Активни съставки: Ваксина срещу човешки папиломен вирус [Типове 6, 11, 16, 18] (рекомбинантна, адсорбирана)
Gardasil, инжекционна суспензия
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ГАРДАСИЛ ИНЖЕКТИРУЕМО ОКАЧВАНЕ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
1 доза (0,5 ml) съдържа приблизително:
Човешки папиломен вирус1 протеин L1 тип 6 20 mcg
Човешки папиломен вирус1 протеин L1 тип 11 40 mcg
Човешки папиломен вирус1 протеин тип 16 L1 40 mcg
Човешки папиломен вирус1 протеин тип 18 L1 20 мкг
1 Човешки папиломен вирус = HPV.
2 L1 протеин под формата на вирусоподобни частици, произведени от дрождеви клетки (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (щам 1895)) чрез рекомбинантна ДНК технология.
3, адсорбиран върху аморфен алуминиев хидроксифосфат сулфатен адювант (0,225 милиграма Al).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Инжекционна суспензия.
Преди разклащане Gardasil може да изглежда като бистра течност с бяла утайка. След като се разбърка старателно, тя изглежда като бяла опалесцираща течност.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Gardasil е ваксина, показана за употреба от 9 -годишна възраст за профилактика на:
- предракови генитални лезии (на шийката на матката, вулвата и вагината), предракови анални лезии, рак на шийката на матката и анален рак, причинени от различни онкогенни видове човешки папиломен вирус (HPV)
- генитални лезии (condyloma acuminata), причинени от специфични видове HPV
Вижте точки 4.4 и 5.1 за важна информация относно поддържащите данни за терапевтични показания.
Употребата на Gardasil трябва да бъде установена в съответствие с официалните препоръки.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Лица от 9 до 13 години включително
Gardasil може да се прилага съгласно схема на 2 дози (0,5 ml на 0,6 месеца) (вж. Точка 5.1).
Ако втората доза ваксина е поставена по -рано от 6 месеца след първата доза, винаги трябва да се даде трета доза.
Алтернативно, Gardasil може да се прилага съгласно схема с 3 дози (0,5 ml на 0, 2, 6 месеца).
Втората доза трябва да се прилага най -малко един месец след първата доза и третата доза най -малко 3 месеца след втората доза. И трите дози трябва да се прилагат в рамките на 1 година.
Лица на 14 и повече години
Gardasil трябва да се прилага съгласно схема с 3 дози (0,5 ml на 0, 2, 6 месеца).
Втората доза трябва да се прилага най -малко един месец след първата доза, а третата доза трябва да се прилага най -малко 3 месеца след втората доза. И трите дози трябва да се прилагат в рамките на 1 година.
Употребата на Gardasil трябва да бъде в съответствие с официалните препоръки.
Педиатрична популация:
Безопасността и ефикасността на Gardasil при деца на възраст под 9 години не са установени. Няма налични данни (вж. Точка 5.1).
Препоръчва се лица, получаващи първа доза Gardasil, да завършат курса на ваксинация с Gardasil (вж. Точка 4.4).
Не е установена необходимостта от бустер доза.
Начин на приложение
Ваксината трябва да се прилага чрез интрамускулна инжекция. Предпочитаното място е делтоидната област на горната част на ръката или горната антеролатерална област на бедрото.
Gardasil не трябва да се инжектира интраваскуларно. Подкожно и интрадермално приложение не са проучени. Тези методи на приложение не се препоръчват (вж. Точка 6.6).
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества.
Хората, които развият симптоми, показателни за свръхчувствителност след получаване на доза Gardasil, не трябва да получават допълнителни дози Gardasil.
Приложението на Gardasil трябва да се отложи при лица, страдащи от остро тежко фебрилно заболяване.Въпреки това, наличието на лека инфекция, като лека инфекция на горните дихателни пътища или лека температура, не е противопоказание за имунизация.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Решението за ваксиниране на субект трябва да вземе предвид риска от предишна експозиция на HPV и потенциалната полза от ваксинацията.
Както при всички инжекционни ваксини, винаги трябва да е налично адекватно медицинско лечение в случай на рядка анафилактична реакция след прилагането на ваксината.
Синкоп (припадък) може да възникне след или дори преди всяка ваксинация, особено при юноши като психогенен отговор на инжектиране с игла. Това явление може да бъде придружено от различни неврологични разстройства като преходни нарушения на зрението, парестезия и тонични движения. фаза на възстановяване Следователно, ваксинираните субекти трябва да бъдат наблюдавани за около 15 минути след прилагането на ваксината.
Важно е да се прилагат адекватни процедури, за да се избегнат наранявания, причинени от припадък.
Както при всяка друга ваксина, ваксинацията с Gardasil може да не гарантира защитата на всички ваксинирани индивиди.
Gardasil ще предпазва само от заболявания, причинени от HPV типове 6, 11, 16 и 18, и в ограничена степен от заболявания, причинени от някои сродни типове HPV (вж. Точка 5.1). Следователно трябва да се спазват подходящи предпазни мерки срещу болести, предавани по полов път.
Gardasil е показан само за профилактика и няма ефект върху активни инфекции или установено клинично заболяване на HPV. Не е доказано, че Gardasil има терапевтичен ефект. Следователно ваксината не е показана за лечение на рак на шийката на матката, високостепенни диспластични лезии на шийката на матката, вулвата и вагината или генитални брадавици. Ваксината също не е показана за предотвратяване на прогресията на други съществуващи лезии, свързани с човешки папиломен вирус.
Gardasil не предотвратява нараняване, дължащо се на HPV тип ваксина при индивиди, заразени със същия HPV тип по време на ваксинацията (вж. Точка 5.1).
За употребата на Gardasil при възрастни жени трябва да се вземе предвид променливостта на разпространението на типове HPV в различни географски области.
Ваксинацията не замества рутинния скрининг на шийката на матката. Тъй като нито една ваксина не е 100% ефективна и тъй като Gardasil не предпазва от всички видове HPV или вече съществуващи HPV инфекции, рутинният скрининг на шийката на матката остава критичен и трябва да се извършва в съответствие с местните препоръки.
