Диуретици и овлажнители се използват в допълнение към намаляване на прекомерната токсичност на лекарството, която може да възникне в случаи на бъбречни нарушения.
Подкрепете терапията с калциев фолинат
Дозата на калциев фолинат е променлива и зависи от дозата на метотрексат. По принцип количествата по-големи от 120 mg се прилагат в разделени дози за 14-24 часа чрез интрамускулна инжекция, интравенозна болус или интравенозна инфузия във физиологичен разтвор, последвана от 12-15 mg i.m. или 15 mg перорално, на всеки 6 часа през следващите 48 часа. Поддържащата терапия обикновено започва 25 часа след началото на инфузията на метотрексат Teva. Дозировка от 15 mg през устата на всеки 6 часа в продължение на 48 до 72 часа може да бъде достатъчна, когато се използват по -ниски дози метотрексат Teva (по -малко от 100 mg). Клиничната употреба на високи дози метотрексат в комбинация с калциев фолинат като поддържаща терапия при лечението на много резистентни ракови заболявания е рискована и остава обект на много изследвания.
Пациентите, които показват забавяне в ранната фаза на елиминиране на метотрексат, са по -склонни да развият необратима „олигурична бъбречна недостатъчност.
В допълнение към подходящата терапия с калциев I-фолинат, тези пациенти се нуждаят от продължителна хидратация и алкализиране на урината и отблизо проследяване на състоянието на течности и електролити, докато нивата на серумния метотрексат не спаднат под 0.05 микромола / лев "бъбречна недостатъчност. Ако е необходимо, „интермитентната хемодиализа с диализатор с голям поток може да бъде полезна при тези пациенти“.
Възрастни граждани
Поради нарушена чернодробна и бъбречна функция и намалени фолатни резерви, метотрексат трябва да се използва с изключително внимание при пациенти в напреднала възраст. Трябва да се обмисли намаляване на дозата и тези пациенти да се наблюдават внимателно за всякакви ранни признаци на токсичност.
Пациенти с чернодробна недостатъчност
Метотрексат трябва да се прилага с голямо внимание, ако не се избягва, при пациенти с предишно или настоящо значително чернодробно заболяване, особено ако е предизвикано от злоупотреба с алкохол.Метотрексат е противопоказан при наличие на стойности на билирубин> 5 mg / dl (85,5 µmol / l).
Пациенти с бъбречна недостатъчност
Метотрексат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с нарушена бъбречна функция. Дозата трябва да се коригира, както следва:
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Метотрексат - генерично лекарство
В постмаркетинговия опит обикновено се е наблюдавало предозиране при перорално и интратекално приложение на метотрексат, въпреки че се съобщава и за предозиране при интравенозно и интрамускулно приложение.
Симптомите на предозиране с интратекално приложение обикновено са симптоми на ЦНС, включително главоболие, гадене и повръщане, гърчове или конвулсии и остра токсична енцефалопатия. В някои случаи не се съобщават симптоми. Съобщава се за смъртни случаи в резултат на интратекално предозиране. В тези случаи се съобщава за мозъчни хернии, свързани с повишено вътречерепно налягане и остра токсична енцефалопатия.
Съобщавани са случаи на предозиране, понякога фатални, поради неправилен дневен, а не седмичен перорален прием на метотрексат.В тези случаи често съобщаваните симптоми са хематологични и стомашно -чревни реакции.
Калциевият фолинат е антидот за неутрализиране на непосредствените токсични ефекти на метотрексат върху хематопоетичната система. Може да се прилага перорално, интрамускулно, интравенозно болус или инфузия. толкова по -ниска е ефективността на калциевия фолинат за противодействие на токсичността. Мониторингът на серумната концентрация на метотрексат е от съществено значение за определяне на оптималната доза и продължителност на лечението с калциев фолинат.
Може да са необходими други поддържащи грижи, като кръвопреливане и бъбречна диализа.
В случаи на масово предозиране може да се наложи хидратация и алкализиране на урината, за да се предотврати утаяването на метотрексат и / или неговите метаболити в бъбречните тубули.
Не е доказано, че нито хемодиализата, нито перитонеалната диализа подобряват елиминирането на метотрексат. Съобщава се обаче за ефективен клирънс на метотрексат при остра интермитентна хемодиализа, проведена с високо поточен диализатор.
След интратекално предозиране може да се наложи системно прилагане на високи дози калциев фолинат или да се предизвика алкална диуреза.
Ако имате въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на метотрексат - генерично лекарство
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Като цяло честотата и тежестта на острите нежелани реакции са свързани с дозата, честотата на приложение и продължителността на експозицията на целевите органи на значителни кръвни нива на метотрексат.
Най -значимите нежелани реакции са потискане на хемопоетичната система и стомашно -чревни нарушения.
Най -често съобщаваните нежелани реакции включват улцерозен стоматит, левкопения, гадене и коремна болка. Други често съобщавани нежелани събития са неразположение, необяснима умора, втрисане и треска, замаяност и намалена резистентност към инфекции.
