Активни съставки: Дабигатран (дабигатран етексилат)
Pradaxa 75 mg твърди капсули
Пакетните вложки Pradaxa се предлагат за размери на опаковките:- Pradaxa 75 mg твърди капсули
- Pradaxa 110 mg твърди капсули
- Pradaxa 150 mg твърди капсули
Защо се използва Pradaxa? За какво е?
Pradaxa е лекарство, което съдържа активното вещество дабигатран етексилат. Той блокира действието на вещество в тялото, което участва в образуването на кръвни съсиреци.
Pradaxa се използва за предотвратяване образуването на кръвни съсиреци във вените след операция за смяна на коляното или тазобедрената става при възрастни.
Противопоказания Когато Pradaxa не трябва да се използва
Не приемайте Pradaxa
- ако сте алергични към дабигатран етексилат или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).
- ако бъбречната Ви функция е силно намалена
- ако имате непрекъснато кървене.
- ако имате нараняване на орган, което увеличава риска от тежко кървене.
- ако имате повишена склонност към кървене.Това може да е вродено, поради неизвестна причина или поради други лекарства.
- ако имате силно намалена чернодробна функция или чернодробно заболяване, което по някакъв начин може да причини смърт.
- ако приемате кетоконазол или итраконазол през устата, лекарства за лечение на гъбични инфекции.
- ако приемате циклоспорин, лекарство за предотвратяване на епизоди на отхвърляне след трансплантация на орган.
- ако приемате дронедарон, лекарство, използвано за предотвратяване на връщането на проблема с неравномерен сърдечен ритъм.
- ако приемате лекарства за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци (напр. варфарин, ривароксабан, апиксабан или хепарин), освен когато преминавате от едно антикоагулантно лечение към друго или когато се поставя артериален венозен катетър и се приема хепарин през него, за да се поддържа отворен.
- ако сте били имплантирани с изкуствена сърдечна клапа.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Pradaxa
Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Pradaxa. Може да се наложи също да посетите Вашия лекар по време на лечението с Pradaxa, ако почувствате симптоми или ако Ви се наложи операция. Уведомете Вашия лекар, ако имате или сте страдали от някакво медицинско състояние или заболяване, особено някое от тези, включени в следния списък:
- ако страдате от чернодробно заболяване, свързано с необичайни кръвни изследвания, употребата на Pradaxa не се препоръчва.
- ако имате повишен риск от кървене, както би могло да бъде в следните ситуации:
- ако сте имали скорошно кървене.
- ако сте имали биопсия (хирургично отстраняване на тъкан) през предходния месец.
- ако сте претърпели сериозни наранявания (напр. фрактура на костта, нараняване на главата или нараняване, което изисква операция).
- ако страдате от възпаление на хранопровода или стомаха.
- ако имате проблеми с рефлукса на стомашния сок в хранопровода.
- ако сте приемали лекарства, които могат да повишат риска от кървене, като аспирин (ацетилсалицилова киселина), клопидогрел, тикагрелор.
- ако приемате противовъзпалителни лекарства като диклофенак, ибупрофен, пироксикам.
- ако страдате от „сърдечна инфекция (бактериален ендокардит).
- ако знаете, че бъбречната Ви функция е нарушена или страдате от дехидратация (симптомите включват чувство на жажда и уриниране в намалено количество тъмна (концентрирана) урина).
- ако сте на възраст над 75 години.
- ако тежи 50 кг или по -малко.
- ако сте имали инфаркт или сте били диагностицирани със състояния, които увеличават риска от развитие на инфаркт.
- ако сте подложени на планирана операция. Прадакса ще трябва временно да бъде спрян поради повишения риск от кървене по време и малко след операцията. Ако е възможно, Pradaxa трябва да се спре най -малко 24 часа преди операцията.При пациенти с повишен риск от кървене, лекарят може да реши да спре лечението по -рано.
- ако сте подложени на непланирана операция. Ако е възможно, операцията трябва да се отложи до 12 часа след последната доза Pradaxa. Ако операцията не може да бъде отложена, може да има повишен риск от кървене. Вашият лекар ще прецени риска от кървене и спешността на операцията.
- ако имате поставена тръба (катетър) в гърба: тръба може да бъде поставена в гърба ви, напр. за прилагане на анестетици или обезболяващи лекарства, по време или след операцията.Ако Ви бъде даден Pradaxa след отстраняване на катетър, Вашият лекар ще Ви проверява редовно.
- ако паднете или се нараните по време на лечението, особено ако получите удар в главата, незабавно се обадете на Вашия лекар. Вашият лекар може да сметне за необходимо да Ви посети, тъй като може да имате висок риск от кървене.
Деца и юноши
Pradaxa не трябва да се използва при деца и юноши под 18 -годишна възраст.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Pradaxa
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. Например:
- Лекарства, които намаляват съсирването на кръвта (напр. Варфарин, фенпрокумон, хепарин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, ривароксабан)
- Противовъзпалителни и обезболяващи лекарства (напр. Аспирин)
- Жълт кантарион, билково лекарство за лечение на депресия
- Антидепресанти, наречени селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин-норепинефрин
- Рифампицин или кларитромицин, два антибиотика
- Лекарства за лечение на променен сърдечен ритъм (напр. Амиодарон, дронедарон, хинидин, верапамил). Ако приемате лекарства, съдържащи амиодарон, хинидин или верапамил, трябва да приемете намалена доза Pradaxa от 150 mg, приета веднъж дневно като 2 капсули от 75 mg, тъй като рискът от кървене може да се увеличи. Pradaxa и тези лекарства трябва да се приемат едновременно.
- Лекарства за лечение на гъбични инфекции (напр. Кетоконазол, итраконазол, позаконазол), освен ако не се прилагат само върху кожата
- Лекарства за предотвратяване на директни епизоди след трансплантация на органи (напр. Такролимус, циклоспорин)
- Вирусни лекарства за СПИН (напр. Ритонавир)
- Лекарства за лечение на епилепсия (напр. Карбамазепин, фенитоин)
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Ефектите на Pradaxa върху бременността и плода не са известни. Не трябва да приемате Pradaxa, ако сте бременна, освен ако Вашият лекар не Ви каже, че е безопасно да го направите. Ако сте жена с детероден потенциал, трябва да избягвате забременяване, докато се лекувате с Pradaxa.
Не трябва да кърмите, докато се лекувате с Pradaxa.
Шофиране и работа с машини
Pradaxa няма известен ефект върху способността за шофиране или работа с машини.
Pradaxa съдържа слънчево жълто (E110)
Това лекарство съдържа багрило, наречено слънчево жълто (E110), което може да причини алергични реакции
Доза, начин и време на приложение Как да използвате Pradaxa: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар.
Препоръчителната доза е 220 mg веднъж дневно (приема се като 2 капсули от 110 mg).
Ако бъбречната Ви функция е намалена с повече от половината или ако сте на 75 или повече години, препоръчителната доза е 150 mg веднъж дневно (приема се като 2 капсули от 75 mg).
Ако приемате лекарства, съдържащи амиодарон, хинидин или верапамил, препоръчителната доза е 150 mg веднъж дневно (взети като 2 капсули от 75 mg).
Ако приемате лекарства, съдържащи верапамил, и бъбречната Ви функция е намаляла с повече от половината, трябва да приемете намалена доза Pradaxa от 75 mg, тъй като рискът от кървене може да се увеличи.
След операция за смяна на коляното
Трябва да започнете лечение с Pradaxa в рамките на 1-4 часа след приключване на операцията, като вземете една капсула.След това две капсули, веднъж дневно, за общо 10 дни.
След операция по смяна на тазобедрената става
Трябва да започнете лечение с Pradaxa в рамките на 1-4 часа след приключване на операцията, като вземете една капсула.След това две капсули, веднъж дневно, за общо 28-35 дни.
И при двете операции лечението не трябва да се започва в случай на кървене на мястото на операцията.Ако лечението не може да започне до деня след операцията, дозирането трябва да започне с доза от 2 капсули веднъж дневно.
Pradaxa може да се приема със или без храна. Капсулата трябва да се поглъща цяла с чаша вода, за да се осигури отделяне на стомаха.Не счупвайте, дъвчете или премахвайте гранулите от капсулата, тъй като това може да увеличи риска от кървене.
Когато използвате опаковани блистери Pradaxa, моля, спазвайте следните инструкции
- извадете капсулите от блистера, като повдигнете алуминиевото фолио на гърба.
- не избутвайте капсулите през блистера.
- алуминиевото фолио на блистера трябва да се повдига само когато трябва да се извади капсула.
Когато използвате Pradaxa, опакован в бутилка, моля, спазвайте следните инструкции
- бутилката се отваря чрез натискане и завъртане на капачката.
