Активни съставки: Омализумаб
Xolair 75 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор
Предлагат се опаковъчни вложки Xolair за размери на опаковките:- Xolair 75 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор
- Xolair 150 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор
Защо се използва Xolair? За какво е?
Активната съставка на Xolair е омализумаб. Омализумаб е синтетичен протеин, подобен на естествените протеини, произвеждани от организма; той принадлежи към клас лекарства, наречени моноклонални антитела.
Използва се за предотвратяване на влошаване на астмата чрез контролиране на симптомите на тежка алергична астма при възрастни и юноши (над 12 години) и деца (от 6 до по -малко от 12 години), които вече получават лекарства за астма, но при които симптомите на астма не са добре контролирани от лекарства като инхалаторни стероиди във високи дози или инхалаторни бета-агонисти.
Xolair блокира вещество, наречено имуноглобулин Е (IgE), което се произвежда от организма. IgE играе ключова роля за причиняване на алергична астма.
Противопоказания Когато Xolair не трябва да се използва
Не трябва да Ви се дава Xolair
- ако сте алергични към омализумаб или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).
Ако мислите, че сте алергични към някоя от съставките, моля уведомете Вашия лекар, тъй като Xolair не трябва да Ви се дава.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Xolair
Xolair съдържа протеин, а при някои хора протеинът може да причини тежки алергични реакции.
Признаците включват обрив, затруднено дишане, подуване или чувство на припадък. Ако имате алергична реакция след прием на Xolair, свържете се с лекар възможно най -скоро.
Специален вид алергична реакция, наречена серумна болест, се наблюдава при пациенти, лекувани с Xolair. Симптомите на серумна болест могат да бъдат един или повече от следните: болки в ставите със или без подуване или скованост, обрив, треска, подути лимфни възли, мускулни болки. Ако получите някой от тези симптоми, или по -специално, ако получите комбинация от тези симптоми, незабавно се свържете с Вашия лекар.
При пациенти, лекувани с Xolair, са наблюдавани синдром на Churg-Strauss и еозинофилен синдром. Симптомите могат да бъдат един или повече от следните: подуване, болка или обрив около кръвоносни или лимфни съдове, повишено ниво на специфичен вид бели кръвни клетки (изразена еозинофилия), влошаване на дихателните проблеми, запушване на носа, сърдечни проблеми, болка, скованост , изтръпване в ръцете и краката. Ако получите някой от тези симптоми, или по -специално, ако получите комбинация от тези симптоми, незабавно се свържете с Вашия лекар.
Говорете с Вашия лекар, преди да Ви бъде приложен Xolair:
- ако имате бъбречни или чернодробни проблеми
- ако имате разстройство, при което имунната Ви система атакува част от тялото Ви (автоимунно заболяване)
- ако живеете в региони, където инфекциите, причинени от паразити, са често срещани, или ако планирате да пътувате до един от тези региони, защото Xolair може да намали устойчивостта ви към тези инфекции.
Xolair не лекува остри симптоми на астма, като внезапна астматична атака. Следователно Xolair не трябва да се използва за лечение на тези симптоми.
Не използвайте Xolair за предотвратяване или лечение на други заболявания от алергичен тип, като внезапни алергични реакции, синдром на хиперимуноглобулин Е (наследствено имунно разстройство), аспергилоза (гъбично белодробно заболяване), хранителна алергия, екзема или сенна хрема, тъй като Xolair не е проучен при тези условия.
Деца (под 6 години)
Xolair не трябва да се дава на деца под 6 -годишна възраст. В тази възрастова група няма достатъчно данни.
Взаимодействия Какви лекарства или храни могат да променят ефекта на Xolair
Уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства.
Това е особено важно, ако приемате:
- лекарства за лечение на инфекция, причинена от паразит, тъй като Xolair може да намали ефекта на тези лекарства,
- инхалаторни кортикостероиди и други лекарства за алергична астма.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Не трябва да Ви се дава Xolair по време на бременност, освен ако Вашият лекар не сметне за необходимо.
Ако планирате да забременеете, уведомете Вашия лекар преди да започнете лечение с Xolair. Вашият лекар ще обсъди с Вас ползите и потенциалните рискове от приема на това лекарство по време на бременност.