Списък на нежеланите реакции
Честотите на нежеланите реакции са класифицирани, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100,
Инфекции и инвазии
- Чести: пневмония, херпес зостер
- Нечести: опортюнистична инфекция (понякога фатална), цистит, вагинит, повишена чувствителност към инфекции
- Редки: сепсис, фарингит
- Много редки: pneumocystis carinii пневмония, нокардиоза, хистоплазмоза, криптококоза, херпес симплекс, дисеминиран херпес симплекс и фурункулоза
Доброкачествени, злокачествени и неуточнени неоплазми (включително кисти и полипи)
- Нечести: лимфом
- Много редки: синдром на туморен лизис, лимфопролиферативно разстройство
Нарушения на кръвта и лимфната система
- Много чести: тромбоцитопения, левкопения
- Чести: депресия на костния мозък, анемия, панцитопения
- Редки: мегалобластна анемия
- Много редки: апластична анемия, неутропения и лимфаденопатия
Нарушения на имунната система
- Нечести: анафилактична реакция
- Много редки: хипогаммаглобулинемия
Нарушения на метаболизма и храненето
- Нечести: ускорен захарен диабет
Психични разстройства
- Редки: промени в настроението
- Много редки: загуба на либидо
Нарушения на нервната система
- Чести: главоболие
- Нечести: замаяност, хемипареза, конвулсии, левкоенцефалопатия (след високи дози интравенозно приложение, интратекално приложение или ниска доза метотрексат след черепно -гръбначно облъчване)
- Редки: (временно) когнитивно увреждане, пареза, езикови нарушения, които не са посочени по друг начин, включително дизартрия и афазия
- Много редки: сензорни нарушения (необичайни усещания на главата)
Очни нарушения
- Редки: дразнене на очите, зрителни смущения, замъглено зрение
- Много редки: конюнктивит, преходна слепота, загуба на зрение
Сърдечни патологии
- Много редки: перикардит, перикарден излив
Съдови патологии
- Редки: тромбоемболични събития (включително артериална тромбоза, церебрална тромбоза, тромбофлебит, дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия)
- Нечести: васкулит
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения
- Чести: интерстициална пневмония (понякога фатална)
- Нечести: белодробна фиброза
- Много редки: хронично интерстициално белодробно заболяване
Стомашно -чревни нарушения
- Много чести: коремна болка, стоматит, гадене, анорексия, повръщане
- Нечести: чревни язви, стомашно -чревно кървене, диария
- Редки: гингивит, ентерит, мелана
- Много редки: хематемеза
Хепатобилиарни нарушения
- Нечести: мастна чернодробна трансформация, чернодробна фиброза, чернодробна цироза
- Редки: хепатотоксичност, остър хепатит
- Много редки: чернодробна атрофия, чернодробна некроза
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
- Чести: еритематозен обрив, сърбеж
- Нечести: синдром на Stevens-Johnson; токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел), уртикария, фоточувствителност, нарушения на пигментацията, алопеция
- Редки: нодулоза, екхимоза, акне, мултиформен еритем, кожни язви, обостряне на псориазис *
- Много редки: телеангиектазия
* Псориазисните лезии могат да се влошат от едновременното излагане на ултравиолетови лъчи. Феноменът на изземване е докладван както при пациенти, подложени на лъчетерапия, така и при тези с кожа, увредена от слънчевите лъчи.
Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан
- Нечести: артралгия, миалгия, остеопороза
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
- Нечести: бъбречна недостатъчност, дизурия, нефропатия
- Много редки: азотемия, хематурия
Бременност, пуерперий и перинатални състояния
- Редки: спонтанен аборт
Болести на репродуктивната система и гърдата
- Нечести: вагинални язви
- Много редки: импотентност, безплодие, олигоспермия, менструални нарушения, вагинално течение
Вродени, семейни и генетични нарушения
- Нечести: малформация на плода
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
- Много чести: мукозит
- Чести: неразположение, астения
- Нечести: треска
- Много редки: смърт
Диагностични тестове
- Много чести: повишаване на чернодробните ензими
- Нечести: понижен серумен албумин
Травми, отравяния и процедурни усложнения
- Редки: стрес фрактура
Описание на избрани нежелани реакции след интратекално приложение на метотрексат
Острата форма е „химически арахноидит, който се проявява като главоболие, болки в гърба или рамото, скованост на шията и треска.
Субакутната форма може да включва пареза, обикновено преходна, парапареза / параплегия с засягане на един или повече корени на гръбначния нерв, парализа и церебеларна дисфункция.
Хроничната форма е левкоенцефалопатия, проявена от раздразнителност, обърканост, атаксия, спастичност, случайни припадъци, деменция, сънливост, кома и рядко смърт.
Тази токсичност за централната нервна система може да бъде прогресивна. Комбинираната употреба на краниоспинално облъчване и интратекално прилаган метотрексат е показала, че увеличава честотата на левкоенцефалопатия. Всички признаци на невротоксичност (менингеално дразнене, преходна или постоянна пареза, енцефалопатия) трябва да се проследяват след интратекално приложение на метотрексат.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Нежеланите реакции могат също да бъдат докладвани директно чрез националната система за докладване на „адрес www.agenziafarmaco.it/it/responsabili“. Като съобщавате нежелани реакции, можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство. "
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху опаковката след "Годен до:". Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец. Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ЗА СЪХРАНЕНИЕ
Продуктът трябва да се съхранява под 25 ° C далеч от пряка слънчева светлина. Метотрексат Teva трябва да се разрежда само с нормален физиологичен разтвор за инфузия, така че разреден е стабилен поне 24 часа.
Друга информация
СЪСТАВ
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор
Всеки ml разтвор съдържа:
- Активна съставка 25,0 mg метотрексат (50 mg / 2 ml и 500 mg / 20 ml).
- Помощни вещества: натриев хлорид, натриев хидроксид, солна киселина, вода за инжекции.
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор
Всеки ml разтвор съдържа:
- Активна съставка Метотрексат 100,0 mg (1 g / 10 ml и 5 g / 50 ml).
- Помощни вещества Натриев хидроксид, 1 N солна киселина, 1 N натриев хидроксид, вода за инжекции.
ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И СЪДЪРЖАНИЕ
Инжекционен разтвор за интравенозно, интратекално, интрамускулно и интраартериално приложение.
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор 2 ml и 20 ml бутилки.
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор 10 ml и 50 ml бутилки.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
МЕТОТРЕСАТ ТЕВА ИНЖЕКТИРУЕМ РАЗТВОР
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор.
Всеки ml разтвор съдържа:
Метотрексат 25 mg.
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор.
Всеки ml разтвор съдържа:
Метотрексат 100 mg.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Инжекционен разтвор за интравенозно, интратекално, мускулно и интраартериално приложение.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Метотрексат Teva е показан за лечение на хориокарцином, деструктивен хорионаденом и везикуларна или хидатиформена мола. Използването на Метотрексат Teva както самостоятелно, така и в полихимиотерапията предизвиква ремисии на основните солидни тумори (саркоми, лимфоми, цервико-лицеви карциноми, карцином на гърдата, белия дроб и шийката на матката), които успяват да поддържат тези ремисии дори за дълги периоди. Метотрексат Teva е показан и при остра левкемия. Последните проучвания подчертават отличния терапевтичен отговор, индуциран от метотрексат при лимфобластна левкемия на детето.Метотрексат също показва терапевтична валидност и при лимфосаркома на дете в етап III и IV.