Промяна в антикоагулантното лечение
- Преминаване от лечение с Pradaxa към лечение с антикоагуланти, прилагани чрез инжектиране: Не започвайте лечение с инжекционни антикоагуланти (напр. Хепарин) преди да са изминали 24 часа от последното приложение на Pradaxa.
- Преминаване от лечение с антикоагуланти, прилагани чрез инжектиране, към лечение с Pradaxa: Започнете да приемате Pradaxa 0-2 часа преди следващата инжекция.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Pradaxa
Ако сте приели повече от необходимата доза Pradaxa
Ако сте приели повече от препоръчаното количество Pradaxa, може да сте изложени на повишен риск от кървене. Вашият лекар може да направи кръвен тест, за да оцени риска от кървене.
Уведомете незабавно Вашия лекар, ако сте приели повече от необходимата доза Pradaxa. Ако възникне епизод на кървене, може да се наложи операция или лечение с кръвопреливане.
Ако сте пропуснали да приемете Pradaxa
Продължете с останалите дневни дози Pradaxa в обичайното време на следващия ден.
Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.
Ако сте спрели приема на Pradaxa
Вземете Pradaxa точно както е предписано. Не спирайте приема на Pradaxa, без първо да се консултирате с Вашия лекар.
Ако имате допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Pradaxa
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Pradaxa действа върху системата за съсирване на кръвта, така че повечето странични ефекти са свързани с признаци като хематом или кървене.
Могат да възникнат големи или тежки кръвоизливи, това са най-сериозните странични ефекти, които независимо от местоположението могат да бъдат инвалидизиращи, животозастрашаващи или дори да доведат до смърт. В някои случаи тези кръвоизливи може да не са очевидни.
Ако получите някакво кървене, което не отшумява спонтанно, или ако имате симптоми на прекомерно кървене (изключителна слабост, чувство на умора, бледа кожа, замаяност, главоболие или необясним оток), незабавно посетете Вашия лекар.
Вашият лекар може да реши да Ви прегледа внимателно или да промени лечението Ви.
Уведомете незабавно Вашия лекар, ако получите тежка алергична реакция, която причинява затруднено дишане или замаяност.
Страничните ефекти са изброени по -долу, групирани по това колко често се появяват.
Чести (могат да засегнат до 1 на 10 души):
- Намаляване на количеството хемоглобин в кръвта (веществото, съдържащо се в червените кръвни клетки)
- Ненормални резултати от тестовете за чернодробна функция
Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 души):
- Кървене, което може да възникне от носа, стомаха или червата, пениса / вагината или пикочните пътища (включително кръв в урината, която го прави розово или червено), от хемороиди, в ректума, под кожата, в ставата, от рана или впоследствие към него, след операция
- Образуване на хематом или хематом, който възниква след „операция
- Наличие на кръв в изпражненията, установено чрез лабораторно изследване
- Намаляване на броя на червените кръвни клетки
- Намаляване на дела на червените кръвни клетки в кръвта
- Алергична реакция
- Той се дръпна
- Диария с лошо образувани или течни изпражнения
- Чувствам се зле
- Отделяне на малко количество течност от разреза, направен за хирургични цели
- Изтичане на рана (изтичане на течност от оперативната рана)
Редки (могат да засегнат до 1 на 1 000 души):
- Кървене
- Кървене, което може да възникне в мозъка, от „хирургичен разрез, място на инжектиране или място за поставяне на катетър във вена
- Оцветено с кръв отделяне от мястото на въвеждане на катетъра във вена
- Отхрачване на кръв или оцветена с кръв храчка
- Намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта
- Намаляване на броя на червените кръвни клетки в кръвта след „операция
- Тежка алергична реакция, причиняваща затруднено дишане или замаяност
- Тежка алергична реакция, която причинява подуване на лицето или гърлото
- Забележим кожен обрив с тъмночервени, подути, сърбящи бучки, причинени от алергична реакция
- Внезапна промяна на кожата, която променя нейния цвят и вид
- Сърбеж
- Стомашно -чревна язва (включително язва на хранопровода)
- Възпаление на хранопровода и стомаха
- Рефлукс на стомашни сокове в хранопровода
- Болка в корема или стомаха
- Лошо храносмилане
- Затруднено преглъщане
- Течност от рана
- Течност, идваща от рана след операция
С неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни):
- Затруднено дишане или хрипове
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт. Това включва всички нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване. Повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка, блистера или бутилката след "Годен до:" Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Блистери: Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Бутилка: След отваряне лекарството трябва да се използва в рамките на 4 месеца. Съхранявайте бутилката плътно затворена. Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от влага.
Не изхвърляйте никакви лекарства в отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Състав и лекарствена форма
Какво съдържа Pradaxa
- Активното вещество е дабигатран, който се прилага под формата на дабигатран етексилат като дабигатран етексилат мезилат, в доза от 75 mg.
- Другите съставки са винена киселина, гума арабика, хипромелоза, диметикон 350, талк и хидроксипропилцелулоза.
- Черупката на капсулата съдържа карагенан, калиев хлорид, титанов диоксид, индиго кармин, слънчево жълто (Е110), хипромелоза и пречистена вода.
- Черното печатарско мастило съдържа шеллак, N-бутилов алкохол, изопропилов алкохол, промишлен денатуриран етанол, черен железен оксид, пречистена вода и пропилен гликол.
Описание на това как изглежда Pradaxa и съдържанието на опаковката
Pradaxa е твърда капсула.
Прадакса 75 mg твърди капсули имат непрозрачна светлосиня капачка и непрозрачно кремаво тяло. Логото на Boehringer Ingelheim е отпечатано върху капачката и кодът „R75“ върху тялото на капсулата.
Прадакса 75 mg твърди капсули се предлагат в опаковки, съдържащи 10x1, 30x1 или 60x1 капсули в перфорирани алуминиеви блистери за единична доза.
Прадакса 75 mg твърди капсули се предлагат и в опаковки, съдържащи 60x1 твърди капсули в бели перфорирани единични дози алуминиеви блистери.
Прадакса 75 mg твърди капсули се предлагат и в полипропиленови (пластмасови) бутилки, съдържащи 60 твърди капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
PRADAXA 75 MG ТВЪРДИ КАПСУЛИ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка твърда капсула съдържа 75 mg дабигатран етексилат (като мезилат).
Помощни вещества с известни ефекти:
Всяка твърда капсула съдържа 2 mcg слънчево жълто (E110).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Твърда капсула.
Капсули с непрозрачна светлосиня капачка и непрозрачно кремаво тяло с размер 2, пълни с жълтеникави пелети. Логото на Boehringer Ingelheim е отпечатано на главата, "R75" на тялото.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Първична профилактика на тромбоемболични епизоди при възрастни пациенти, подложени на планова тотална операция за смяна на тазобедрена или колянна става.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия в ортопедичната хирургия
Пациенти, подложени на планова операция за подмяна на коляното
Препоръчителната доза Pradaxa е 220 mg веднъж дневно, приемана като 2 капсули по 110 mg. Лечението трябва да започне перорално в рамките на 1-4 часа след приключване на операцията с една капсула от 110 mg и да продължи от следващия ден с 2 капсули веднъж дневно за общо 10 дни.
Пациенти, подложени на планова операция за смяна на тазобедрената става
Препоръчителната доза Pradaxa е 220 mg веднъж дневно, приемана като 2 капсули по 110 mg. Лечението трябва да започне перорално в рамките на 1-4 часа след приключване на операцията с капсула от 110 mg и да продължи от следващия ден с 2 капсули веднъж дневно за общо 28-35 дни.
За следните групи препоръчителната дневна доза Pradaxa е 150 mg веднъж дневно, приемана като 2 капсули от 75 mg.
Лечението трябва да започне перорално в рамките на 1-4 часа след приключване на операцията с една капсула от 75 mg и да продължи от следващия ден с 2 капсули веднъж дневно за общо 10 дни (операция за смяна на коляното) или 28 дни. -35 дни (смяна на тазобедрената става) хирургия):
• Пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс, CrCL 30-50 ml / min [вж. Бъбречно увреждане (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия при ортопедична хирургия)])
• Пациенти, получаващи едновременно верапамил, амиодарон, хинидин [вижте Едновременната употреба на Pradaxa със слаби до умерени инхибитори на P-гликопротеин (P-gp), като амиодарон, хинидин или верапамил (първична профилактика на венозна тромбоемболия при ортопедична хирургия)]
• Пациенти на възраст 75 и повече години (вж. Пациенти в старческа възраст (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия в ортопедична хирургия)]
И при двете интервенции, ако хемостазата не е нормална, началото на лечението трябва да се отложи. Ако лечението не започне в деня на операцията, то трябва да започне с 2 капсули веднъж дневно.