Безопасността и имуногенността на ваксината бяха оценени при лица с известна инфекция с вируса на човешкия имунодефицитен вирус (HIV) на възраст от 7 до 12 години (вж. Точка 5.1). Хората с намален имунен отговор, поради използването на силна имуносупресивна терапия, генетичен дефект или други причини, може да не реагират на ваксината.
Тази ваксина трябва да се прилага с повишено внимание при лица с тромбоцитопения или друго нарушение на коагулацията, тъй като при тези лица може да възникне кървене след интрамускулно приложение.
В момента се провеждат дългосрочни удължаващи проучвания за определяне на продължителността на защитата (вж. Точка 5.1).
Няма данни за безопасност, имуногенност или ефикасност, които да подкрепят взаимозаменяемостта на Gardasil с други ваксини срещу HPV.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Във всички клинични проучвания бяха изключени субекти, които са получили имуноглобулини или продукти от човешка кръв в рамките на 6 месеца преди първата доза ваксина.
Използвайте с други ваксини
Едновременното приложение (обаче, на различни места за инжектиране на инжекционни ваксини) на Gardasil с ваксина срещу хепатит В (рекомбинантна) не пречи на имунния отговор към HPV типове. Нивото на серопротективни анти-HBs ≥ 10 mIU / ml) не се променя (96,5% за съпътстваща ваксинация и 97,5% за ваксина срещу хепатит В, прилагана самостоятелно).
Средните геометрични титри на анти-HBs антитела са намалени при едновременно приложение, но клиничното значение на това наблюдение не е установено.
Gardasil може да се прилага едновременно с комбинирана бустер ваксина, съдържаща дифтерия (d) и тетанус (Т), заедно с коклюш [ацелуларен компонент] (ap) и / или [инактивиран] полиомиелит (IPV) (dTap ваксини, dT-IPV, dTap- IPV), без да се намесва по никакъв начин в имунния отговор към различните компоненти на всяка ваксина. Въпреки това, по-ниска тенденция в нивата на анти-HPV GMT се наблюдава в групата пациенти, които са получавали едновременно приложение.
Клиничното значение на това наблюдение е неизвестно. Тези данни се основават на резултатите, наблюдавани в клинично проучване, проведено чрез прилагане на комбинирана ваксина dTap-IPV едновременно с първата доза Gardasil (вж. Точка 4.8).
Едновременното приложение на Gardasil с ваксини, различни от споменатите по-горе, не е проучено.
Използвайте с хормонални контрацептиви
В клинични изпитвания 57,5% от жените на възраст от 16 до 26 години и 31,2% от жените на възраст от 24 до 45 години, които са получавали Gardasil, са използвали хормонални контрацептиви по време на периода на ваксинация. Изглежда, че употребата на хормонални контрацептиви не е повлияла на имунния отговор към Gardasil.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Не са провеждани специфични проучвания за ваксини при бременни жени. По време на програмата за клинично развитие 3 819 жени (от които 1 894 са получили ваксината и 1 925 плацебо) са развили поне една бременност. Не са докладвани значителни разлики в вида на аномалиите или в дела на неуспешните бременности при жени, които са получавали Gardasil и тези, които са получавали плацебо. Тези данни за бременни жени (повече от 1000 засегнати случая) показват липса на малформации или токсичност за плода / новороденото.
Данните за приложението на Gardasil по време на бременност не предоставят никакви доклади относно безопасността на употреба. Тези данни обаче са недостатъчни, за да се препоръча употребата на Gardasil по време на бременност, поради което ваксинацията трябва да се отложи до настъпване на бременността.
Време за хранене
При кърмещи майки, които са получавали Gardasil или плацебо по време на ваксинационния период на клиничните изпитвания, честотата на нежеланите реакции при майки и бебета е сравнима между ваксината и плацебо групата. Освен това имуногенността на ваксината е сравнима между кърмещи майки и жени, които са били не кърмене по време на прилагане на ваксина.
Следователно Gardasil може да се използва по време на кърмене.
Плодовитост
Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. Точка 5.3). Не е наблюдаван ефект върху фертилитета при мъжете при плъхове (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
А. Обобщение на профила на безопасност
В 7 клинични изпитвания (включително 6 плацебо-контролирани) включени лица са получили или Gardasil, или плацебо в деня на записване и приблизително 2 и 6 месеца след записването. Малко индивиди (0,2%) прекратиха изпитването поради нежелани реакции. Безопасността беше оценена както за цялата проучена популация (6 проучвания), така и за предварително определена подгрупа от изследваната популация (1 проучване), въз основа на наблюдение на ваксинационната карта (VRC - талон за ваксинация), в рамките на 14 дни след всяка инжекция Gardasil или плацебо. Индивидите, които са били наблюдавани въз основа на наблюдение чрез ваксинационната карта VRC, включват 10 088 лица, които са получили Gardasil (включително 6 995 жени на възраст от 9 до 45 години и 3093 мъже на възраст от 9 до 26 години, по време на записването) и 7,995 лица, които са получили плацебо ( 5 692 жени и 2 303 мъже).
Най -честите наблюдавани нежелани реакции са тези на мястото на инжектиране (77,1% от ваксинираните в рамките на 5 дни след всяка ваксинация) и главоболие (16,6% от ваксинираните). Тези нежелани реакции обикновено са леки или умерени по интензивност.
Б. Обобщена таблица на нежеланите реакции
Клинични изследвания
Таблица 1 представя свързаните с ваксината нежелани реакции, наблюдавани при лица, получавали Gardasil с честота най-малко 1,0%, а също и по-често от тази, наблюдавана при лица, получавали плацебо. Реакциите са групирани по честота съгласно следната конвенция :
[Много чести (≥ 1/10); Чести (≥ 1/100 до
Постмаркетингов опит
Таблица 1 включва и допълнителни нежелани събития, спонтанно съобщени по време на постмаркетинговата употреба на Gardasil в световен мащаб. Тъй като тези събития са докладвани доброволно от несигурен размер на популацията, не винаги е възможно надеждно да се оцени. с експозиция на ваксина. Следователно честотата на тези нежелани събития се определя като „неизвестна“.
Таблица 1: Нежелани събития след прилагане на Gardasil по време на проучвания клинично и постмаркетингово наблюдение
* Нежелани събития след пускане на пазара (честотата не може да бъде оценена от наличните данни)
1 В клинични проучвания замаяността е наблюдавана като честа нежелана реакция при жените. При мъжете замайването не се наблюдава по -често при ваксинирани лица, отколкото при лица, които са получавали плацебо.