04.2 Дозировка и начин на приложение
„Ако метотрексат се използва за лечение на рак, дозата трябва да се коригира с повишено внимание според„ телесната повърхност “.
„След прилагане на неправилно изчислени дози са докладвани фатални случаи на интоксикация.
Метотрексат Teva може да се прилага интрамускулно, интравенозно (болус инжекции или инфузия), интратекално, интраартериално и интравентрикуларно.
Дозирането се основава на телесното тегло или на телесната повърхност на пациента, с изключение на интратекалното или интравентрикуларното приложение, при което се препоръчва максимална доза от 15 mg.
Дозите трябва да бъдат намалени в случай на дефицит на кръв или чернодробна и бъбречна дисфункция.
Когато метотрексат Teva се прилага чрез инфузия, той трябва да се разрежда само с нормален физиологичен разтвор.Големи дози (повече от 100 mg) обикновено се дават като интравенозни инфузии за периоди, които не надвишават 24 часа. Teva се използва с положителни ефекти при голямо разнообразие от неопластични заболявания, самостоятелно или в комбинация с други цитотоксични агенти, хормони, имунотерапия, лъчетерапия или хирургия. дозите е последвано от прилагане на калциев фолинат, за да се запазят нормалните клетки от токсични ефекти. Режимите на дозиране на калциев фолинат са обсъдени в края на този раздел.
Примери за дози от метотрексат Teva, които са били използвани за определени показания, са дадени по -долу.
Хориокарцином и други трофобластични тумори . Интрамускулно в дози от 15-30 mg на ден за 5-дневни цикли. Тези цикли обикновено се повтарят 3-5 пъти според случая, с периоди на почивка една или повече седмици между циклите, докато симптомите на токсичност отшумят. Ефикасността на терапията се преценява внимателно в продължение на 24 часа чрез количествени анализи на хорионгонадотропини (HCG), които трябва да се върнат към нормалните стойности или под 50 IU / 24 часа обикновено след третия или четвъртия цикъл на лечение и също трябва да следват цялостно разрешаване. на откриваеми лезии за 4 или 6 седмици. Един или два курса на Methotrexate Teva обикновено се препоръчват след нормализиране на HCG.Внимателна клинична оценка е от съществено значение преди всеки цикъл на лекарството. Дози, по -големи от 60 mg интрамускулно на всеки 48 часа, могат да се прилагат 4 пъти, последвано от терапия с калциев фолинат. Този цикъл се повтаря на интервали от поне 7 дни, докато нивото на HCG в урината се нормализира. Обикновено са необходими не по -малко от 4 курса на лечение. Пациентите с усложнения, като обширни метастази, могат да бъдат лекувани с метотрексат Teva в циклични комбинации с други цитотоксични лекарства.
Деструктивен хорионаденом и хидатидна мола . Тъй като хидатидната бенка може да бъде последвана от хориокарцином, се препоръчва профилактична терапия с METOTRESSATE TEVA. Деструктивният хорионаденом се счита за инвазивна форма на хидатидната мола. Метотрексат Teva се прилага в такива случаи в дози, подобни на тези, препоръчани за хориокарцином.
Остра лимфна (лимфобластна) левкемия при деца и млади юноши . Метотрексат Teva в дози от 3,3 mg / m2 в комбинация с преднизон 60 mg / m2, прилаган обикновено, се използва като индуктивна терапия. Метотрексат Teva самостоятелно или в комбинация с други агенти изглежда е лекарство по избор, за да се гарантира поддържането на медикаментозно предизвикана ремисия. Когато настъпи ремисия и поддържащите грижи са довели до общи клинични подобрения, поддържащата терапия се започва, както следва: Интрамускулен метотрексат Teva 30 mg / m2 два пъти седмично. Използвана е и доза от 2,5 mg / kg във вена на всеки 14 дни. Ако се наблюдава рецидив на заболяването, повторна индукция или ремисия може да се постигне чрез повтаряне на първоначалната индуктивна терапия.
Менингиална левкемия
Цереброспиналната течност (CSF) трябва да се изследва при всички левкемични пациенти, за да се диагностицира евентуална левкемична инвазия в централната нервна система.
Тъй като преходът на метотрексат от плазма към CSF е минимален при адекватна терапия, Methotrexate Teva се прилага в интратекални дози от 12 mg / m2 или в максимални дози от 15 mg на интервали от 2-5 дни, тази терапия обикновено се повтаря, докато при което броят на CSF клетките се нормализира (обикновено 2-3 седмици). На този етап се препоръчва допълнителна доза. Втори общ курс на приложение се състои от Метотрексат Teva 12 mg / m2 веднъж седмично в продължение на две седмици и след това веднъж месечно. Сега е честа практика, поради честите случаи на менингиална левкемия, да се прилага метотрексат Teva интратекално в равни дози, като профилактика във всички случаи на лимфоцитна левкемия. Въпреки че интравенозните дози от допълнително 50 mg метотрексат не трябва да проникват значително в CSF, по -високите дози, от порядъка на 500 mg / m2, произвеждат цитотоксични нива на метотрексат в CSF. Този вид терапия се използва за кратко време, след това последвано от прилагане на калциев фолинат като начална поддържаща терапия за предотвратяване на левкемична инвазия в централната нервна система при деца с лоша прогноза за лимфоцитна левкемия.