Оценка на бъбречната функция (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия в ортопедичната хирургия):
При всички пациенти:
• Бъбречната функция трябва да бъде оценена чрез изчисляване на креатининовия клирънс (CrCL) преди започване на лечението с Pradaxa, за да се изключат пациенти с тежко бъбречно увреждане (т.е. CrCL
• Бъбречната функция също трябва да бъде оценена, когато се подозира намалена бъбречна функция по време на лечението (напр. Хиповолемия, дехидратация и в случай на едновременна употреба на някои лекарствени продукти).
Методът, използван за оценка на бъбречната функция (CrCL в ml / min) по време на клиничното развитие на Pradaxa, е този на Cockgroft-Gault. Формулата е следната:
• За креатинин, изразен в mcmol / l:
• За креатинин, изразен в mg / dl:
Този метод се препоръчва за оценка на CrCL на пациентите преди и по време на лечението с Pradaxa.
Специални популации
Бъбречно увреждане (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия при ортопедична хирургия)
Лечение с Pradaxa при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCLr
Клиничният опит при пациенти с умерено бъбречно увреждане (CrCL 30-50 ml / min) е ограничен.Тези пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание.Препоръчителната доза е 150 mg, приемана веднъж дневно като 2 75 mg капсули (вж. Точки 4.4 и 5.1).
Едновременна употреба на Pradaxa със слаби до умерени инхибитори на P-гликопротеин (P-gp), като амиодарон, хинидин или верапамил (първична профилактика на венозна тромбоемболия при ортопедична хирургия)
Дозата Pradaxa трябва да бъде намалена до 150 mg, приемана веднъж дневно под формата на две 75 mg капсули, при пациенти, приемащи едновременно дабигатран етексилат и амиодарон, хинидин или верапамил (вж. Точки 4.4 и 4.5). В този случай Pradaxa и тези лекарства трябва да се приемат заедно.
При пациенти с умерено бъбречно увреждане, които се лекуват едновременно с дабигатран етексилат и верапамил, трябва да се обмисли намаляване на дозата Pradaxa до 75 mg на ден (вж. Точки 4.4 и 4.5).
Възрастни хора (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия в ортопедичната хирургия)
Клиничният опит е ограничен при пациенти в старческа възраст (> 75 години) .Тези пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание.Препоръчителната доза е 150 mg, приемана веднъж дневно под формата на две 75 mg капсули (вж. Точки 4.4 и 5.1).
Тъй като бъбречното увреждане може да е често при възрастни хора (на възраст> 75 години), бъбречната функция трябва да бъде оценена чрез изчисляване на CrCL преди започване на лечението с Pradaxa, за да се изключат пациенти с тежко бъбречно увреждане (т.е.
Чернодробно увреждане (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия при ортопедична хирургия)
Пациенти с чернодробни ензими, повишени над два пъти горната граница на нормата (ULN), бяха изключени от клинични изпитвания, оценяващи превенцията на ВТЕ след елективна тотална операция за смяна на тазобедрената или колянната става. употребата на Pradaxa не се препоръчва при тази популация (вж. точки 4.4 и 5.2) .Той е противопоказан в случай на чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, което може да окаже някакво влияние върху преживяемостта (вж. точка 4.3).
Тегло (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия в ортопедичната хирургия)
Клиничният опит с препоръчителната доза при пациенти с тегло 110 kg е много ограничен.На базата на клинични и кинетични данни не е необходимо коригиране на дозата (вж. Точка 5.2), но се препоръчва внимателно клинично проследяване (вж. Точка 4.4).
Пол (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия в ортопедичната хирургия)
Въз основа на наличните клинични и кинетични данни не е необходима корекция на дозата (вж. Точка 5.2).
Превключване (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия при ортопедична хирургия)
От лечение с Pradaxa до парентерален антикоагулант
Препоръчва се да изчакате 24 часа след последната доза, преди да преминете от Pradaxa на парентерален антикоагулант (вж. Точка 4.5).
От парентерални антикоагуланти до Pradaxa
Спрете парентералния антикоагулант и започнете дабигатран етексилат 0-2 часа преди планираната следваща доза от първоначалната терапия или при прекратяване в случай на продължително лечение (напр. Интравенозен нефракциониран хепарин (ENF)) (вж. Точка 4.5).
Педиатрична популация (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия в ортопедичната хирургия)
Няма релевантна употреба на Pradaxa в педиатричната популация при индикация: първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия при пациенти, подложени на елективна операция за пълна подмяна на тазобедрената става или на планова операция за пълна подмяна на коляното.
Пропусната доза (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия в ортопедичната хирургия)
Препоръчва се останалите дневни дози дабигатран етексилат да бъдат продължени по едно и също време на следващия ден.
Не удвоявайте дозите, за да компенсирате пропуснатата доза.
Начин на приложение (първична профилактика на епизоди на венозна тромбоемболия в ортопедичната хирургия)
Pradaxa може да се приема със или без храна. Pradaxa трябва да се поглъща цял с чаша вода, за да се улесни освобождаването на стомаха.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не отварят капсулите, тъй като това може да доведе до повишен риск от кървене (вж. Точки 5.2 и 6.6).
04.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
• Пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCL
• Клинично значимо активно кървене
• Травми или състояния, ако се считат за значителен рисков фактор за голямо кървене. Те могат да включват текуща или скорошна стомашно -чревна язва, висок риск от кървящи неоплазми, скорошно мозъчно или гръбначно увреждане, скорошна мозъчна, гръбначна или офталмологична хирургия, скорошен вътречерепен кръвоизлив, известни или предполагаеми варици на хранопровода, артериовенозни малформации, съдови аневризми или големи интраспинални или интрацеребрални съдови аномалии
• Съпътстващо лечение с всеки друг антикоагулант, като нефракциониран хепарин (ENF), нискомолекулен хепарин (еноксапарин, далтепарин и др.), Хепаринови производни (фондапаринукс и др.), Перорални антикоагуланти (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), Произведени с изключение на специфични обстоятелства при промяна на антикоагулантната терапия (вж. точка 4.2) или когато ENF се прилага в дози, необходими за поддържане на патент за централен венозен или артериален катетър (вж. точка 4.5)
• Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, което може да има някакво въздействие върху преживяемостта
• Едновременно лечение със системни кетоконазол, циклоспорин, итраконазол и дронедарон (вж. Точка 4.5)
• Протези на сърдечна клапа, изискващи антикоагулантно лечение (вж. Точка 5.1).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Чернодробно увреждане
Пациенти с повишени чернодробни ензими над два пъти горната граница на нормата бяха изключени от контролирани клинични изпитвания, оценяващи превенцията на ВТЕ след елективна операция за пълна подмяна на тазобедрената или колянната става. се препоръчва при тази популация.
Риск от кървене
Дабигатран етексилат трябва да се използва с повишено внимание при условия на повишен риск от кървене и в ситуации, включващи едновременна употреба с вещества, които променят хемостазата чрез инхибиране на агрегацията на тромбоцитите. Кървене може да се появи на всяко място по време на лечението. / или хематокрит или кръвно налягане трябва да предизвикат търсене на мястото на кървене.
Фактори като намалена бъбречна функция (30-50 ml / min CrCL), възраст ≥ 75 години, ниско телесно тегло в плазмените нива на дабигатран (вж. Точки 4.2, 4.5 и 5.2).
Едновременната употреба на тикагрелор увеличава експозицията на дабигатран и може да доведе до фармакодинамични взаимодействия, което може да доведе до повишен риск от кървене (вж. Точка 4.5).
Използването на ацетилсалицилова киселина (ASA), клопидогрел или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), както и наличието на езофагит, гастрит или гастроезофагеален рефлукс увеличават риска от стомашно-чревно кървене. Може да се обмисли прилагането на PPI за предотвратяване на стомашно -чревно кървене.
Рискът от кървене може да се увеличи при пациенти, лекувани едновременно със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) или със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин (SNRIs) (вж. Точка 4.5).
По време на лечението се препоръчва внимателно клинично наблюдение (търсене на признаци на кървене или анемия), особено ако се комбинират рисковите фактори (вж. Точка 5.1).
Таблица 1 обобщава факторите, които могат да увеличат риска от кървене. Вижте също противопоказанията в точка 4.3.
Таблица 1: Фактори, които могат да увеличат риска от кървене
Наличието на лезии, състояния, процедури и / или лечение с лекарства (като НСПВС, антитромбоцитни агенти, SSRIs и SNRIs, вж. Точка 4.5), които значително увеличават риска от голямо кървене, изисква внимателна "оценка на ползата-риск. Pradaxa трябва да се прилага само ако ползата надвишава риска от кървене.