Ако забременеете, докато приемате Xolair, незабавно уведомете Вашия лекар.
Ако кърмите, не трябва да Ви се дава Xolair.
Шофиране и работа с машини
Малко вероятно е Xolair да повлияе на способността за шофиране и работа с машини.
Дозировка и начин на употреба Как да използвате Xolair: Дозировка
Инструкции за това как да използвате Xolair са дадени в раздела "Информация за здравни специалисти".
Вашият лекар ще определи от колко Xolair се нуждаете и колко често ще Ви се дава. Това зависи от телесното Ви тегло и резултатите от кръвния тест, извършен преди започване на лечението, за да се измери нивото на IgE в кръвта Ви.
Xolair Ви се прилага от лекар или медицинска сестра като инжекция под кожата.
Следвайте внимателно инструкциите на Вашия лекар или медицинска сестра.
Администрирана сума
Ще Ви бъдат дадени 1 до 4 инжекции наведнъж, на всеки две седмици или на всеки четири седмици.
Продължете да приемате сегашното си лекарство за астма по време на лечението с Xolair. Не спирайте приема на лекарства за астма, без първо да се консултирате с Вашия лекар.
Може да не забележите незабавно подобрение на астмата си след започване на терапия с Xolair. Пълният ефект обикновено се достига след 12-16 седмици.
Употреба при деца и юноши
Xolair може да се използва при деца и юноши на възраст над 6 години, които вече приемат лекарства за астма, но чиито астматични симптоми не се контролират добре от лекарства като високи дози инхалаторни стероиди или инхалаторни бета -агонисти. Лекарят ще знае колко Xolair Вашето дете нужди и колко често ще трябва да го приемат.Това ще зависи от теглото на детето и резултатите от кръвния тест, направен преди започване на лечението, за да се измери количеството IgE в кръвта на бебето.
Ако не сте приели доза Xolair
Свържете се с Вашия лекар или болница възможно най -скоро, за да уговорите нова среща.
Ако сте спрели приема на Xolair
Не спирайте приема на Xolair, освен ако Вашият лекар не Ви каже. Прекъсването или спирането на лечението с Xolair може да доведе до връщане на симптомите на астма.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Xolair
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Страничните ефекти, причинени от Xolair, обикновено са леки до умерени, но понякога могат да бъдат сериозни.
Сериозните странични ефекти включват:
Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1 000 души)
- Внезапни тежки алергични реакции: ако забележите внезапни тежки признаци на алергия или комбинираната поява на признаци като обрив, сърбеж или уртикария по кожата, подуване на лицето, устните, езика, ларинкса (гласните струни), дихателната тръба или други части на тялото, ускорен сърдечен ритъм, замаяност и замаяност, задух, хрипове или затруднено дишане, или всякакви други нови симптоми, незабавно уведомете Вашия лекар или медицинска сестра. Ако имате анамнеза за тежки, несвързани алергични реакции (анафилаксия) към Xolair, може да имате повишен риск от развитие на тежка алергична реакция след употребата на Xolair.
- Системен лупус еритематозус (SLE). Симптомите могат да включват мускулна болка, ставни болки и подуване и обрив. Може да прояви и други симптоми, като треска, загуба на тегло и умора.
С неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни)
- Поява на един или повече от следните симптоми: подуване, болка или обрив около кръвни или лимфни съдове, повишено ниво на специфичен вид бели кръвни клетки (изразена еозинофилия), влошаване на дихателните проблеми, запушване на носа, сърдечни проблеми, болка, изтръпване , изтръпване в ръцете, краката (признаци на т. нар. "синдром на Churg-Strauss или хипереозинофилен синдром").
- Нисък брой на тромбоцитите в кръвта със симптоми като кървене или натъртване по -лесно от обикновено.
- Поява на някой от следните симптоми, особено ако са свързани: болки в ставите със или без подуване или скованост, обрив, треска, подути лимфни възли, мускулни болки (признаци на серумна болест).
Ако получите някой от тези симптоми, незабавно уведомете Вашия лекар или медицинска сестра.