Лимфом
Неходжкиновите лимфоми, например инфантилен лимфосаркома, наскоро бяха лекувани с 3-30 mg / kg (приблизително 9-900 mg / m2) метотрексат Teva чрез интравенозно инжектиране и инфузия, последвано от калциев фолинат в най-високите дози. Някои случаи на лимфом на Burkitt, когато се лекуват на първия етап с курсове от 15 mg / m2 на ден в продължение на 5 дни, показват продължителни ремисии. Комбинирана химиотерапия се използва също във всички стадии на заболяването и курс от 15 mg / ден на метотрексат Teva интратекално в продължение на 4 дни се оказа полезен при контролиране на епизоди на инвазия в централната нервна система.
Рак на гърдата
Метотрексат Teva в интравенозни дози от 10-60 mg / m2 обикновено се включва в схеми на циклични комбинации с други цитотоксични лекарства при лечение на напреднал рак на гърдата. Подобна схема е използвана и като адювантна терапия в първични случаи, последвана от мастектомия и / или лъчетерапия.
Остегенен сарком . Използването на метотрексат самостоятелно или в циклични комбинирани схеми е въведено като адювантна терапия към първичното лечение на остегенен сарком. Това включва използването на интравенозни инфузии от 20-300 mg / kg (приблизително 600-9000 mg / m2). На метотрексат Teva, последван от калциев фолинат за поддръжка. Метотрексат Teva може да се използва и като единствено лечение в случаите на метастази в остегенен саркома.
Бронхогенен карцином
Интравенозни инфузии от 20-100 mg / m2 на Methotrexate Teva са включени в схеми на циклична комбинация при лечение на напреднал рак. Високи дози метотрексат Teva заедно с калциев фолинат като поддържаща терапия могат да се използват и като единично лечение.
Рак на главата и шията . Интравенозни инфузии от 240-1080 mg / m2 на Methotrexate Teva с калциев фолинат могат да се използват като адювантна предоперативна терапия при лечение на напреднал рак. Интраартериалните инфузии на Methotrexate Teva са показани за някои видове рак на главата и шията, въпреки че сега тази форма на приложение се използва по-рядко.
Рак на пикочния мехур
Интравенозни инжекции или инфузии на Methotrexate Teva в дози над 100 mg на всеки 1 до 2 седмици могат да се използват за лечение на рак на пикочния мехур. Диуретици и овлажнители се използват в допълнение към намаляване на прекомерната токсичност на лекарството, която може да възникне в случаи на бъбречни нарушения.
Подкрепете терапията с калциев фолинат
Дозата на калциев фолинат е променлива и зависи от дозата на метотрексат. По принцип количествата по-големи от 120 mg се прилагат в разделени дози за 14-24 часа чрез интрамускулна инжекция, интравенозна болус или интравенозна инфузия във физиологичен разтвор, последвана от 12-15 mg i.m. или 15 mg перорално, на всеки 6 часа през следващите 48 часа. Поддържащата терапия обикновено започва 25 часа след началото на инфузията на METHOTRESSATE TEVA. Дозировка от 15 mg през устата на всеки 6 часа в продължение на 48 до 72 часа може да бъде достатъчна, когато се използват по -ниски дози метотрексат Teva (по -малко от 100 mg). Клиничната употреба на високи дози метотрексат в комбинация с калциев фолинат като поддържаща терапия при лечението на много резистентни ракови заболявания е рискована и остава обект на много изследвания.
Пациентите, които показват забавяне в ранната фаза на елиминиране на метотрексат, са по-склонни да развият "необратима олигурична бъбречна недостатъчност. В допълнение към" подходящата терапия с калциев I-фолинат, тези пациенти се нуждаят от продължителна хидратация и алкализиране на урината и отблизо проследяване на течността. и електролитен статус, докато нивата на серумния метотрексат не спаднат под 0,05 микромола / л и бъбречната недостатъчност не се преодолее.При необходимост периодичната хемодиализа може да бъде полезна при тези пациенти с диализатор с голям поток.
Възрастни граждани
Поради нарушена чернодробна и бъбречна функция и намалени фолатни резерви, метотрексат трябва да се използва с изключително внимание при пациенти в напреднала възраст. Трябва да се обмисли намаляване на дозата и тези пациенти да се наблюдават внимателно за всякакви ранни признаци на токсичност.
Пациенти с чернодробна недостатъчност
Метотрексат трябва да се прилага с голямо внимание, ако не се избягва, при пациенти с предишно или настоящо значително чернодробно заболяване, особено ако е предизвикано от злоупотреба с алкохол.Метотрексат е противопоказан при наличие на стойности на билирубин> 5 mg / dl (85,5 mcmol / l).
Пациенти с бъбречна недостатъчност
Метотрексат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с нарушена бъбречна функция. Дозата трябва да се коригира, както следва:
04.3 Противопоказания
- Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
- Тежка чернодробна недостатъчност (вж. Също точка 4.2)
- Тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс
- Тежки кръвни нарушения (при пациенти с вече съществуващи кръвни дискразии, като: хипоплазия на костния мозък, тромбоцитопения, тежка анемия.)
- Алкохолизъм
- Инфекциозно заболяване в ход
- Доказателство за синдром на имунодефицит
- Бременност и кърмене (вж. Точка 4.6).
- Язва на устната кухина и установена стомашно -чревна язва в активната фаза.
- Едновременна ваксинация с живи ваксини.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Метотрексат Teva трябва да се използва само от лекари с опит в антиметаболичната химиотерапия. Необходимо е внимателно наблюдение на пациентите на терапия с метотрексат. Метотрексат може да причини тежка токсичност.
Патологични промени (вж. Точка 4.8) също могат да настъпят, без първо да се забележат признаци на стомашно -чревна или хематологична токсичност. Ето защо е от съществено значение, че чернодробната функция се проверява преди започване на лечението и редовно се проследява по време на терапията.
Особено внимание трябва да се обърне при наличие на съществуващо чернодробно увреждане или нарушена чернодробна функция.
Ако е необходимо, преди лечението трябва да се извърши дрениране на плеврални изливи или асцит. Това е така, защото метотрексатът бавно излиза от „резервите от трети пространства“ (напр. Плеврални изливи, асцит). Това причинява „удължен терминален полуживот и неочаквана токсичност .