В допълнение, нежелани реакции, които се считат за свързани с ваксина или плацебо от изследователите, са наблюдавани в клинични изпитвания с честота по -малка от 1%:
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения
Много редки: бронхоспазъм.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Редки: копривна треска.
Девет случая (0.06%) на уртикария са съобщени в групата на Gardasil и 20 случая (0.15%) са наблюдавани в групата на плацебо, съдържаща адюванти.
По време на клиничните изпитвания индивидите от популацията, оценени за безопасност при употреба, съобщават за нови медицински състояния през периода на проследяване. Сред 15 706 индивида, получили Gardasil и 13 617 индивида, които са получили плацебо, са докладвани 39 случая на неспецифичен артрит / артропатия, включително 24 в групата Gardasil и 15 в групата на плацебо.
В клинично проучване, включващо 843 здрави юноши (мъже и жени) на възраст 11-17 години, прилагането на първата доза Gardasil едновременно с комбинирана дифтерия, тетанус, коклюш [ацелуларен компонент] и [инактивиран] полиомиелит показва, че мястото на инжектиране подуване и главоболие се съобщават по-често след едновременно приложение. Наблюдаваните разлики бяха
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за докладване.
04.9 Предозиране
Има съобщения за прилагане на по -високи от препоръчаните дози Gardasil.
Като цяло профилът на нежеланите събития, докладван в случай на предозиране, е сравним с този на единичните препоръчителни дози Gardasil.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Вирусна ваксина, ATC код: J07BM01
Механизъм на действие
Gardasil е рекомбинантна неинфекциозна адювантна четиривалентна ваксина, приготвена от силно пречистени вирусоподобни частици (VLPs) от L1 основния капсиден протеин от HPV типове 6, 11, 16 и 18.
VLP не съдържат вирусна ДНК, не могат да заразят клетки, да се размножават или да причинят заболяване.
HPV заразява само хора, но проучванията при животни със сходни папиломавируси показват, че ефикасността на L1 VLP ваксините се медиира от развитието на хуморален тип имунен отговор. Счита се, че HPV 16 и HPV 18 са отговорни за приблизително 70% от раковите заболявания на шийката на матката и 75-80% от аналните ракови заболявания; от 80% от аденокарцином in situ (AIS); от 45-70% от високостепенни интраепителни новообразувания на шийката на матката (CIN 2/3); 25% от нискостепенните интраепителни новообразувания на шийката на матката (CIN 1); приблизително 70% от висококачествените интраепителни неоплазми, свързани с HPV на вулвата (VIN 2/3) и вагината (VaIN 2/3) и 80% от свързаните с HPV високи степен на анални интраепителни неоплазми (AIN 2/3).
HPV 6 и 11 са отговорни за приблизително 90% от гениталните брадавици и 10% от нискостепенните интраепителни новообразувания на шийката на матката (CIN 1). CIN 3 и AIS се считат за директни предшественици на инвазивен рак на шийката на матката.
Терминът "предракови генитални лезии", докладван в раздел 4.1, идентифицира високостепенна интраепителна неоплазия на шийката на матката (CIN 2/3), високостепенна интраепителна неоплазия на вулвата (VIN 2/3) и интраепителна неоплазия от висок клас на вагината (VaIN 2/3).
Терминът "анални предракови лезии", докладван в раздел 4.1, съответства на високостепенна анална интраепителна неоплазия (AIN 2/3).
Показанието се основава на демонстрацията на ефикасността на Gardasil при жени на възраст от 16 до 45 години и мъже на възраст от 16 до 26 години, както и на демонстрацията на имуногенността на Gardasil при деца и юноши на възраст от 9 до 15 години.
Клинични изследвания
Ефикасност при жени на възраст от 16 до 26 години
Ефикасността на Gardasil при жени на възраст от 16 до 26 години е оценена в 4 рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани фази II и III клинични изпитвания, които включват общо 20 541 жени, които са били записани и ваксинирани. Без предварително скрининг за наличие на HPV инфекция.
Първичните крайни точки за ефикасност включват лезии на вулвата и вагината (генитални брадавици, VIN, VaIN) и всякакъв клас CIN и рак на шийката на матката, свързани с HPV типове 6, 11, 16 или 18 (Протокол 013, БЪДЕЩЕ I), CIN 2/3 и " аденокарцином in situ (AIS) и рак на шийката на матката, свързани с „HPV типове 16 или 18 (протокол 015, БЪДЕЩЕ II), персистираща инфекция и свързани заболявания HPV типове 6, 11, 16 или 18 (протокол 007); и персистираща инфекция, свързана с HPV тип 16 (Протокол 005).
Резултатите от ефикасността са представени въз основа на комбинирания анализ на различни протоколи за изследване.Ефикасността за свързаните с HPV 16/18 CIN 2/3 или AIS се основава на данни, извлечени от протоколи 005 (само крайни точки, свързани с тип 16), 007, 013 и 015. Ефикасност за всички други крайни точки се основава на протоколи 007, 013 и 015. Средната продължителност на периода на проследяване за тези проучвания в протоколи 005, 007, 013 и 015 е съответно 4, 3, 3 и 3 години. продължителността на проследяването на комбинираните протоколи (005, 007, 013 и 015) е 3,6 години. Резултатите от отделните проучвания подкрепят резултатите от комбинираните анализи. Показано е, че Gardasil е ефективен срещу HPV заболявания, причинени от всеки от четирите типа HPV, които се съдържат във ваксината.
Степента 2/3 цервикална интраепителна неоплазия (CIN) (умерена до тежка дисплазия) и аденокарцином in situ (AIS) са използвани в клиничните изпитвания като заместител на клиничния маркер за рак на шийката на матката.
Ефикасност при жени, които не са били подложени на HPV типове, съдържащи се във ваксината
Първичните анализи на ефикасността по отношение на типовете HPV, съдържащи се във ваксината (HPV 6, 11, 16 и 18), се извършват в популацията по протокол (ЛПС Ефективност по протокол) (напр. и трите ваксинации в рамките на 1 година от записването, без значително отклонение от протокола на изследването и наивно към съответните типове HPV преди доза 1 и до 1 месец след доза 3 (месец 7) Ефикасността се измерва от посещение до месец 7. Като цяло, 73% от жените са били наивни (PCR отрицателни и серонегативни) за всичките 4 типа HPV.