Други странични ефекти включват:
Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души)
- треска (при деца)
Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души)
- реакции на мястото на инжектиране като болка, подуване, сърбеж и зачервяване
- болка в горната част на корема (при деца)
- главоболие (много често при деца)
Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души)
- чувство на замаяност, сънливост или умора
- изтръпване или изтръпване в ръцете или краката
- припадък, ниско кръвно налягане при седене или стоене (постурална хипотония), зачервяване
- възпалено гърло, кашлица, остри проблеми с дишането
- гадене (гадене), диария, лошо храносмилане
- сърбеж, копривна треска, обрив, повишена чувствителност на кожата към слънцето
- качване на тегло
- грипоподобни симптоми
- подути ръце
Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1 000 души)
- паразитна инфекция
С неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни)
- болки в ставите, мускулни и ставни отоци
- косопад
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. предоставете повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
- Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
- Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета.Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
- Съхранявайте в хладилник (2 ° C - 8 ° C). Не замразявайте.
Краен срок "> Друга информация
Какво съдържа Xolair
- Активната съставка е омализумаб. Един флакон съдържа 75 mg омализумаб. След разтваряне един флакон съдържа 125 mg / ml омализумаб (75 mg в 0,6 ml).
- Другите съставки са захароза, L-хистидин, L-хистидин хидрохлорид монохидрат, полисорбат 20.
Как изглежда Xolair и какво съдържа опаковката
Xolair 75 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор се доставят под формата на бял до почти бял прах в малък стъклен флакон заедно с флакон, съдържащ 2 ml вода за инжекции. Преди да бъде инжектиран от лекаря или медицинската сестра, прахът се разтваря във вода.
Xolair се предлага в опаковки, съдържащи един флакон с прах за инжекционен разтвор и една ампула с 2 ml вода за инжекции.
Xolair се предлага и във флакони, съдържащи 150 mg омализумаб.
Краен срок "> Информация за здравни специалисти
Следната информация е предназначена само за здравни специалисти:
Разтварянето на лиофилизираното лекарство отнема 15-20 минути, въпреки че в някои случаи може да отнеме повече време. Напълно разтвореният лекарствен продукт изглежда бистър до леко опалесциращ, безцветен до бледокафявожълт и може да има малки мехурчета или пяна около ръба на флакона. Поради вискозитета на приготвения лекарствен продукт, трябва да се внимава да се изтегли целия лекарствен продукт от флакона, преди да се изхвърли излишъкът от въздуха или разтвора от спринцовката, за да се получат 0,6 ml.
За да приготвите флакони с Xolair 75 mg за подкожно приложение, следвайте тези инструкции:
- Изтеглете 0,9 ml вода за инжекции от флакона в спринцовка, оборудвана с голяма игла с калибър 18.
- С флакона, държан изправен на равна повърхност, поставете иглата и прехвърлете водата за инжекции във флакона, съдържащ лиофилизирания прах, следвайки стандартни стерилни техники, насочвайки водата за инжекции директно върху праха.
- Като държите флакона изправен, енергично обърнете (не разклащайте) многократно за около 1 минута, за да навлажнете равномерно праха.
- За да се подпомогне разтварянето, след завършване на стъпка 3, внимателно обърнете флакона за 5-10 секунди, приблизително на всеки 5 минути, за да разтворите останалите твърди частици. Трябва да се отбележи, че в някои случаи може да отнеме повече от 20 минути, докато прахът се разтвори в този случай повторете стъпка 4, докато в разтвора не се видят повече гелообразни частици.Когато лекарството се разтвори напълно, в разтвора не трябва да има видими гелообразни частици. Малки мехурчета или пяна по ръба от флакона са често срещани. Разтвореният лекарствен продукт ще изглежда бистър до леко опалесциращ, безцветен до бледо кафеникавожълт. Не използвайте, ако има твърди частици.
- Обърнете флакона за поне 15 секунди, за да може разтворът да потече към запушалката. С помощта на нова спринцовка от 3 ml, оборудвана с голяма игла с калибър 18, поставете иглата във флакона с главата надолу. Като държите флакона с главата надолу, поставете върха на иглата в долната част на разтвора във флакона, когато изтегляте разтвора в спринцовката. Преди да извадите иглата от флакона, издърпайте буталото докрай към края на цилиндъра на спринцовката, за да изтеглите целия разтвор от обърнатия флакон.
- Сменете иглата 18 калибър с игла 25 габарита за подкожно инжектиране.