Симптомите на стомашно -чревна токсичност, която първоначално се проявява с диария и язвен стоматит, изискват прекъсване на терапията, в противен случай те могат да доведат до хеморагичен ентерит и смърт от чревна перфорация. активна фаза (вж. точка 4.3).
Дехидратацията може да засили токсичността на метотрексат. Препоръчва се да се алкализира урината и да се благоприятства висока диуреза, особено при лечение с високи дози.
Подобно на други цитотоксични лекарства, метотрексат може да предизвика „синдром на туморен лизис“ при пациенти с бързо нарастващи тумори. Подходящите поддържащи и фармакологични мерки могат да предотвратят или облекчат това състояние.
Сериозни, понякога фатални кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и мултиформен еритем, са докладвани в рамките на дни след еднократно или многократно прилагане на метотрексат.
При лечение с метотрексат могат да се появят животозастрашаващи опортюнистични инфекции, включително пневмония Pneumocystis carinii. Ако пациентът изпитва белодробни симптоми, трябва да се има предвид възможността за пневмония на Pneumocystis carinii.
Белодробни признаци и симптоми, напр. сухата непродуктивна кашлица, треска, кашлица, гръдна болка, диспнея, хипоксемия и рентгенов инфилтрат на гръдния кош или неспецифична пневмония могат да показват потенциално опасно нараняване и изискват преустановяване на лечението и внимателно изследване. Белодробно увреждане може да възникне при всяка доза. Белодробна болест, индуцирана от метотрексат, може да възникне по всяко време по време на терапията и е докладвана при дози от 7,5 mg / седмица. Не винаги е напълно обратим. Трябва да се изключи инфекция (включително пневмония).
Метотрексат трябва да се използва само от лекари, които са запознати с различните характеристики на лекарството и неговия начин на действие.Рентгенография на гръдния кош, оценка на бъбречната и чернодробната функция се препоръчват преди започване на терапия с метотрексат и кръвни тестове.
Пациентите, подложени на терапия, трябва да бъдат подложени на подходящо наблюдение, така че признаците и симптомите на възможни токсични ефекти или нежелани реакции да могат да бъдат открити и оценени незабавно. Поради честата поява на хемопоетична депресия, която може да бъде ранна и да настъпи дори при очевидно безопасни дози, предварителното лечение и периодичните хематологични проверки са незаменими при употребата на Methotrexate Teva при химиотерапия. Всяко забележимо намаляване на броя на кръвните клетки показва необходимостта. „незабавно прекратяване на терапията и подходящи мерки.
Метотрексат може да причини увреждане на бъбреците, което може да доведе до остра бъбречна недостатъчност. Препоръчва се изключително внимание да се обърне на бъбречната функция, включително алкализиране на урината, измерване на серумните нива на метотрексат и оценка на бъбречната функция.
Лечението с метотрексат при пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с изключително внимание, тъй като бъбречната недостатъчност намалява елиминирането на метотрексат. Бъбречното състояние на пациента трябва да се определи преди и по време на терапията с Метотрексат Teva.
Дозата на лекарството трябва да се намали или приложението да се спре, докато бъбречните функции се подобрят или възстановят. В случай на прилагане на високи дози метотрексат е необходимо да се поддържа високо ниво на хидратация и да се предизвика алкална диуреза. Това е мярка за предотвратяване на утаяването на метотрексат или неговите метаболити в бъбречните тубули.
Алкализирането на урината до рН 6.5 - 7 чрез перорално или интравенозно приложение на натриев бикарбонат (5 x 625 mg таблетки на всеки 3 часа) или ацетазоламид (500 mg перорално 4 пъти на ден) се препоръчва като превантивна мярка.
От съществено значение е редовно да се включват следните лабораторни изследвания като част от наблюдението на пациенти, получаващи метотрексат: пълни кръвни изследвания, анализ на урината, тестове за бъбречна и чернодробна функция и, в случай на прилагане на високи дози, определяне на плазмените нива на метотрексат Може да бъде полезно и важно да се извършат чернодробна биопсия или изследвания на аспират на костен мозък, когато се използват високи дози или в случай на продължителна терапия.
Метотрексат трябва да се използва с изключително внимание при пациенти с бъбречна недостатъчност, инфекции, пептична язва, язвен колит, язвен стоматит, диария, изтощение и при много млади или възрастни хора. Ако по време на терапията настъпи тежка левкопения, това увеличава риска от развитие на бактериални инфекции. В тези случаи е препоръчително да се спре приложението на лекарството и да се предприеме подходяща антибиотична терапия.В случай на тежка депресия на костния мозък може да се наложи преливане на кръв или тромбоцити.
Имунологичният отговор към едновременно приложената ваксина може да бъде намален, тъй като метотрексатът има известна имуносупресивна активност.
Живи ваксини
Тежка реакция може да бъде резултат от едновременната употреба на жива ваксина и поради това едновременното прилагане на живи ваксини с метотрексат е противопоказано (вж. Точка 4.3). Съобщавани са случаи на разпространение на ваксинална инфекция след имунизация с вируса на едра шарка при пациенти, лекувани с метотрексат.
Във всички случаи, когато Methotrexate Teva се използва при химиотерапия, лекарят трябва да прецени необходимостта или полезността на лекарството спрямо риска от токсични ефекти и вторични реакции. Често тези реакции са обратими, ако бъдат открити рано. Когато се наблюдават токсични ефекти. Или вторични реакции , дозата трябва да бъде намалена или приложението да бъде спряно и да се предприемат подходящи коригиращи мерки според клиничното мнение на лекаря. Възобновяването на терапията с Methotrexate Teva трябва да се извършва с повишено внимание, като се отчита адекватно новата нужда от лекарството и се следи, доколкото е възможно, повторната поява на явления на токсичност.
Метотрексат, прилаган едновременно с лъчетерапия, може да увеличи риска от некроза на меките тъкани и остеонекроза.
Често се откриват остри начални повишения на чернодробните ензими, обикновено преходни и асимптоматични, които не изглеждат предсказващи последващи чернодробни заболявания. Продължителните чернодробни аномалии и / или намален серумен албумин могат да показват тежка чернодробна токсичност. Чернодробната биопсия след продължителна употреба често показва хистологични промени и се съобщава за фиброза и цироза.