Обикновено Pradaxa не изисква рутинно проследяване на параметрите на коагулацията. Оценката на свързания с дабигатран антикоагулант ефект обаче може да бъде полезна, за да се избегне прекомерно висока експозиция на дабигатран в присъствието на допълнителни рискови фактори. INR тестът не е надежден при пациенти, получаващи Pradaxa и е докладвано фалшиво положително повишаване на INR. Следователно INR тестът не трябва да се извършва. Разредено плазмено тромбиново време (dTT), екариново време (ECT), активирано парциално тромбопластиново време (aPTT) може предоставят полезна информация, но тестовете не са стандартизирани и резултатите трябва да се тълкуват с повишено внимание (вж. точка 5.1).
Таблица 2 показва прекъсвания по време на най-малкото време на тестовете за коагулация, които могат да бъдат свързани с повишен риск от кървене (вж. Точка 5.1).
Таблица 2: Граничните стойности на прага по време на най -малкото време на коагулационните тестове, които могат да бъдат свързани с повишен риск от кървене
Пациентите, които развият остра бъбречна недостатъчност, трябва да спрат приема на Pradaxa (вж. Точка 4.3).
Данните при пациенти с тегло
Когато настъпи тежко кървене, лечението трябва да се спре и да се изследва източника на кървенето (вж. Точка 4.9).
Лекарствени продукти, които могат да увеличат риска от кръвоизлив, не трябва да се прилагат едновременно или трябва да се прилагат с повишено внимание с Pradaxa (вж. Точка 4.5).
Използване на фибринолитични лекарства за лечение на остър исхемичен инсулт
Използването на фибринолитични лекарствени продукти за лечение на остър исхемичен инсулт може да се обмисли, ако пациентът има dTT, ECT или aPTT под горната граница на нормата, в съответствие с местния референтен диапазон.
Взаимодействия с индуктори на P-gp
При едновременно приложение на индуктори на P-gp (като рифампицин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин) може да се очаква намаляване на плазмените концентрации на дабигатран и затова трябва да се избягва (вж. Точки 4.5 и 5.2).
Хирургия и интервенции
Пациентите на дабигатран етексилат, които са подложени на операция или инвазивни процедури, са изложени на повишен риск от кървене. Следователно, хирургичните интервенции може да изискват временно спиране на лечението.
Препоръчва се повишено внимание и проследяване на антикоагулантната активност, когато лечението е временно преустановено поради операция. Клирънсът на дабигатран при пациенти с бъбречна недостатъчност може да отнеме повече време (вж. Точка 5.2). Това трябва да се оцени преди всяка процедура. В такива случаи се прави коагулационен тест. (вж. точки 4.4 и 5.1) може да помогне да се определи дали хемостазата все още е нарушена.
Предоперативна фаза
Таблица 3 обобщава правилата за оттегляне преди инвазивни или хирургични процедури.
Таблица 3: Правила за оттегляне преди инвазивни или хирургични процедури
Ако са необходими спешни действия, дабигатран етексилат трябва временно да бъде спрян. Операцията / интервенцията, ако е възможно, трябва да се отложи поне до 12 часа след последната приета доза. Ако операцията не може да бъде отложена, може да има повишен риск от кървене. Този риск от кървене трябва да се прецени спрямо спешността на операцията.
Спинална анестезия / епидурална анестезия / лумбална пункция
Процедури като спинална анестезия изискват нормални хемостатични функции.
Рискът от гръбначен или епидурален хематом може да се увеличи в случаи на травматична или повтаряща се пункция и при продължителна употреба на епидурални катетри.След отстраняване на катетър трябва да измине интервал от поне 2 часа преди да се приложи първата доза дабигатран етексилат. Тези пациенти изискват често наблюдение на неврологични признаци и симптоми на гръбначен или епидурален хематом.
Постоперативна фаза
Прилагането на дабигатран етексилат трябва да бъде възобновено възможно най -скоро след инвазивната процедура или операция, при условие че е установено, че клиничната ситуация позволява адекватна хемостаза.
Пациенти с висок риск от кървене или пациенти с риск от свръхекспозиция, особено пациенти с умерено бъбречно увреждане (CrCL 30-50 mL / min), трябва да бъдат лекувани с повишено внимание (вж. Точки 4.4 и 5.1).
Пациенти с висок риск от смърт поради операция и с присъщи рискови фактори за тромбоемболични събития
Налични са ограничени данни за ефикасността и безопасността на дабигатран при тези пациенти и затова трябва да се лекуват с повишено внимание.
Операция на фрактура на тазобедрената става
Няма данни за употребата на Pradaxa при пациенти, подложени на операция за фрактура на тазобедрената става. Следователно лечението не се препоръчва.
Оцветители
Твърдите капсули Pradaxa съдържат жълто багрило (E110), което може да причини алергични реакции.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Антикоагуланти и антиагреганти
Няма или има ограничен опит със следните лечения, които могат да увеличат риска от кървене, когато се използват едновременно с Pradaxa: антикоагуланти като нефракциониран хепарин (ENF), нискомолекулен хепарин (LMWH) и производни на хепарин (фондапаринукс, дезирудин), тромболитични лекарства продукти и антагонисти на витамин К, ривароксабан или други перорални антикоагуланти (вж. точка 4.3) и антитромбоцитни средства като антагонисти на рецепторите на GPIIb / IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сулфинпиразон (вж. точка 4.4).
ENF може да се прилага в дози, необходими за поддържане на патент за централен венозен или артериален катетър (вж. Точка 4.3).
Клопидогрел: Във фаза I на проучване при здрави, млади доброволци от мъжки пол, едновременното приложение на дабигатран етексилат и клопидогрел не води до допълнително удължаване на времето на капилярно кървене в сравнение само с клопидогрел. Освен това "AUC?, Ss и Cmax, ss и коагулационните мерки за ефекта на дабигатран или инхибирането на тромбоцитната агрегация като мярка за ефекта на клопидогрел" останаха по същество непроменени при сравняване на комбинираното лечение и съответните монолечения: С натоварваща доза от 300 mg или 600 mg клопидогрел, AUC на дабигатран, ss и Cmax, ss се увеличават с приблизително 30-40% (вж. Точка 4.4).
ASA: Ефектът от едновременното приложение на дабигатран етексилат и ASA върху риска от кървене е проучен при пациенти с предсърдно мъждене във фаза II, в която е приложено рандомизирано едновременно приложение на ASA. Въз основа на анализ на ASA. Логистична регресия, едновременното приложение на ASA и дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно може да увеличи риска от всякакъв вид кървене от 12% на 18% и 24% съответно с 81 mg и 325 mg ASA (вж. точка 4.4).
НСПВС: Показано е, че НСПВС, прилагани като краткодействащи аналгетици в периоперативния период, не са свързани с повишен риск от кървене, когато се комбинират с дабигатран етексилат. Хроничната употреба на НСПВС увеличава риска от кървене с приблизително 50%. И с двата дабигатран етексилат и варфарин. Поради това, поради риска от кръвоизлив, особено с НСПВС с елиминационен полуживот> 12 часа, се препоръчва внимателно наблюдение за признаци на кървене (вж. Точка 4.4).
LMWH: Едновременната употреба на LMWHs като еноксапарин и дабигатран етексилат не е специално оценена.След преминаване от 3-дневно лечение с 40 mg еноксапарин, прилаган веднъж дневно чрез sc, 24 часа след прилагането на LMWH. доза еноксапарин, експозицията на дабигатран е била малко по-ниска, отколкото след прилагане на дабигатран етексилат самостоятелно (единична доза от 220 mg). По-голяма анти-FXa / FIIa активност се наблюдава след прилагане на дабигатран етексилат, предшествано от предварително лечение с еноксапарин спрямо лечение с дабигатран етексилат самостоятелно. Смята се, че това се дължи на стимулиращ ефект от лечението с еноксапарин и се счита за клинично значимо. Резултатите от други тестове за антикоагулантна активност, свързани с дабигатран, не са били значително променени от предварителното лечение с еноксапарин.
Взаимодействия, свързани с метаболитния профил на дабигатран етексилат и дабигатран
Дабигатран етексилат и дабигатран не се метаболизират от системата на цитохром Р450 и нямат ефект. инвитро върху човешки ензими цитохром Р450. Поради това не се очакват взаимодействия със сродни лекарствени продукти и дабигатран.
Транспортни взаимодействия
Инхибитори на P-gp
Дабигатран етексилат е субстрат на транспортера за изтичане на P-gp.Едновременното приложение с P-gp инхибитори (като амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, дронедарон, кларитромицин и тикагрелор) е вероятно да доведе до повишаване на плазмените концентрации на дабигатран.