Таблица 2 представя резултатите от ефикасността на свързаните крайни точки, анализирани на 2 години след записването и в края на проучването (средна продължителност на проследяване = 3,6 години) в популацията по протокол.
В допълнителен анализ ефикасността на Gardasil е оценена спрямо CIN 3 и AIS, свързани с HPV 16/18.
Таблица 2: Анализ на ефикасността на Gardasil срещу висококачествени цервикални лезии при популацията на ЛПС
* Брой лица с поне едно последващо посещение след 7-ия месец
** въз основа на вирусологични доказателства, първият случай на CIN 3 при хронично инфектиран пациент с HPV 52 вероятно ще бъде причинно свързан с HPV 52. Само за 1 от 11 проби е установено, че имат HPV 16 (на месец 32.5) и е не се открива в тъкани, събрани и изследвани по време на процедурата за електроексцизия на контур (LEEP). Във втория случай на CIN 3, наблюдаван при пациент, заразен с HPV 51 на ден 1 (в 2 от 9 проби), HPV 16 е открит в биопсия на 51 месец (в 1 от 9 проби) и HPV 56 е открит в 3 от 9 проби на 52 -ия месец върху тъкани, събрани и изследвани по време на LEEP.
*** Пациентите са проследявани до 4 години (медиана 3,6 години)
Забележка: Процентните стойности и доверителните интервали бяха нормализирани по отношение на времето за проследяване на човек.
В края на изследването и в комбинираните протоколи,
ефикасността на Gardasil срещу HPV 6, 11, 16, 18, свързан с CIN 1 е 95,9% (95% CI: 91,4-98,4), ефикасността на Gardasil срещу CIN или AIS, свързани с HPV 6, 11, 16, 18, е 96.0% (95% CI: 92.3-98.2), ефикасността на Gardasil срещу VIN2 / 3 и VaIN 2/3, свързани с HPV 6, 11, 16, 18, е 100% (95% CI: 67.2-100) и 100 % (95% CI: 55.4-100), съответно.
Ефикасността на Gardasil срещу генитални брадавици, свързани с HPV 6, 11, 16, 18 е 99,0% (95% CI: 96,2-99,9).
В протокол 012 ефикасността на Gardasil към 6-месечна дефиниция на персистираща инфекция [положителни проби при две или повече последователни посещения на 6 месеца (± 1 месец) или повече на разстояние] е 98.7 % (95 % CI: 95.1-99.8) за HPV 16 и 100,0% (95% CI: 93,2-100,0) за HPV 18, след до 4 години проследяване (средна стойност 3,6 години). За 12-месечната дефиниция на персистираща инфекция ефикасността е 100,0% (95 % CI: 93.9-100.0) срещу HPV 16 и 100.0 % (95 % CI: 79.9-100.0) спрямо HPV 18.
Ефикасност при жени с доказателства за HPV 6, 11, 16 или 18 инфекция или заболяване, на 1 ден Няма данни за защита от заболяване, причинено от HPV типовете, съдържащи се във ваксината, за която жените са били PCR положителни на 1 ден които вече са били заразени с един или повече видове HPV, съдържащи се във ваксината преди ваксинацията, е установено, че са защитени от клиничното заболяване, причинено от другите видове HPV, съдържащи се във ваксината.
Ефикасност при жени със и без HPV 6, 11, 16 или 18 инфекция или заболяване
Населението намерение за лечение модифициран (ITT) включва жени, които са получили поне една ваксинация, независимо от изходния HPV статус на ден 1 и за които броят на случаите започва от месец 1 след доза 1. Тази популация е подобна на общата женска популация по отношение на разпространението на HPV инфекция или заболяване при записване. Резултатите са показани в таблица 3.
Таблица 3: Ефикасност на Gardasil срещу високостепенни цервикални лезии в популацията Модифициран ITT, който включва жени, независимо от изходния HPV статус
* Брой лица с поне едно последващо посещение след 30 дни от Ден 1
** Процентът на ефикасност се изчислява въз основа на комбинираните протоколи. Ефикасността за CIN 2/3 или AIS, свързани с HPV 16/18, се основава на данни, извлечени от протоколи 005 (само свързани свързани с крайни точки от тип 16), 007, 013 и 015. Пациентите са проследени до 4 години (средно 3,6 години).
Забележка: Процентните стойности и доверителните интервали бяха нормализирани по отношение на времето за проследяване на човек.
Ефикасността срещу HPV 6, 11, 16, 18-свързан VIN 2/3 е 73,3% (95% CI: 40,3-89,4), срещу HPV 6-свързан VaIN 2/3, 11, 16, 18, е 85,7% ( 95% CI: 37.6- 98.4), а срещу генитални брадавици, свързани с HPV 6, 11, 16, 18, той е 80, 3% (95% CI: 73.9-85.3) в комбинираните протоколи в края на проучването.
Като цяло, 12% от комбинираната популация на изследването е имало абнормен анализ на Papa, показателен за CIN на ден 1. В „обстановката на жени с анормални цитонамазки на Papa на първия ден, които не са били наивни за типовете HPV, съдържащи се във ваксината на ден 1, l "Ефикасността на ваксината остава висока. Не се наблюдава ефикасност на ваксините при жени с необичайни цитонамазки на първия ден, които вече са били инфектирани с типовете HPV, съдържащи се във ваксината.
Защита срещу цялостното въздействие на HPV цервикални патологии при млади жени на възраст между 16 и 26 години
Въздействието на Gardasil върху общия риск от цервикално заболяване на HPV (напр. Заболявания, причинени от какъвто и да е вид HPV) се оценява, започвайки 30 дни след първата доза при 17 599 индивида, включени в двете проучвания. На ефикасност на фаза III (протоколи 013 и 015) . Сред жените, които не са били наивни за 14 -те често срещани типа HPV и които са имали отрицателен тест на Papa в първия ден, приложението на Gardasil намалява честотата на CIN 2/3 или AIS, свързани с типове HPV, съдържащи се или не във ваксината. 42,7% ( 95% CI: 23.7-57.3) и честотата на гениталните брадавици 82.8% (95% CI: 74.3-88.8) в края на проучването.