Лечението не трябва да се започва или трябва да се преустанови, ако по време на терапията се открият или развият аномалии на чернодробните тестове (вж. Точки 4.2 и 4.3).
Злокачествени лимфоми могат да се появят при пациенти, лекувани с ниски дози метотрексат, като в този случай терапията трябва да се преустанови. Ако лимфомът не показва признаци на спонтанна регресия, трябва да се започне друга цитотоксична терапия.
Състоянията на дефицит на фолиева киселина могат да увеличат токсичността на метотрексат.
Помощни вещества
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор:
2 ml бутилка: Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на 2 ml, т.е. по същество е "без натрий".
Бутилка от 20 мл: Това лекарство съдържа приблизително 4 mmol (92 mg) натрий на 20 ml. Да се има предвид при хора с намалена бъбречна функция или на диета с ниско съдържание на натрий.
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор:
Бутилка от 10 мл: Този лекарствен продукт съдържа приблизително 4,4 mmol (101,2 mg) натрий на 10 ml. Да се има предвид при хора с намалена бъбречна функция или на диета с ниско съдържание на натрий.
Бутилка от 50 мл: Този лекарствен продукт съдържа приблизително 22 mmol (506 mg) натрий на 50 ml. Да се има предвид при хора с намалена бъбречна функция или на диета с ниско съдържание на натрий.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Лекарствени продукти с високо свързване с плазмените протеини
Лекарствените продукти с високо свързване с плазмените протеини (като: салицилати, сулфонамиди, дифенилхидантоини, тетрациклин, хлорамфеникол и р-аминобензоена киселина) могат да изместят метотрексат, който се свързва в голяма степен с протеините, увеличавайки потенциала му за токсичност при едновременно приложение.
НСПВС
Ако метотрексат се прилага преди или едновременно с НСПВС, включително салицилати, трябва да се действа изключително внимателно, тъй като са докладвани случаи на тежка токсичност на метотрексат и дори смъртни случаи поради намалена екскреция на метотрексат. Съобщава се, че тези лекарствени продукти намаляват тубулната секреция на метотрексат при животински модел и следователно могат да увеличат токсичността на метотрексат. Препоръчва се дозата на метотрексат да се следи внимателно по време на лечението с НСПВС.
По същия начин трябва да се има предвид възможността слабите органични киселини, включително салицилатите, да забавят бъбречната екскреция на метотрексат и да увеличат натрупването.
Лекарства със сходна фармакологична активност
Лекарства с подобна фармакологична активност, като пириметамин, не трябва да се дават на пациенти, приемащи метотрексат.
Фолиева киселина
Витаминните препарати, съдържащи фолиева киселина или нейните производни, приети едновременно с метотрексат, могат да променят отговора към метотрексат. Високите дози калциев фолинат могат да намалят ефикасността на интратекално прилагания метотрексат.
Други потенциални хепатотоксични агенти
Потенциалното повишаване на хепатотоксичността, свързано с едновременното приложение на метотрексат с други хепатотоксични средства, не е оценено. В такива случаи обаче се съобщава за хепатотоксичност. Поради това пациентите, приемащи метотрексат с други потенциално хепатотоксични лекарства (напр. Лефлуномид, азатиоприн, ретиноиди, сулфасалазин), трябва да бъдат внимателно наблюдавани за възможен риск от хепатотоксичност. По същата причина едновременната употреба на алкохол трябва да се избягва.
Пробенецид, пеницилини, инхибитори на протонната помпа
Бъбречният тръбен транспорт се намалява от пробенецид, пеницилини и инхибитори на протонната помпа, което може да доведе до потенциално токсични нива на метотрексат. Употребата на метотрексат с тези лекарствени продукти трябва да се следи отблизо.Хематологична и стомашно -чревна токсичност са наблюдавани във връзка с високи и ниски дози метотрексат.
Потенциално нефротоксични химиотерапевтични средства
Повишаване на нефротоксичността може да се наблюдава, когато се прилага висока доза метотрексат в комбинация с потенциално нефротоксичен химиотерапевтичен агент (например цисплатин).
Антагонисти на фолиевата киселина
В редки случаи се съобщава, че едновременното приложение на метотрексат и фолатни антагонисти, напр. триметоприм и ко-тримоксазол могат да причинят потискане на костния мозък.
Перорални антибиотици и абсорбиращи се антибиотици с широк спектър на действие
Пероралните антибиотици, като тетрациклини, и абсорбиращи се антибиотици с широк спектър на действие могат да намалят чревната абсорбция на метотрексат или да попречат на ентерохепаталната циркулация чрез инхибиране на чревната флора и потискане на бактериалния метаболизъм на метотрексат.
Теофилин
Метотрексат може да намали клирънса на теофилин, така че нивата на теофилин трябва да се проследяват в случай на едновременно лечение.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Доказана е тератогенността на метотрексат; Съобщава се за вродени аномалии и смърт на плода, причинени от метотрексат. Поради това лекарството не трябва да се прилага при бременни жени (вж. Точка 4.3). Освен това, метотрексат не се препоръчва при жени в детеродна възраст, освен ако очакваните ползи надвишават разглежданите рискове. Жените с детероден потенциал не трябва да започват лечение с метотрексат, докато не се изключи бременността. Ако пациентката забременее по време на приема на лекарството, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.
Време за хранене
Наличието на метотрексат е установено в кърмата при хора, поради което лекарството е противопоказано по време на кърмене.
Плодовитост
Метотрексат влияе върху сперматогенезата и затова пациентите, лекувани с метотрексат, и техните партньори трябва да бъдат адекватно информирани. Зачеването трябва да се избягва най -малко три месеца след прекратяване на лечението с метотрексат.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Във връзка с възможността за възникване на неврологични разстройства, не се препоръчва използването на машини по време на терапията.
04.8 Нежелани реакции
Като цяло честотата и тежестта на острите нежелани реакции са свързани с дозата, честотата на приложение и продължителността на експозицията на целевите органи на значителни кръвни нива на метотрексат.