Освен ако не е предписано друго, е необходимо внимателно клинично наблюдение (търсене на признаци на кървене или анемия), когато дабигатран се прилага едновременно със силни инхибитори на P-gp. Тестът за коагулация помага за идентифициране на пациенти с повишен риск от кървене поради „повишена експозиция на дабигатран (вж. Точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Следните мощни P-gp инхибитори са противопоказани: системно прилагани кетоконазол, циклоспорин, итраконазол и дронедарон (вж. Точка 4.3). Не се препоръчва едновременно лечение с такролимус. P-gp инхибитори от слаби умерени (напр. Амиодарон, позаконазол, хинидин, верапамил и ticagrelor) трябва да се използва с повишено внимание (вж. точки 4.2 и 4.4).
Кетоконазол: Кетоконазол след еднократна перорална доза от 400 mg увеличава общите AUC0-∞ и Cmax на дабигатран съответно със 138% и 135% и съответно 153% и 149%, след многократни перорални дози от 400. mg кетоконазол веднъж ежедневно. Времето за пик, терминалният полуживот и средното време на престой не се променят от кетоконазол (вж. Точка 4.4) Едновременната употреба със системния кетоконазол е противопоказана (вж. Точка 4.3).
Дронедарон: Когато дабигатран етексилат и дронедарон се прилагат едновременно, общите стойности на дабигатран AUC0-∞ и Cmax се увеличават съответно приблизително 2,4 пъти и 2,3 пъти (+ 136% и 125%), след многократни дози от 400. mg дронедарон наддаване и приблизително 2,1 пъти и 1,9 пъти (+ 114% и 87%), съответно, след еднократна доза от 400 mg Терминалният полуживот и бъбречният клирънс на дабигатран не са повлияни от дронедарон. дози дронедарон са били приложени 2 часа след дабигатран етексилат, увеличението на AUC0-∞ на дабигатран е съответно 1,3 и 1,6 пъти. Съпътстващото лечение с дронедарон е противопоказано.
Амиодарон: Когато Pradaxa се прилага едновременно с еднократна перорална доза от 600 mg амиодарон, количеството и скоростта на абсорбция на амиодарон и неговия активен метаболит DEA са по същество непроменени. AUC и Cmax на дабигатран се увеличават съответно с приблизително 60% и 50% .Механизмът на взаимодействие не е напълно изяснен. Като се има предвид дългият полуживот на амиодарон, потенциалното лекарствено взаимодействие може да продължи седмици след прекратяването на амиодарона (вж. Точки 4.2 и 4.4).
При пациенти, лекувани за профилактика на ВТЕ след операция за смяна на тазобедрена или колянна става, дозата Pradaxa трябва да се намали до 150 mg, приемани веднъж дневно като 2 x 75 mg капсули, когато се лекуват едновременно с дабигатран етексилат и амиодарон (вж. Точка 4.2). Препоръчва се внимателно клинично наблюдение, когато дабигатран етексилат се комбинира с амиодарон, особено при настъпване на кървене и с повишено внимание при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.
Хинидин: Хинидин се прилага в дози от 200 mg на всеки 2 часа до обща доза от 1000 mg. Дабигатран етексилат се прилага два пъти дневно в продължение на 3 последователни дни, на третия ден със или без хинидин. AUC на дабигатран, ss и Cmax, ss се повишават средно съответно с 53% и 56%, при едновременно приложение на хинидин (вж. Точки 4.2 и 4.4).
При пациенти, лекувани за профилактика на ВТЕ след операция за смяна на тазобедрена или колянна става, дозата на Pradaxa трябва да се намали до 150 mg, приемани веднъж дневно като 2 x 75 mg капсули, ако се лекуват едновременно с дабигатран етексилат и хинидин (вж. Точка 4.2). Препоръчва се внимателно клинично наблюдение, когато дабигатран етексилат се комбинира с хинидин, особено при настъпване на кървене и с повишено внимание при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.
Верапамил: Когато дабигатран етексилат (150 mg) се прилага едновременно с перорален верапамил, Cmax и AUC на дабигатран се увеличават, но големината на тази промяна варира с времето на приложение и формулировката на верапамил (вж. Точки 4.2 и 4.4).
Максималното увеличение на експозицията на дабигатран се наблюдава при първата доза от формулировка на верапамил с незабавно освобождаване, приложена един час преди приема на дабигатран етексилат (повишаване на Cmax с приблизително 180% и на AUC с приблизително 150%). Ефектът постепенно намалява с прилагане на формулировка с удължено освобождаване (повишаване на Cmax с приблизително 90% и AUC с приблизително 70%) или с прилагане на многократни дози верапамил (увеличаване на Cmax с приблизително 60% и увеличаване на AUC от приблизително 50%).
Поради това е необходимо внимателно клинично наблюдение (търсене на признаци на кървене или анемия), когато дабигатран се прилага едновременно с верапамил. При пациенти с нормална бъбречна функция след операция за смяна на тазобедрената или колянната става, лекувани едновременно с дабигатран етексилат и верапамил, дозата на Pradaxa трябва да се намали до 150 mg, приемани като 2 x 75 mg капсули веднъж дневно. При пациенти с умерено бъбречно увреждане, лекувани едновременно с дабигатран етексилат и верапамил, трябва да се обмисли намаляване на дозата на Pradaxa до 75 mg дневно (вж. точки 4.2 и 4.4) .Препоръчва се внимателно клинично проследяване, когато дабигатран етексилат се комбинира с верапамил, особено когато се появи кървене и с повишено внимание в случай на пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.
Не се наблюдава значително взаимодействие, когато верапамил е бил приложен 2 часа след приема на дабигатран етексилат (приблизително 10% увеличение на Cmax и приблизително 20% увеличение на AUC). Това се обяснява с пълната абсорбция на дабигатран след 2 часа (вж. Точка 4.4).
Кларитромицин: Когато кларитромицин (500 mg два пъти дневно) се прилага в комбинация с дабигатран етексилат при здрави доброволци, се наблюдава увеличение на AUC от приблизително 19% и Cmax от приблизително 15% без ефект върху клиничната безопасност. дабигатран, не може да се изключи клинично значимо взаимодействие, когато се комбинира с кларитромицин. Ето защо трябва да се извършва внимателно наблюдение, когато дабигатран етексилат се комбинира с кларитромицин и особено в случай на кървене, особено при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.
Тикагрелор: Когато еднократна доза от 75 mg дабигатран етексилат се прилага едновременно с първоначална доза от 180 mg тикагрелор, AUC и Cmax на дабигатран се увеличават съответно с 1,73 и 1,95 пъти (+73 % и 95 %). След многократно дозиране от 90 mg тикагрелор наддаване увеличението на експозицията на дабигатран е съответно 1,56 и 1,46 пъти (+ 56% и 46%) съответно за AUC и Cmax.
Едновременното приложение на начална доза от 180 mg тикагрелор и 110 mg дабигатран етексилат (в равновесно състояние) повишава AUC?, Ss и Cmax, ss на дабигатран съответно с 1,49 и 1,65 пъти ( + 49% и 65 %), в сравнение с приложението само на дабигатран етексилат. Когато първоначална доза от 180 mg тикагрелор е била приложена 2 часа след прилагане на дабигатран етексилат 110 mg (в стационарно състояние), увеличаването на AUCa на дабигатран, Ss и Cmax, ss е намалено съответно до 1,27 пъти и 1,23 пъти (+ 27% и 23%), в сравнение с прилагането само на дабигатран етексилат. Това разпределено приложение е препоръчаното за започване на тикагрелор с начална доза.
Едновременното приложение на 90 mg тикагрелор два пъти дневно (поддържаща доза) със 110 mg дабигатран етексилат увеличава коригираната AUCa, Ss и Cmax, ss на дабигатран съответно с 1,26 пъти и 1,29 пъти в сравнение с приложението само на дабигатран етексилат.
Следните мощни P-gp инхибитори не са изследвани клинично, но въз основа на данните в vitro очаква се ефект, подобен на този на кетоконазол:
Итраконазол и циклоспорин, които са противопоказани (вж. Точка 4.3).
Доказано е, че in vitro такролимус има подобен инхибиторен ефект върху P-gp от този, наблюдаван при итраконазол и циклоспорин. Дабигатран етексилат не е клинично проучен в комбинация с такролимус. Наличните ограничени клинични данни за друг субстрат на P-gp (еверолимус) предполагат, че инхибирането на P-gp с такролимус е по-слабо от това, наблюдавано при мощни инхибитори на P-gp. Въз основа на тези данни не се препоръчва едновременно лечение с такролимус .