- Изхвърлете въздуха, по -големите мехурчета и излишния разтвор, за да получите необходимия 0,6 ml разтвор. Върху разтвора в спринцовката може да остане тънък слой малки мехурчета. Тъй като разтворът е леко вискозен, приложението на разтвора чрез инжектиране под кожата може да отнеме 5-10 секунди. Флаконът доставя 0,6 ml (75 mg) Xolair.
- Инжекциите се прилагат подкожно в делтоидната област на ръката или в бедрото.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ -
XOLAIR 75 MG ПРАХ И РАЗТВОРИТЕЛ ЗА ИНЖЕКТИРУЕМ РАЗТВОР
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ -
Един флакон съдържа 75 mg омализумаб *.
След разтваряне един флакон съдържа 125 mg / ml омализумаб (75 mg в 0,6 ml).
* Омализумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, произведено чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА -
Прах и разтворител за инжекционен разтвор.
Белезникавобял лиофилизиран прах.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтични показания -
Xolair е показан при възрастни, юноши и деца на възраст от 6 до
Лечението с Xolair трябва да се обмисля само при пациенти с известна IgE (имуноглобулин Е) медиирана астма (вж. Точка 4.2).
Възрастни и юноши (над 12 години)
Xolair е показан, като допълнителна терапия, за подобряване на контрола на астмата при пациенти с тежка персистираща алергична астма, отколкото тест за кожа или реактивност. инвитро тествани положително за многогодишен аероалерген и са намалили белодробната функция (дневни симптоми на FEV1 или нощни събуждания и при пациенти с документирани тежки повтарящи се обостряния на астмата, въпреки ежедневния прием на високи дози инхалаторни кортикостероиди, плюс продължително действие на бета2-агониста чрез вдишване.
Деца (от 6 до
Xolair е показан, като допълнителна терапия, за подобряване на контрола на астмата при пациенти с тежка персистираща алергична астма, отколкото тест за кожа или реактивност. инвитро тествани положително за многогодишен аероалерген и имат чести дневни симптоми или нощни събуждания и при пациенти с документирани повтарящи се тежки обостряния на астма, въпреки ежедневния прием на високи дози инхалаторни кортикостероиди, плюс дългодействащ бета2-агонист чрез вдишване.
04.2 Дозировка и начин на приложение -
Лечението с Xolair трябва да се започне от лекари с опит в диагностиката и лечението на тежка персистираща астма.
Дозировка
Подходящата доза и честотата на приложение на Xolair се определят от изходните нива на IgE (IU / ml), измерени преди започване на лечението, и телесното тегло (kg). Преди прилагане на началната доза, пациентите трябва да определят нивата на IgE чрез всеки наличен в търговската мрежа серумен тест за общ IgE с цел определяне на тяхната доза. Въз основа на тези определения може да са необходими 75 до 600 mg Xolair в 1-4 инжекции за всяко приложение.
По -малко вероятно е да се наблюдават ползи при пациенти с нива на IgE под 76 IU / ml (вж. Точка 5.1). Преди да започне терапията, лекарят трябва да гарантира, че възрастни и юноши пациенти с нива на IgE под 76 IU / ml и деца (6 до in vitro (RAST) към многогодишен алерген.
Вижте Таблица 1 за конверсия и Таблици 2 и 3 за определяне на дозата при възрастни, юноши и деца от 6 до
При пациенти, чиито изходни нива на IgE или телесно тегло в килограми са извън границите на таблицата за дози, Xolair не трябва да се прилага.
Максималната препоръчителна доза е 600 mg омализумаб на всеки две седмици.
Таблица 1: Превръщане от доза в брой флакони, брой инжекции и общ инжектиран обем при всяко приложение
a0,6 ml = максимален извличаем обем на флакон (Xolair 75 mg).
b1,2 ml = максимален извличаем обем на флакон (Xolair 150 mg).
или използвайте 0,6 ml от флакон от 150 mg.