Най -значимите нежелани реакции са потискане на хемопоетичната система и стомашно -чревни нарушения.
Най -често съобщаваните нежелани реакции включват улцерозен стоматит, левкопения, гадене и коремна болка. Други често съобщавани нежелани събития са неразположение, необяснима умора, втрисане и треска, замаяност и намалена резистентност към инфекции.
Списък на нежеланите реакции
Честотите на нежеланите реакции са класифицирани, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100,
Инфекции и инвазии
Чести: пневмония, херпес зостер
Нечести: опортюнистична инфекция (понякога фатална), цистит, вагинит, повишена чувствителност към инфекции
Редки: сепсис, фарингит
Много редки: pneumocystis carinii пневмония, нокардиоза, хистоплазмоза, криптококоза, херпес симплекс, дисеминиран херпес симплекс и фурункулоза
Доброкачествени, злокачествени и неуточнени неоплазми (включително кисти и полипи)
Нечести: лимфом
Много редки: синдром на туморен лизис, лимфопролиферативно разстройство
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести: тромбоцитопения, левкопения
Чести: депресия на костния мозък, анемия, панцитопения
Редки: мегалобластна анемия
Много редки: апластична анемия, неутропения и лимфаденопатия
Нарушения на имунната система
Нечести: анафилактична реакция
Много редки: хипогаммаглобулинемия
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести: ускорен захарен диабет
Психични разстройства
Редки: промени в настроението
Много редки: загуба на либидо
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие
Нечести: замаяност, хемипареза, конвулсии, левкоенцефалопатия (след високи дози интравенозно приложение, интратекално приложение или ниска доза метотрексат след черепно -гръбначно облъчване)
Редки: (временно) когнитивно увреждане, пареза, езикови нарушения, които не са посочени по друг начин, включително дизартрия и афазия
Много редки: сензорни нарушения (необичайни усещания на главата)
Очни нарушения
Редки: дразнене на очите, зрителни смущения, замъглено зрение
Много редки: конюнктивит, преходна слепота, загуба на зрение
Сърдечни патологии
Много редки: перикардит, перикарден излив
Съдови патологии
Редки: тромбоемболични събития (включително артериална тромбоза, церебрална тромбоза, тромбофлебит, дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия)
Нечести: васкулит
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: интерстициална пневмония (понякога фатална)
Нечести: белодробна фиброза
Много редки: хронично интерстициално белодробно заболяване
Стомашно -чревни нарушения
Много чести: коремна болка, стоматит, гадене, анорексия, повръщане
Нечести: чревни язви, стомашно -чревно кървене, диария
Редки: гингивит, ентерит, мелана
Много редки: хематемеза
Хепатобилиарни нарушения
Нечести: мастна чернодробна трансформация, чернодробна фиброза, чернодробна цироза
Редки: хепатотоксичност, остър хепатит
Много редки: чернодробна атрофия, чернодробна некроза
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: еритематозен обрив, сърбеж
Нечести: синдром на Stevens-Johnson; токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел), уртикария, фоточувствителност, нарушения на пигментацията, алопеция
Редки: нодулоза, екхимоза, акне, мултиформен еритем, кожни язви, обостряне на псориазис *
Много редки: телеангиектазия
* Псориазисните лезии могат да се влошат от едновременното излагане на ултравиолетови лъчи. Феноменът на "припомням си"е съобщено както при пациенти, подложени на лъчева терапия, така и при тези с увредена от слънцето кожа.
Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан
Нечести: артралгия, миалгия, остеопороза
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести: бъбречна недостатъчност, дизурия, нефропатия
Много редки: азотемия, хематурия
Бременност, пуерперий и перинатални състояния
Редки: спонтанен аборт
Болести на репродуктивната система и гърдата
Нечести: вагинални язви
Много редки: импотентност, безплодие, олигоспермия, менструални нарушения, вагинално течение
Вродени, семейни и генетични нарушения
Нечести: малформация на плода
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
Много чести: мукозит
Чести: неразположение, астения
Нечести: треска
Много редки: смърт
Диагностични тестове
Много чести: повишаване на чернодробните ензими
Нечести: понижен серумен албумин
Травми, отравяния и процедурни усложнения
Редки: стрес фрактура
Описание на избрани нежелани реакции след интратекално приложение на метотрексат
Острата форма е „химически арахноидит, който се проявява като главоболие, болки в гърба или рамото, скованост на шията и треска.
Субакутната форма може да включва пареза, обикновено преходна, парапареза / параплегия с засягане на един или повече корени на гръбначния нерв, парализа и церебеларна дисфункция.
Хроничната форма е левкоенцефалопатия, проявена от раздразнителност, обърканост, атаксия, спастичност, случайни припадъци, деменция, сънливост, кома и рядко смърт.
Тази токсичност за централната нервна система може да бъде прогресивна. Доказано е, че комбинираната употреба на краниоспинално облъчване и интратекално прилаган метотрексат увеличава честотата на левкоенцефалопатия. Всички признаци на невротоксичност (менингеално дразнене, преходна или постоянна пареза, енцефалопатия) трябва да се проследяват след интратекално приложение на метотрексат.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарството, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всички предполагаеми нежелани реакции чрез уебсайта: www. Agenziafarmaco.gov. it/it/responsabili.
04.9 Предозиране
В постмаркетинговия опит обикновено се е наблюдавало предозиране при перорално и интратекално приложение на метотрексат, въпреки че се съобщава и за предозиране при интравенозно и интрамускулно приложение.
Симптомите на предозиране с интратекално приложение обикновено са симптоми на ЦНС, включително главоболие, гадене и повръщане, гърчове или конвулсии и остра токсична енцефалопатия. В някои случаи не се съобщават симптоми. Съобщава се за смъртни случаи в резултат на интратекално предозиране. В тези случаи се съобщава за мозъчни хернии, свързани с повишено вътречерепно налягане и остра токсична енцефалопатия.