При модифицираната ITT популация ползата от ваксината по отношение на общата честота на CIN 2/3 или AIS (причинена от всякакъв вид HPV) и генитални брадавици е много по -ниска, с намаление от 18,4% (95% CI) съответно.: 7.0-28.4) и 62.5% (95% CI: 54.0-69.5), тъй като Gardasil няма влияние върху хода на инфекцията или болестите, които вече са налице в началото на ваксинацията.
Въздействие върху окончателните терапевтични процедури за шийката на матката
Въздействието на Gardasil върху честотата на използване на убедителни терапевтични процедури за шийката на матката, независимо от видовете HPV, които са причинили инфекцията, е оценено при 18 150 индивида, включени в протоколи 007, 013 и 015. В населението, което не е било засегнато от HPV (разбира се като наивно) до 14-те най-често срещани типа HPV и с отрицателни Papa натривки на ден 1), Gardasil намалява процента на жените, които са претърпели убедителна терапевтична процедура за шийката на матката (Loop Electro-Excision Procedure или Coned Blade Conization) с 41,9% (95% CI: 27.7–53.5) в края на проучването. В ITT популацията съответното намаление е 23.9% (95% CI: 15.2–31.7).
Ефективност при кръстосана защита
Ефикасността на Gardasil срещу CIN (всяка степен) и CIN 2/3 или AIS, причинена от 10 типа HPV, които не се съдържат във ваксината (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , структурно свързана с HPV 16 или HPV 18, е оценена въз основа на обединени данни за ефикасността на Фаза III (N = 17,599) след средно проследяване от 3,7 години (в края на проучването). Ефикасността се оценява спрямо крайни точки като заболявания, причинени от HPV типове, които не се съдържат във ваксината в предварително определени комбинации.
Първичният анализ е извършен при специфични за типа популации, т.е. жени, които са били серонегативни към анализирания тип HPV, но които биха могли да бъдат серопозитивни за други видове HPV (96% от общата популация). След 3 години, в първия интервал от време , „Първичният анализ не достигна статистическа значимост за всички предварително зададени крайни точки. Крайните резултати в края на проучването за комбинираната честота на CIN 2/3 или AIS в тази популация след средно проследяване от 3,7 години са показани в Таблица 4. За комбинирани крайни точки статистически значимата ефикасност срещу патологии HPV е демонстрирани срещу филогенетично свързани типове HPV с HPV 16 (особено HPV 31), докато не се наблюдава статистически значима "ефикасност за филогенетично свързани типове HPV с HPV 18 (включително HPV 45). По отношение на 10-те единични типа HPV, статистически значение е получено само за HPV 31.
Таблица 4: Резултати за CIN 2/3 или AIS при индивиди †, нелекувани за специфични типове HPV (резултати в края на проучването)
Ефикасност при жени на възраст от 24 до 45 години
Ефикасността на Gardasil при жени на възраст между 24 и 45 години е оценена във Фаза III, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване (Протокол 019, БЪДЕЩЕ III), което включва общо 3 817 жени, които са били включени и ваксинирани без предварително скрининг за наличие на „HPV инфекция“.
Първичните крайни точки за ефикасност включват комбинираната честота на персистираща инфекция (6-месечна дефиниция), генитални брадавици, вулва и вагинални лезии, всички степени на CIN, AIS и рак на шийката на матката, свързани с HPV типове. 6, 11, 16 или 18 и свързани с тях. към HPV типове 16 или 18. Средната продължителност на проследяването за това проучване е 4,0 години.
Ефикасност при жени, които не са били подложени на HPV типове, съдържащи се във ваксината
Първичните анализи на ефикасността са извършени в по-протоколната (PPE) популация (т.е. всичките 3 ваксинации в рамките на 1 година от записването, без голямо отклонение от протокола на изследването и наивни към съответните типове HPV преди доза 1 и до 1 месец след доза 3 (Месец 7)). Ефикасността се измерва от посещение до месец 7. Като цяло, 67% от жените са били наивни (PCR отрицателни и серонегативни) за всичките 4 типа HPV при записване. Ефикасността на Gardasil срещу комбинираната честота на персистираща инфекция, генитални брадавици, вулва и вагинални лезии, всички степени на CIN, AIS и рак на шийката на матката, свързани с HPV тип 6, 11, 16 или 18, е 88,7% (95% CI: 78,1 - 94,8).
Ефикасността на Gardasil срещу комбинираната честота на персистираща инфекция, генитални брадавици, лезии на вулвата и вагината, всяка степен CIN, AIS и рак на шийката на матката, свързани с HPV типове 16 или 18, е "84.7% (95% CI: 67.5 - 93.7).
Ефикасност при жени със и без HPV инфекция или заболяване 6, 11, 16 или 18 Анализираната популация пълен комплект (известна също като ITT популация) включва жени, които са получили поне една ваксинация, независимо от изходния HPV статус на ден 1, и за които броят на случаите започва от ден 1. Тази популация е подобна на общата женска популация в сравнение с разпространението на HPV инфекция или заболяване при записване.
Ефикасността на Gardasil срещу комбинираната честота на персистираща инфекция, генитални брадавици, лезии на вулвата и вагината, всяка степен CIN, AIS и рак на шийката на матката, свързани с HPV типове 6, 11, 16 или 18, е 47,2% (95% CI : 33,5 - 58,2).
Ефикасността на Gardasil срещу комбинираната честота на персистираща инфекция, генитални брадавици, лезии на вулвата и вагината, всяка степен CIN, AIS и рак на шийката на матката, свързани с HPV типове 16 или 18, е била 41,6% (95% CI: 24,3 - 55.2).