Посаконазол също частично инхибира P-gp, но не е проучен клинично. Едновременното приложение на Pradaxa и позаконазол трябва да се извършва с повишено внимание.
Индуктори на P-gp
Едновременното приложение на индуктор на P-gp (като рифампицин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин) може да намали концентрациите на дабигатран и трябва да се избягва (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Рифампицин: Предварителното приложение на индуктора рифампицин в доза 600 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни намалява общия пик на дабигатран и общата експозиция съответно с 65,5% и 67%. Индукторният ефект беше намален, което доведе до експозиция на дабигатран близо до референтната стойност в рамките на седмия ден след прекратяване на лечението с рифампицин. Не се наблюдава увеличение на бионаличността след още 7 дни.
Други лекарства, повлияващи P-gp
Протеазните инхибитори като ритонавир и неговите комбинации с други протеазни инхибитори влияят на P-gp (както като инхибитори, така и като индуктори). Тъй като не са проучени, те не се препоръчват за едновременно лечение с Pradaxa.
Субстрат на P-gp
Дигоксин: В проучване, включващо 24 здрави пациенти, когато Pradaxa е прилаган едновременно с дигоксин, не са наблюдавани нито промени в дигоксина, нито значителни клинични промени в експозицията на дабигатран.
Едновременна употреба на селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) или със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин (SNRIs)
SSRIs и SNRIs увеличават риска от кървене във всички лекувани групи от проучването RE-LY.
рН на стомаха
Пантопразол: Когато Pradaxa се прилага в комбинация с пантопразол, се наблюдава приблизително 30% намаление на площта под кривата на плазмената концентрация-време на дабигатран. Наблюдавани са пантопразол и други инхибитори на протонната помпа (ИПП), прилагани с Pradaxa в клинични проучвания и не изглежда, че едновременното лечение с PPI намалява ефикасността на Pradaxa.
Ранитидин: Приложението на ранитидин с Pradaxa няма клинично значим ефект върху абсорбцията на дабигатран.
04.6 Бременност и кърмене
Жени в детеродна възраст / Мъжка и женска контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да избягват да забременеят, докато се лекуват с дабигатран етексилат.
Бременност
Има ограничено количество данни за употребата на дабигатран етексилат при бременни жени.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен.
Pradaxa не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е категорично необходимо.
Време за хранене
Няма клинични данни относно ефектите на дабигатран върху кърмачета.
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с Pradaxa.
Плодовитост
Няма налични данни при хора.
При проучвания върху животни се наблюдава ефект върху фертилитета при жените под формата на намалена имплантация и повишена загуба преди имплантиране при доза 70 mg / kg (плазмена експозиция 5 пъти по-голяма от тази на пациентите). Не са наблюдавани други ефекти върху плодовитостта при жените. Не е установено влияние върху фертилитета при мъжете. При токсични за майката дози (плазмена експозиция 5 до 10 пъти по-висока от тази на пациентите), при плъхове и зайци са наблюдавани намалено телесно тегло на плода и ембрионално-фетална жизнеспособност с повишени промени в плода. В пред- и постнатални проучвания се наблюдава повишаване на феталната смъртност при дози, които са токсични за майките (доза, съответстваща на плазмената експозиция 4 пъти по-висока от тази на пациентите).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Pradaxa няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Общо 10 795 пациенти са лекувани в 6 активно контролирани проучвания за превенция на ВТЕ с поне една сила на изследваното лекарство. От тези 6 684 пациенти са лекувани с 150 mg или 220 mg Pradaxa на ден.
Най -често съобщаваните нежелани реакции са кървене, което се е случило при общо приблизително 14% от пациентите; честотата на голямо кървене (включително кървене от рани) е по -малко от 2%.
Въпреки че рядко се срещат в клиничните изпитвания, могат да настъпят големи или сериозни кръвоизливи, които, независимо от местоположението, могат да бъдат инвалидизиращи, животозастрашаващи или дори смърт.
Обобщена таблица на нежеланите реакции
Таблица 4 показва нежелани реакции, сортирани по системо -органни класове (SOC) и честота, като се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100,
Таблица 4: Нежелани реакции
Кървене
Таблица 5 отчита броя (%) на пациентите, изпитващи нежелани кръвоизливи по време на периода на лечение за превенция на ВТЕ в двете основни клинични изпитвания, в зависимост от дозата.
Таблица 5: Брой (%) пациенти, изпитващи нежелани кръвоизливи
Определенията на нежеланите реакции на голямо кървене в проучванията RE-NOVATE и RE-MODEL са следните:
• фатално кървене
• клинично проявено кървене, свързано със спад на хемоглобина ≥ 20 g / l (съответстващ на 1,24 mmol / l), и двете надвишават очакваното
• клинично проявено кървене над очакваното и изискващо преливане на ≥ 2 единици еритроцити или цяла кръв над очакваното
• симптоматично ретроперитонеално, вътречерепно, вътреочно или интраспинално кървене
• кървене, което изисква преустановяване на лечението
• кървене, което е наложило нова операция.
Изисква се обективно изследване за ретроперитонеално кървене (ултразвуково сканиране или компютърна томография (КТ)) и интраспинално кървене (КТ или магнитен резонанс).
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции след разрешаване на лекарствения продукт е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт.От здравните специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване на адрес https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Предозиране
Дози дабигатран етексилат, по -високи от препоръчаните, излагат пациента на повишен риск от кървене.
Ако се подозира предозиране, тестовете за коагулация могат да помогнат за определяне на риска от кървене (вж. Точки 4.4 и 5.1). Количествено калибриран dTT тест или повтарящи се dTT измервания позволяват да се предскаже до кога ще бъдат достигнати определени нива на дабигатран (вж. Точка 5.1), дори ако са били предприети други мерки, напр. диализа.
Прекомерната антикоагулантна активност може да изисква преустановяване на лечението с Pradaxa. Няма специфичен антидот за дабигатран. В случай на усложнения от кървене, лечението трябва да се преустанови и да се изследва причината за кървенето.Тъй като дабигатран се екскретира главно от бъбреците, трябва да се поддържа адекватна диуреза. По преценка на лекаря трябва да се предприеме подходящо поддържащо лечение, като хирургична хемостаза и възстановяване на обема на кръвта.
Могат да се обмислят концентрати на активирания протромбинов комплекс (напр. FEIBA) или рекомбинантен фактор VIIa или концентрати на коагулационни фактори II, IX и X. Има някои експериментални доказателства, подкрепящи ролята на тези лекарства за противодействие на антикоагулантния ефект на дабигатран, но данните за тяхната полезност в клиничните условия, както и за възможния риск от отскочна тромбоемболия са много ограничени. Тестовете за коагулация могат да станат ненадеждни след приложението. на лекарствата, контрастиращи на антикоагулантния ефект. Трябва да се внимава при тълкуването на резултатите от тези тестове. Трябва да се обмисли и прилагането на тромбоцитни концентрати, ако настъпи тромбоцитопения или са били използвани дългодействащи антитромбоцитни средства. Всички симптоматични лечения трябва да се прилагат в съответствие с преценката на лекаря.
В зависимост от локалната наличност, в случай на голямо кървене, трябва да се има предвид целесъобразността да се консултирате с експерт по коагулация.
Тъй като свързването с протеини е ниско, дабигатран може да се диализира; клиничният опит, показващ полезността на този подход в клиничните изпитвания, е ограничен (вж. точка 5.2).
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антитромботици, директни тромбинови инхибитори.
ATC код: B01AE07.
Механизъм на действие
Дабигатран етексилат е малко молекулно пролекарство, което не проявява никаква фармакологична активност. След перорално приложение, дабигатран етексилат се абсорбира бързо и се превръща в дабигатран чрез катализирана от естераза хидролиза в плазмата и черния дроб. Дабигатран е мощен директен, конкурентен, обратим тромбинов инхибитор и е основното активно вещество, открито в плазмата.
Тъй като тромбинът (сериновата протеаза) позволява превръщането на фибриногена във фибрин в коагулационната каскада, неговото инхибиране предотвратява образуването на тромби. Дабигатран инхибира свободния тромбин, свързания с фибрин тромбин и индуцираната от тромбин тромбоцитна агрегация.
Фармакодинамични ефекти
Проведени проучвания върху животни in-vivo И ex vivo демонстрира антитромботичната ефикасност и антикоагулантната активност на дабигатран след интравенозно приложение и на дабигатран етексилат след перорално приложение в различни животински модели на тромбоза.
Съществува ясна връзка между плазмената концентрация на дабигатран и степента на антикоагулантния ефект въз основа на данни от проучвания фаза II. Дабигатран удължава тромбиновото време (TT), ECT и aPTT.