Съобщавани са случаи на предозиране, понякога фатални, поради неправилен дневен, а не седмичен перорален прием на метотрексат.В тези случаи често съобщаваните симптоми са хематологични и стомашно -чревни реакции.
Калциевият фолинат е антидот за неутрализиране на непосредствените токсични ефекти на метотрексат. Може да се прилага перорално, интрамускулно, интравенозно болус или инфузия. ефективността на калциевия фолинат за противодействие на токсичността. Мониторингът на серумната концентрация на метотрексат е от съществено значение за определяне на оптималната доза и продължителност на лечението с калциев фолинат.
Може да са необходими други поддържащи грижи, като кръвопреливане и бъбречна диализа.
В случаи на масово предозиране може да се наложи хидратация и алкализиране на урината, за да се предотврати утаяването на метотрексат и / или неговите метаболити в бъбречните тубули.
Не е доказано, че нито хемодиализата, нито перитонеалната диализа подобряват елиминирането на метотрексат. Съобщава се обаче за ефективен клирънс на метотрексат при остра интермитентна хемодиализа, проведена с високо поточен диализатор.
След интратекално предозиране може да се наложи системно прилагане на високи дози калциев фолинат или да се предизвика алкална диуреза.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антинеопластични, антиметаболитни.
ATC код: L01BA01.
Метотрексат (4-амино-N10-метил-птероил-глутаминова киселина) е производно на фолиева киселина и принадлежи към класа цитотоксични агенти, известни като антиметаболити. Той действа главно по време на "S" фазата на клетъчното делене като конкурентен инхибитор на "ензим дихидрофолат-редуктаза, предотвратяващ редукцията на дихидрофолат в тетрахидрофолат, необходима стъпка в процеса на синтез на ДНК и клетъчно размножаване. Активно пролифериращите тъкани като злокачествени клетки, костен мозък, фетални клетки, кожен епител, лигавиците на устата и червата и клетките на пикочния мехур обикновено са по -чувствителни към този ефект от метотрексат Teva.
Клетъчната пролиферация в злокачествените тъкани е по -голяма, отколкото в нормалните тъкани и по този начин Метотрексат Teva може да забави растежа на тумора без необратимо увреждане на нормалните тъкани.
05.2 Фармакокинетични свойства
След парентерално инжектиране максималните плазмени нива се достигат след приблизително половин час до един час. Приблизително за половин час абсорбираното лекарство е обратимо свързано с плазмените протеини, но се обменя лесно с телесните течности и се дифундира в клетките на телесната тъкан. Елиминирането на единична дневна доза се извършва през бъбреците в количество от 55 % до 88 % или дори повече за 24 часа. Повтарящите се дневни дози водят до по -високи плазмени нива и известно задържане на лекарството за период от повече от 24 часа, което може да доведе до натрупване в тъканите. Чернодробните клетки изглежда задържат някои от лекарство за продължителни периоди дори след еднократна терапевтична доза. Метотрексат Teva се спира в случаите, когато бъбречната функция е нарушена и при такива условия може бързо да се увеличи серумните и тъканните клетки. Метотрексат Teva не преминава бариерата. ликворна кръв, когато се прилага перорално или парентерално в терапевтични дози дажбите на лекарството, когато е необходимо, могат да бъдат постигнати чрез директно интратекално приложение (вижте "Дозировка и начин на приложение").
05.3 Предклинични данни за безопасност
LD50 при мишки е равно на 94 mg / kg чрез ip приложение; вместо това се получава равно на 180 mg / kg, когато се прилага перорално. При плъхове LD50 варира между 6 и 25 mg / kg за i.p. Когато метотрексат се прилага на плъхове от 14 до 18 ден от бременността, той може да предизвика загуба на тегло на майката, резорбция, аборт и хипотрофия на плода. Лекарството може да предизвика прекъсване на бременността при различни животински видове като: мишки, плъхове, зайци. Анорексия, водниста диария и вагинално кървене понякога са наблюдавани при животни, приемащи лекарството при многократни дози над 0,5 mg / kg., Докато при еднократни дози от 1,6 mg / kg не са открити такива ефекти. Метотрексатът, както и повечето противоракови и имуносупресивни лекарства, е показал канцерогенни свойства при животни при определени експериментални условия.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор
Всеки ml разтвор съдържа:
Натриев хлорид, натриев хидроксид, солна киселина, вода за инжекции.
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор
Всеки ml разтвор съдържа:
Натриев хидроксид, натриев хидроксид 1 N q.b., солна киселина 1 N q.b., вода за инжекции 1 ml.
06.2 Несъвместимост
При липса на проучвания за съвместимост, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
06.3 Срок на валидност
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор
Срокът на годност на продукта е 3 години при температура под 25 ° C, когато опаковката е непокътната и правилно съхранявана.
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор
Продуктът е валиден 2 години при температура под 25 ° C, когато опаковката е непокътната и правилно съхранявана.
06.4 Специални условия на съхранение
Продуктът трябва да се съхранява при температура под 25 ° C, далеч от пряка слънчева светлина. Метотрексат Teva трябва да се разрежда само с нормален физиологичен разтвор за инфузия, така че разреден е стабилен поне 24 часа.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Teva метотрексат е опакован в неутрална стъклена бутилка тип I (боросиликатна), затворена с бутилкаучук и алуминиева капачка.
Опаковка:
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор. 2 ml бутилка.
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор. Бутилка от 20 мл.
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор. Бутилка от 10 мл.
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор. Бутилка от 50 мл.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Teva Italia S.r.l. - Пиацале Луиджи Кадорна, 4 - 20123 Милано
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор.
Бутилка 2 ml - A.I.C. № 026544027
Метотрексат Teva 25 mg / ml инжекционен разтвор.
Бутилка от 20 ml - A.I.C. 026544039
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор.
Бутилка от 10 ml - A.I.C. 026544041
Метотрексат Teva 100 mg / ml инжекционен разтвор.
Бутилка от 50 ml - A.I.C. 026544054
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 30 юли 1987 г.
Дата на последното подновяване: 30 май 2010 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Февруари 2016 г.