Ефикасност при жени (от 16 до 45 години) с данни за предишна инфекция с вид ваксина (серопозитивен) HPV, който вече не се открива в началото на ваксинацията (PCR отрицателен)
В post hoc анализи на субекти (които са получили поне една доза ваксина) с доказателства за предишна инфекция с тип ваксина (серопозитивна), която вече не се открива (PCR отрицателна) в началото на ваксинацията, ефикасността на Gardasil в профилактиката на състояния, дължащи се на рецидив на същия тип HPV, е 100% (95% CI: 62.8 - 100.0; 0 срещу 12 случая [n = 2572 субекта от комбинираните проучвания, проведени при млади жени]) в сравнение с CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 и генитални брадавици, свързани с HPV 6, 11, 16 и 18 при жени на възраст от 16 до 26 години. Ефикасността е била 68,2% (95% ДИ: 17,9 - 89,5; 6 срещу 20 случая [n = 832 субекта от проучвания, проведени при млади и възрастни жени заедно]) срещу персистиращи инфекции, свързани с HPV 16 и 18 при жени на възраст от 16 до 45 години години.
Ефикасност при мъже на възраст от 16 до 26 години
Ефикасността се оценява спрямо външни генитални брадавици, пенис / перинеална / перианална интраепителна неоплазия (PIN) степен 1/2/3 и персистираща инфекция, свързана с HPV типове 6, 11, 16, 18.
Ефикасността на Gardasil при мъже на възраст от 16 до 26 години е оценена в 1 рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване фаза III (Протокол 020), което включва общо 4 055 мъже, които са били записани и ваксинирани без предварително скрининг за HPV инфекция Средната продължителност на проследяването е 2,9 години.
Ефикасността срещу анална интраепителна неоплазия (AIN степен 1/2/3) и анален рак и персистираща интра-анална инфекция е оценена в подгрупа от 598 мъже (GARDASIL = 299; плацебо = 299), принадлежащи към Протокол 020, които са съобщили за себе си, че са имали сексуален контакт с други мъже (МСМ популация).
Популацията на МСМ има по -висок риск от анална HPV инфекция от общата популация; абсолютната полза от ваксинацията по отношение на превенцията на аналния рак при общата популация се приема за много ниска.
ХИВ инфекцията е критерий за изключване (вж. Също точка 4.4).
Ефикасност при мъже, които не са били ваксинирани с HPV типове
Първичните анализи на ефикасността, по отношение на типовете HPV, съдържащи се във ваксината (HPV 6, 11, 16, 18), са извършени в популацията по протокол (ЛПС - т.е. протокол на изследване и наивно към съответните типове HPV преди доза 1 и до 1 месец след доза 3 (месец 7)). Ефикасността се измерва, започвайки от посещението на месец 7. Общо l "83% от мъжете (87% от хетеросексуалните субекти и 61 % от субектите, принадлежащи към популацията на МСМ) са били наивни (PCR отрицателни и серонегативни) за всичките 4 типа HPV към момента на записване.
Анална интраепителна неоплазия от степен 2/3 (AIN) (умерена до тежка дисплазия) е използвана в клиничните изпитвания като заместител на клиничния маркер за рак на аналния канал.
Резултатите от ефикасността за съответните крайни точки, анализирани в края на проучването (средна продължителност на проследяване = 2,4 години) в популацията по протокол, са представени в Таблица 5. Ефикасността спрямо PIN 1/2/3 PIN не е демонстрирана.
Таблица 5: Ефикасността на Gardasil срещу външни генитални лезии в популацията на ЛПС * при мъже на възраст от 16 до 26 години
* Субектите, включени в популацията на ЛПС, са получили и трите ваксинации в рамките на 1 година от записването, нямат значителни отклонения от протокола на изследването и са били наивни за съответните типове HPV преди доза 1 и до 1 месец след доза 3 (месец 7).
В края на анализа на проучването по отношение на анални лезии в популацията на МСМ (средна продължителност на проследяване 2,15 години), превантивният ефект срещу AIN 2/3, свързан с HPV типове 6, 11, 16, 18, е статус 74,9 % (95% CI: 8.8 - 95.4; 3/194 случая срещу 13/208) и срещу AIN 2/3, свързани с HPV типове 16 или 18, е 86.6% (95% CI: 0.0 - 99.7; 1/194 случая срещу 8 /208).
Продължителността на защитата срещу анален рак в момента е неизвестна. В дългосрочното удължено проучване по Протокол 020 за мъже на възраст 16-26 години, в по-протоколната популация от мъже, ваксинирани с Gardasil в основното проучване, няма случаи на HPV заболяване (генитални брадавици, свързани с HPV 6/11, външни) генитални лезии HPV 6/11/16/18 и AIN от всякакъв клас от HPV 6/11/16/18 в популацията на МСМ) се наблюдава до приблизително 6 години.
Ефикасност при мъже с или без предишна инфекция или заболяване на HPV 6, 11, 16 или 18
Анализираното население пълен комплект (известен също като ITT популация) включва мъже, които са получили поне една ваксина, независимо от изходния HPV статус на ден 1, и за които броят на случаите започва от ден 1. Тази популация е подобна на възрастната мъжка обща популация спрямо разпространение на HPV инфекция или заболяване при записване.
Ефикасността на Gardasil срещу HPV 6, 11, 16, 18 външни генитални брадавици е 68,1% (95% CI: 48,8 - 79,3).
Ефикасността на Gardasil срещу HPV 6, 11, 16 или 18 и свързаните с HPV 16 и 18 AIN 2/3 в подгрупата на MSM е съответно 54,2% (95% CI: 18,0 - 75, 3; 18/275 случая срещу 39/ 276 случая) и 57,5% (95% ДИ: -1,8 - 83,9; 8/275 случая срещу 19/276 случая).
Защита срещу общото въздействие на HPV болестта при мъже на възраст от 16 до 26 години
Въздействието на Gardasil върху общия риск от увреждане на външните генитални органи е оценено след първата доза при 2545 пациенти, включени в проучването за ефикасност на Фаза III (Протокол 020). честотата на външни генитални лезии, свързани с HPV типове, съдържащи се или не във ваксината, с 81,5% (95% CI: 58,0 - 93,0).
В анализираната популация пълен комплект (FAS) ползата от ваксината в сравнение с общата честота на външни генитални лезии (EGL) е по -ниска, с намаление от 59,3% (95% CI: 40,0 - 72,9), тъй като Gardasil няма влияние върху хода на инфекцията или заболяванията вече присъства в началото на ваксинацията.