Калибрираният анализ на тромбиновото време (dTT) за дабигатран върху разредена плазма дава оценка на плазмената концентрация на дабигатран, която може да бъде сравнена с очакваните плазмени концентрации на дабигатран.
ECT може да осигури директно измерване на активността на директните тромбинови инхибитори.
APTT тестът е широко използван и дава приблизителна индикация за интензивността на антикоагулантния ефект, постигнат с дабигатран. Въпреки това, aPTT тестът се характеризира с ограничена чувствителност и не е показан за точното количествено определяне на антикоагулантния ефект, особено при високи плазмени концентрации от дабигатран. Повишените стойности на aPTT трябва да се тълкуват с повишено внимание.
Като цяло може да се твърди, че тези измервания на антикоагулантната активност отразяват нивата на дабигатран и могат да предоставят насоки за оценка на риска от кървене, т.е.превишаването на границата на 90 -ия процентил на нивата на дабигатран в най -малкото време или измерената aPTT в най -ниското време се считат за свързани с повишен риск от кървене.
При равновесно състояние (след 3 дни) средната геометрична стойност на плазмената концентрация на дабигатран в пиково време, измерена приблизително 2 часа след прилагане на 220 mg дабигатран етексилат, е 70,8 ng / ml, с диапазон от 35, 2-162 ng / ml ( 25 -75 -ия персентил).
Средната геометрична концентрация на дабигатран в най-ниското време, измерена в края на периода на дозиране (т.е. 24 часа след доза от 220 mg дабигатран), е средно 22,0 ng / mL, с диапазон 13, 0-35,7 ng / mL ( 25–75-и персентил).
При пациенти, лекувани за профилактика на ВТЕ след операция за смяна на тазобедрена или колянна става с 220 mg дабигатран етексилат веднъж дневно,
• 90-ият процентил на плазмените концентрации на дабигатран, измерен в най-ниското време (20-28 часа след предишната доза), е 67 ng / mL (вж. Точки 4.4 и 4.9),
• 90-ият процентил на aPTT в най-ниското време (20-28 часа след предишната доза) е 51 секунди, или 1,3 пъти горната граница на нормата.
ECT не е измерен при пациенти, лекувани за профилактика на ВТЕ след операция за смяна на тазобедрена или колянна става с 220 mg дабигатран етексилат веднъж дневно.
Клинична ефикасност и безопасност
Етнически произход
Не са наблюдавани значими междуетнически различия между кавказките, афроамериканските, испанските, японските или китайските пациенти.
Клинични изпитвания при профилактика на венозна тромбоемболия (ВТЕ) след тежка операция по заместване на ставите
В 2 големи, рандомизирани, двойно-слепи, потвърждаващи дозата паралелни групи, пациентите, планирани за голяма ортопедична операция (един за операция за смяна на коляното и един за операция за смяна на тазобедрената става), са лекувани с Pradaxa 75 mg или 110 mg в рамките на 1- 4 часа след операцията и след това със 150 или 220 mg на ден, като хемостазата е оценена като нормална или с 40 mg еноксапарин в деня преди операцията и следователно ежедневно.
В проучването RE-MODEL (смяна на коляното) продължителността на лечението е 6-10 дни, а в проучването RE-NOVATE (смяна на тазобедрената става) е 28-35 дни. Общо 2,076 (смяна на тазобедрената става) са лекувани съответно. Коляно) и 3 494 пациенти (смяна на тазобедрената става).
Комбинацията от всички епизоди на ВТЕ (която включва ПЕ, проксимална и дистална ДВТ, както симптоматична, така и асимптоматична, открита с рутинна венография) и смъртност от всички причини бяха основните крайни точки и в двете проучвания.
Комбинацията от всички основни епизоди на ВТЕ (която включва ПЕ, както симптоматична, така и асимптоматична проксимална ДВТ, открита с рутинна венография) и свързана с ВТЕ смъртност са вторична крайна точка, считана за по-голяма клинично значение.
Резултатите от двете проучвания показват, че антитромботичният ефект на Pradaxa 220 mg и 150 mg е статистически не по-нисък от този на еноксапарин върху общата ВТЕ и смъртността от всички причини. Прогнозната честота на големите епизоди на ВТЕ е свързана с ВТЕ смъртност за 150 mg доза е малко по -лоша, отколкото при еноксапарин (Таблица 6). По -добри резултати се наблюдават при дозата от 220 mg, където прогнозната честота на големите епизоди на ВТЕ е малко по -добра, отколкото при еноксапарин (таблица 6).
Клинични проучвания са проведени при популация пациенти със средна възраст> 65 години.
Не са установени разлики в ефикасността и безопасността между мъжете и жените във фаза 3 на клиничните изпитвания.
От пациентите, участващи в проучванията RE-MODEL и RE-NOVATE (5539 лекувани пациенти), 51% са страдали от съпътстваща хипертония, 9% от съпътстващ диабет, 9% от коронарна артериална болест и 20% са имали анамнеза за венозна недостатъчност. . Доказано е, че нито едно от тези състояния не повлиява ефектите на дабигатран върху профилактиката на ВТЕ или честотата на кървене.
Данните за основните ВТЕ и свързаните с ВТЕ крайни точки на смъртност са хомогенни по отношение на първичната крайна точка за ефикасност и са показани в Таблица 6.
Данните за крайните точки за общата ВТЕ и смъртността от всички причини са показани в Таблица 7.
Данните за крайните точки на кървене, оценени като големи, са изброени в Таблица 8 по -долу.
Таблица 6: Анализ на голяма смъртност, свързана с ВТЕ и ВТЕ по време на периода на лечение в проучванията на ортопедичната хирургия RE-MODEL и RE-NOVATE
Таблица 7: Анализ на общата ВТЕ и смъртността от всички причини през периода на лечение на проучванията за ортопедична хирургия RE-NOVATE и RE-MODEL
Таблица 8: Основни епизоди на кървене (ESM) след лечение в отделните проучвания RE-MODEL и RE-NOVATE
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с Pradaxa във всички подгрупи на педиатричната популация за предотвратяване на тромбоемболични епизоди в разрешената индикация (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
Клинични проучвания за профилактика на тромбоемболия при пациенти с протези на сърдечна клапа
Проучване във фаза II оценява дабигатран етексилат и варфарин при общо 252 пациенти, претърпели частично скорошна механична клапна операция (т.е. записана по време на хоспитализация) и частично механична операция на сърдечна клапа за повече от три месеца. При дабигатран етексилат са наблюдавани повече тромбоемболични събития (главно инсулт и симптоматична / асимптоматична клапна тромбоза) и повече кръвоизливи, отколкото при варфарин.При непосредствените следоперативни пациенти тежкото кървене се проявява главно като хеморагичен перикарден излив, особено при пациенти, които са започнали дабигатран етексилат малко (т.е. на 3 -ия ден) след протезиране на сърдечна клапа (вж. Точка 4.3).
05.2 Фармакокинетични свойства
След перорално приложение дабигатран етексилат бързо и напълно се превръща в дабигатран, който е активната форма в плазмата. Разцепването на пролекарството дабигатран етексилат чрез катализирана от естераза хидролиза до активното вещество дабигатран е преобладаващата метаболитна реакция. Абсолютната бионаличност на дабигатран след перорално приложение на Pradaxa е приблизително 6,5%.
След перорално приложение на Pradaxa на здрави доброволци, фармакокинетичният профил на дабигатран в плазмата се характеризира с бързо повишаване на плазмените концентрации с Cmax, достигнати 0,5 - 2,0 часа след дозирането.
Абсорбция
Изследване, оценяващо постоперативната абсорбция на дабигатран етексилат, 1-3 часа след операцията, показва относително бавна абсорбция в сравнение с тази, наблюдавана при здрави доброволци, демонстрирайки профил на плазмената концентрация-време без високи пикови плазмени концентрации. Пикови плазмени концентрации се постигат 6 часа след прилагане в следоперативен период поради фактори като анестезия, чревна пареза и хирургични ефекти, независимо от оралната форма на лекарствения продукт. В по -нататъшно проучване е показано, че бавната и забавена абсорбция обикновено се случва само в деня на операцията.В дните след абсорбцията на дабигатран е бърз с пикови плазмени концентрации, достигнати 2 часа след приложението на лекарството.
Храната не променя бионаличността на дабигатран етексилат, но забавя времето за достигане на пикова плазмена концентрация с 2 часа.