Въздействие върху биопсии и заключителни терапевтични процедури
Въздействието на Gardasil върху честотата на извършените биопсии и лечението с EGL, независимо от типовете на HPV, е оценено при 2545 индивида, включени в Протокол 020. В популацията на HPV, която не е била наивна (до 14 често срещани типа HPV), Gardasil намалява процента на мъжете, които са имали биопсия от 54,2% (95% ДИ: 28,3 - 71,4) и процентът на лекуваните 47,7% (95% ДИ: 18,4 - 67,1) в края на проучването. В популацията на FAS съответното намаление е 45,7% ( 95% CI: 29,0 - 58,7) и 38,1% (95% CI: 19,4 - 52,6).
Имуногенност
Тест за измерване на имунния отговор
Минимално ниво на антитела, свързано със защитата, не е идентифицирано за HPV ваксините. Имуногенността на Gardasil е оценена при 20 132 момичета и жени на възраст от 9 до 26 години (Gardasil n = 10,723; плацебо n = 9,409), при 5,417 момчета и мъже на възраст от 9 до 26 години (Gardasil n = 3,109; плацебо n = 2,308) и при 3 819 жени на възраст между 24 и 45 години (Gardasil n = 1,911; плацебо n = 1,908).
За да се оцени имуногенността към всеки тип, съдържащ се във ваксината, бяха използвани специфични за типа имуноанализи, по-специално Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) със специфични за типа стандарти. Този анализ измерва антитела срещу единичен неутрализиращ епитоп за всеки специфичен тип HPV.
Имунни реакции към Gardasil 1 месец след доза 3
В клинични проучвания, проведени при жени на възраст от 16 до 26 години, 99,8%, 99,8%, 99,8%и 99,5%от лицата, които са получили Gardasil, са показани съответно серопозитивни. Анти-HPV 6, анти-HPV 11, анти-HPV 16 и анти-HPV 18, в рамките на 1 месец след дозата 3. В клиничното проучване при жени на възраст от 24 до 45 години 98,4%, 98,1%, 98,8% и 97,4% от лицата, получавали Gardasil, са показали серопозитивност към анти-HPV 6 , анти-HPV 11, анти-HPV 16 и анти-HPV 18, съответно, след 1 месец след доза 3. В клинични проучвания при мъже на възраст от 16 до 26 години, 98.9%, 99.2%, 98.8%и 97.4%от индивиди, които са получили Gardasil, стават серопозитивни съответно за HPV 6, HPV 11, HPV 16 и HPV 18, 1 месец след дозата 3. Gardasil индуцира „висока геометрична средна стойност на титрите на анти-HPV антитела (GMTs) 1 месец след доза 3 във всички оценени възрастови групи.
Както се очаква за жени на възраст от 24 до 45 години (Протокол 019) титрите на антителата са по -ниски от тези, наблюдавани при млади жени на възраст от 16 до 26 години. Нивата на анти-HPV при индивиди в плацебо групата, преминали HPV инфекция (серопозитивни и PCR отрицателни) са значително по-ниски от индуцираните от ваксината нива.
Освен това нивата на анти-HPV (GMTs) при ваксинирани индивиди остават на или над серумната гранична стойност по време на проследяване дългосрочни проучвания фаза III (вижте раздел по Устойчивост на имунния отговор на Gardasil в клинични проучвания).
"Преодоляване" на ефикасността на Gardasil между жени и момичета
Клинично проучване (Протокол 016) сравнява имуногенността на Gardasil при момичета на възраст между 10 и 15 години с тази, наблюдавана при жени на възраст между 16 и 23. 100% показват серопозитивност към всички серотипове, съдържащи се във ваксината в рамките на 1 месец след доза 3.
Таблица 6 представя сравнение на анти -HPV 6, 11, 16 и 18 GMTs, наблюдавани 1 месец след доза 3 при момичета на възраст от 9 до 15 години, спрямо тези, наблюдавани при жени на възраст от 16 до 26 години.
Таблица 6: Преодоляване на имуногенността между 9-15 годишни момичета и 16-26 годишни жени (по протокол популация) въз основа на титри, измерени по метода cLIA
Анти-HPV отговорите на 7-ия месец при 9-15-годишните момичета не са по-ниски от отговорите на анти-HPV при 16-26-годишните жени, за които ефикасността е определена в проучвания фаза III Имуногенността е свързана с възрастта, а на 7-ми месец анти-HPV нивата са били значително по -високи при по -млади лица на възраст под 12 години в сравнение с по -възрастните.
Въз основа на това свързване на имуногенността, ефикасността на Gardasil при момичета на възраст между 9 и 15 години се екстраполира.
"Преодоляване" на ефикасността на Gardasil между мъже и момчета
Три клинични проучвания (протоколи 016, 018 и 020) бяха използвани за сравняване на имуногенността на Gardasil при момчета на възраст от 9 до 15 спрямо мъже на възраст от 16 до 26 години. във ваксината в рамките на 1 месец от доза 3.
Таблица 7 сравнява анти-HPV GMTs 6, 11, 16 и 18 при момчета на възраст от 9 до 15 години спрямо тези при мъже на възраст от 16 до 26 години 1 месец след доза 3.
Таблица 7: Имуногенност, свързваща между 9-15 годишни момчета и по-възрастни мъже между 16 и 26 години (по протокол популация) въз основа на титри, измерени по метода cLIA
GMT - среден геометричен титър в mMU / ml (mMU = мили -Merck единици)
Анти-HPV отговорите на 7-ия месец при момчетата на възраст от 9 до 15 години не са били по-ниски от отговорите срещу HPV, наблюдавани при мъже на възраст от 16 до 26 години, за които е установена ефикасност в проучвания от фаза III. Имуногенността е свързана с възрастта и Нивата на HPV на 7 -ия месец са значително по -високи при по -младите индивиди.
Въз основа на това свързване на имуногенността се извежда ефикасността на Gardasil при деца на възраст между 9 и 15 години.
Устойчивост на имунния отговор на Gardasil в клинични проучвания
За жените на възраст 16-26 години най-продължителното проследяване на имуногенността е в Протокол 007, където се наблюдават анти-HPV 6, анти-HPV 11, анти-HPV 16, анти-HPV 18 GMT., На месец 7. GMTs намалява чрез Месец 24 и след това се стабилизира поне до месец 60. Точната продължителност на имунитета след схема с 3 дози не е установена.
В проучванията фаза III при жени на възраст от 16 до 26 години, в края на проучването, 90%, 95%, 98%и 60%от индивидите, които са получавали Gardasil в по-протоколната популация, оценена за имуногенност, са били съответно анти -HPV 6, анти-HPV 11, анти-HPV 16 и анти HPV 18 серопозитивни с теста cLIA.
Във фаза III проучване при жени на възраст от 24 до 45 години, след средно проследяване от 4,0 години, 91,5%, 92,0%, 97,4%и 47,9%от индивидите, които са получили Gardasil в по-протоколната популация, оценена за имуногенност анти-HPV 6, анти-HPV 11, анти-HPV 16 и анти HPV 18 серопозитивни с теста cLIA, съответно.
Мъжете, ваксинирани с Gardasil на възраст 16-26 години в базовото проучване по Протокол 020, ще бъдат проследявани до 10 години в разширеното проучване. В зависимост от вида на HPV е установено, че 48-97% и 82-100% от субектите са серопозитивни съответно с cLIA и IgG LIA тестовете 6 години след ваксинацията.
При продължително проследяване при жени на възраст от 16 до 45 години и при мъже на възраст от 16 до 26 години, субекти, които са били серонегативни за анти-HPV 6, анти-HPV 11, анти-HPV 16, анти-HPV 18, измерено с cLIA тестът, в края на проучването, все още беше защитен срещу клиничните прояви на заболяването.
Доказателства за анамнестични реакции (имунна памет)
Доказателства за анамнестичен отговор са наблюдавани при ваксинирани жени, които са били серопозитивни към съответните типове HPV преди ваксинацията.Освен това, подгрупа от ваксинирани жени, които са получили допълнителна доза Gardasil 5 години след началото на курса на ваксинация. силен анамнестичен отговор с нива на анти-HPV GMTs по-високи от тези, наблюдавани един месец след доза 3.
ХИВ-инфектирани субекти
Академично проучване, документиращо безопасността и имуногенността на Gardasil, е проведено при 126 HIV-инфектирани пациенти на възраст от 7 до 12 години (включително 96 ваксинирани с Gardasil). Сероконверсия към четирите антигена се наблюдава при повече от 96% от пациентите. GMTs са малко по-ниски отколкото е докладвано в други проучвания при лица на същата възраст без HIV инфекция. Клиничното значение на незначителния отговор е неизвестно.Профилът на безопасност е подобен на този на лица без ХИВ в други проучвания. Нивата на CD4 или HIV РНК, измерени в плазмата, не са повлияни от ваксинацията.
Имунен отговор към Gardasil при използване на схема с 2 дози при пациенти на възраст от 9 до 13 години
Клинично проучване показва, че сред момичетата, които са получили 2 дози HPV ваксина с интервал от 6 месеца, отговорите на антителата към 4 вида HPV един месец след последната доза не са по -ниски от отговорите, наблюдавани при млади жени, които са получили 3 дози от ваксината в рамките на 6 месеца.
На 7-ия месец в популацията от протокол имунният отговор при момичета на възраст 9 до 13 години (n = 241), които са получили 2 дози Gardasil (на 0,6 месеца), е бил не по-нисък и числено по-висок от отговора при жени 16 до 26 -годишна възраст (n = 246), които са получили 3 дози Gardasil (на 0, 2, 6 месеца).
При 36-месечно проследяване GMTs при момичетата (2 дози, n = 86) останаха не по-малко от GMTs при жените (3 дози, n = 86) за всичките 4 типа HPV.
В същото проучване при момичета на възраст от 9 до 13 години имунният отговор след схема на 2 дози е числено по-ниска от схема на 3 дози (n = 248 на месец 7; n = 82 на месец 36). Клиничното значение на тези наблюдения е неизвестно.
Продължителността на защитата на схема с 2 дози Gardasil не е установена.
05.2 "Фармакокинетични свойства
Не е приложимо.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Проучванията за токсичност при единични и многократни дози и проучвания за локална поносимост не разкриват особен риск за хората.
Gardasil индуцира специфични реакции на антитела срещу HPV типове 6, 11, 16 и 18 при бременни плъхове след еднократни или многократни интрамускулни инжекции. Антителата към четирите типа HPV се предават на потомството по време на бременността и евентуално по време на кърмене.
Прилагането на Gardasil при мъжки плъхове в пълна човешка доза (120 μg от общия протеин) няма ефект върху репродуктивната способност, включително плодовитостта, броя на сперматозоидите и подвижността, и не се наблюдават очевидни промени в тестисите. Свързани с ваксината хистоморфологии, нито ефекти върху теглото на тестисите.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Натриев хлорид
L-хистидин
Полисорбат 80
Натриев борат
Вода за инжекции
За адюванта вижте точка 2.
06.2 Несъвместимост
При липса на проучвания за съвместимост, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други продукти.
06.3 Срок на валидност
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте в хладилник (2 ° C - 8 ° C).
Не замразявайте. Съхранявайте флакона във външната опаковка, за да го предпазите от светлина.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
0,5 ml суспензия във флакон (стъкло) със запушалка (хлоробутил еластомер, покрита с FluroTec или тефлон) и пластмасова капачка (алуминиево уплътнение), в опаковки от 1, 10 или 20 дози.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Ваксината трябва да се използва както е доставена; не се изисква разреждане или разтваряне.
Трябва да се приложи пълната препоръчителна доза ваксина.
Разклатете добре преди употреба. Необходимо е внимателно разклащане непосредствено преди употреба, за да се запази ваксината в суспензия.
Лекарствените продукти, които се прилагат парентерално, трябва да бъдат визуално проверени за наличие на прахови частици и промяна в цвета преди приложение.
Не използвайте ваксината в присъствието на частици или ако изглежда, че цветът е променен.
Използване на флакона с еднократна доза
Изтеглете 0,5 ml доза ваксина от еднодозовия флакон, като използвате стерилна игла и спринцовка без консерванти, дезинфектанти и детергенти. След като флаконът с една доза бъде пробит, ваксината трябва да бъде изтеглена и използвана незабавно, а флаконът трябва да се изхвърли.
Изхвърляне
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Sanofi Pasteur MSD SNC, булевард 162 Jean Jaurès, 69007 Лион, Франция
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 20 септември 2006 г.
Дата на последното подновяване: 22 септември 2011 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Юни 2014 г.