Когато пелетите се вземат без (хидроксипропилметилцелулоза) HPMC капсула, оралната бионаличност може да се увеличи със 75% в сравнение с референтната формулировка с капсулата. Следователно, целостта на капсулите HPMC трябва винаги да се запазва по време на клинична употреба, за да се избегне неволно увеличаване на бионаличността на дабигатран етексилат. Поради това пациентите трябва да бъдат посъветвани да не отварят капсулите и да не приемат съдържанието им самостоятелно (напр. Поръсено с храна или излято в напитка) (вж. Точка 4.2).
Разпределение
Наблюдавано е ниско концентрационно независимо свързване (34-35%) на дабигатран с човешки плазмени протеини. Обемът на разпределение на дабигатран от 60-70 l надвишава обема на общите телесни течности, което показва умерено тъканно разпределение на дабигатран.
Cmax и площта под кривата на плазмената концентрация-време са пропорционални на дозата.Плазмените концентрации на дабигатран показват двуекспоненциален спад със среден терминален полуживот от 11 часа при здрави хора в напреднала възраст. След многократни дози се наблюдава „терминален полуживот от приблизително 12-14 часа". Полуживотът не зависи от дозата. Полуживотът се удължава, ако бъбречната функция е нарушена, както е показано в таблица 9.
Биотрансформация
Метаболизмът и екскрецията на дабигатран са изследвани след прилагане на единична интравенозна доза радиоактивен дабигатран при здрави мъже. След интравенозна доза, радиоактивността, получена от дабигатран, се елиминира предимно в урината (85%). Екскрецията с изпражнения се оценява на 6% от приложената доза. Общото възстановяване на радиоактивността варира от 88 до 94% от приложената доза в рамките на 168 часа след приложението.
Дабигатран подлежи на конюгиране с образуването на фармакологично активни ацилглюкурониди. Има четири позиционни изомера 1-О, 2-О, 3-О, 4-О от ацилглюкуронидите, всеки от които се оценява на по-малко от 10% от общия дабигатран в плазмата. Следи от други метаболити се откриват само чрез силно чувствителни аналитични методи. Дабигатран се елиминира главно непроменен в урината със скорост приблизително 100 ml / min, съответстваща на скоростта на гломерулна филтрация.
Специални популации
Бъбречна недостатъчност
Във фаза I проучвания експозицията (AUC) на дабигатран след перорално приложение на Pradaxa е приблизително 2,7 пъти по-висока при доброволци с умерено бъбречно увреждане (CrCL между 30 и 50 ml / min), отколкото при тези без бъбречно увреждане.
При малък брой доброволци с тежка бъбречна недостатъчност (CrCL 10 - 30 ml / min) експозицията на дабигатран (AUC) е приблизително 6 пъти по -висока и полуживотът е приблизително 2 пъти по -дълъг от този, наблюдаван при популация без бъбречна недостатъчност (вж. раздели 4.2, 4.3 и 4.4).
Таблица 9: Полуживот на общия дабигатран при здрави индивиди и лица с нарушена бъбречна функция.
Клирънсът на дабигатран чрез хемодиализа е изследван при 7 пациенти с краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност (ESRD) без предсърдно мъждене. Диализата се провежда при скорост на диализатен поток от 700 mL / min, за продължителност от четири часа и при скорост на кръвния поток от 200 mL / min и 350-390 mL / min. Това доведе до отстраняване съответно на 50% до 60% от концентрациите на дабигатран. Количеството вещество, отстранено чрез диализа, е пропорционално на скоростта на кръвния поток до 300 ml / min. Антикоагулантната активност на дабигатран намалява с намаляване на плазмените концентрации и фармакокинетичната / фармакодинамичната връзка не се променя от процедурата.
Пациенти в напреднала възраст
Специфични фаза I фармакокинетични проучвания, проведени при пациенти в напреднала възраст, показват 40 до 60% увеличение на AUC и повече от 25% в C в сравнение с млади индивиди.
Ефектът на възрастта върху експозицията на дабигатран е потвърден в проучването RE-LY с по-висока минимална концентрация от приблизително 31% при субекти на възраст ≥ 75 години и с по-ниска минимална концентрация от приблизително 22% при субекти на възраст
Чернодробно увреждане
Не са установени промени в експозицията на дабигатран при 12 пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child Pugh B) в сравнение с 12 контролни субекта (вж. Точки 4.2 и 4.4).
Телесно тегло
Концентрациите на дабигатран по време на най -малко време са били приблизително 20% по -ниски при пациенти с телесно тегло> 100 kg в сравнение с пациенти с телесно тегло между 50 и 100 kg. Повечето пациенти (80,8%) са имали телесно тегло ≥ 50 kg и
Тип
Експозицията на активно вещество в проучванията за първична профилактика на ВТЕ е била приблизително с 40% до 50% по -висока при жени и не се препоръчва коригиране на дозата.
етнически произход
Не са наблюдавани значими междуетнически различия между кавказките, афроамериканците, испанците, японците или китайците по отношение на фармакокинетиката и фармакодинамиката на дабигатран.
Фармакокинетични взаимодействия
Пролекарственият дабигатран етексилат е субстрат на ефлуксния транспортер P-gp, но не и дабигатран. Поради тази причина едновременната употреба с инхибитори на транспортера на P-gp (амиодарон, верапамил, кларитромицин, хинидин, дронедарон, тикагрелор и кетоконазол) и с индуктори (рифампицин) (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).
Изследвания на взаимодействието инвитро не показват инхибиране или индуциране на основните изоензими на цитохром Р450. Това се потвърждава от in vivo проучвания, проведени върху здрави доброволци, при които не е показано взаимодействие между това лечение и следните активни вещества: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортера P-gp) и диклофенак (CYP2C9).
05.3 Предклинични данни за безопасност
Данните от неклинични проучвания не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократни дози и генотоксичност.
Ефектите, наблюдавани при проучвания за токсичност при многократни дози, се дължат на усиления фармакодинамичен ефект на дабигатран.
Ефект върху фертилитета при жените под формата на намалена имплантация и повишена загуба преди имплантиране се наблюдава при дози от 70 mg / kg (5 пъти нивото на плазмената експозиция при пациенти). При токсични за майката дози (5 до 10 пъти над плазмената експозиция при пациенти) се наблюдава намаляване на телесното тегло и жизнеспособността на плода с увеличаване на промените в плода при плъхове и зайци. В проучване преди и след раждането се наблюдава повишаване на феталната смъртност при токсични за майката дози (доза, съответстваща на плазмената експозиция 4 пъти по-висока от тази, наблюдавана при пациенти).
В проучвания за токсичност през целия живот при плъхове и мишки няма данни за туморогенен потенциал на дабигатран до максимална доза от 200 mg / kg.
Дабигатран, активната молекула на дабигатран етексилат мезилат, е устойчив в околната среда.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Съдържание на капсулата
• Винена киселина
• арабска дъвка
• Хипромелоза
• Диметикон 350
• Талк
• Хидроксипропилцелулоза
Капсула
• Карагенан
• Калиев хлорид
• Титанов диоксид
• Индиго кармин (E132)
• Сънсет жълто (E110)
• Хипромелоза
Черно мастило за печат
• Шеллак
• Черен железен оксид (E172)
• Калиев хидроксид
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
Блистер и бутилка: 3 години.
След отваряне на бутилката лекарственият продукт трябва да се използва в рамките на 4 месеца.
06.4 Специални условия на съхранение
Блистер
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от влага.
Бутилка
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.Съхранявайте бутилката плътно затворена.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Опаковки, съдържащи 10 x 1, 30 x 1 или 60 x 1 твърди капсули в перфорирани блистери за единична доза. В допълнение, опаковки, съдържащи 6 бели алуминиеви блистерни ленти, делими на единична доза (60 x 1). Блистерът се състои от горен слой от алуминий, покрит с поливинилхлорид-поливинилацетатни съполимери (PVCAC акрилати) в контакт с продукта и долен слой от алуминий, покрит с поливинилхлорид (PVC) в контакт с продукта.
Полипропиленова бутилка с винтова капачка, съдържаща 60 твърди капсули.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Когато използвате Pradaxa, опакован в блистери, трябва да се спазват следните инструкции:
• Твърдата капсула трябва да се извади от блистера чрез повдигане на алуминиевото фолио на гърба.
• Твърдата капсула не трябва да се изтласква през блистера.
• Алуминиевото фолио на блистера трябва да се повдига само когато е необходима твърда капсула.
Когато използвате опаковани в бутилки капсули, трябва да се спазват следните инструкции:
• Бутилката се отваря чрез натискане и завъртане на капачката.
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str.173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Германия
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU/1/08/442/001
038451011
EU/1/08/442/002
038451023
EU/1/08/442/003
038451035
EU/1/08/442/004
038451047
EU/1/08/442/017
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 18 март 2008 г.
Дата на последното подновяване: 17 януари 2013 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
18 декември 2014 г.