Таблица 2: АДМИНИСТРАЦИЯ ВСЕКИ 4 СЕДМИЦИ. Дози Xolair (милиграми на доза), прилагани чрез подкожна инжекция на всеки 4 седмици
Таблица 3: АДМИНИСТРАЦИЯ ВСЕКИ 2 СЕДМИЦИ. Дози Xolair (милиграми на доза), прилагани чрез подкожна инжекция на всеки 2 седмици
Продължителност на лечението, проследяване и коригиране на дозата
Xolair е предназначен за продължително лечение. Клиничните проучвания показват, че са необходими поне 12-16 седмици, за да бъде ефективно лечението с Xolair. След 16 седмици от започване на терапията с Xolair пациентите трябва да бъдат прегледани от лекаря си, за да се види дали лечението е ефективно, преди да се дадат допълнителни инжекции. Решението за продължаване на терапията с Xolair в края на 16 -та седмица или в последващи случаи трябва да се основава на наблюдение на забележимо подобрение в общия контрол на астмата (вж. Точка 5.1. Обща оценка на ефикасността на лечението от лекаря).
Прекратяването на лечението с Xolair обикновено води до връщане към повишени нива на свободния IgE и свързаните с тях симптоми. Общите нива на IgE се повишават по време на лечението и остават повишени до една година след преустановяване на лечението. Следователно повторното измерване на нивата на IgE по време на лечението с Xolair не може да се използва като ръководство за определяне на дозата. Определянето на дозата след „прекъсване на лечението с продължителност по-малка от една година трябва да се основава на серумните нива на IgE, получени по време на първоначалното определяне на дозата. Общите серумни нива на IgE могат да бъдат измерени отново за определяне на дозата, ако лечението с Xolair е преустановено за година или повече.
Дозите трябва да се коригират за значителни промени в телесното тегло (вж. Таблици 2 и 3).
Специални популации
Възрастни хора (на 65 и повече години)
Има ограничени данни за употребата на Xolair при пациенти на възраст над 65 години, но няма доказателства, че възрастните пациенти се нуждаят от различна доза от тази при по -млади възрастни пациенти.
Нарушена бъбречна или чернодробна функция
Не са провеждани проучвания за ефекта на бъбречно или чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на Xolair. освобождаване на омализумаб е доминиран от ретикуло-ендотелната система (ВЕИ), малко вероятно е да бъде повлиян от бъбречно или чернодробно увреждане. Въпреки че не се препоръчва специално коригиране на дозата, Xolair трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти (вж. Точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Xolair при деца на възраст под 6 години не са установени. Няма налични данни.
Начин на приложение
Само за подкожно приложение. Не прилагайте интравенозно или интрамускулно.
Инжекциите се правят подкожно в делтоидната област на ръката. Като алтернатива могат да се поставят инжекции в бедрото, ако има причини, които изключват прилагането в делтоидната област.
Има ограничен опит със самостоятелното приложение на Xolair, поради което лечението трябва да се извършва само от медицински специалист.
За инструкции относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6 и раздел с информация за здравни специалисти в листовката.
04.3 Противопоказания -
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба -
Общ
Xolair не е показан за лечение на остри обостряния на астма, остър бронхоспазъм или астма.
Xolair не е проучен при пациенти със синдром на хиперимуноглобулин Е или алергична бронхопулмонална аспергилоза или за предотвратяване на анафилактични реакции, включително тези, причинени от хранителна алергия, атопичен дерматит или алергичен ринит. Xolair не е показан за лечение на тези състояния.
Терапията с Xolair не е проучвана при пациенти с автоимунни заболявания, състояния, медиирани от имунния комплекс, или съществуваща бъбречна или чернодробна недостатъчност (вж. Точка 4.2). Трябва да се внимава при прилагането на Xolair на тези популации пациенти.
Не се препоръчва рязко спиране на лечението със системни или инхалаторни кортикостероиди след започване на терапия с Xolair. Намаляването на дозите на кортикостероидите трябва да се извършва под пряко лекарско наблюдение и може да се наложи постепенно.
Нарушения на имунната система
Алергични реакции тип I
Локални или системни алергични реакции от тип I, включително анафилаксия и анафилактичен шок, могат да се появят при омализумаб, дори с началото след дълъг период на лечение. Повечето от тези реакции се появяват в рамките на 2 часа след първата и последващата инжекция. На Xolair, но някои се наблюдават след 2 часа и дори след 24 часа след инжектирането. Следователно, лекарствените продукти за лечение на анафилактични реакции винаги трябва да са на разположение за незабавна употреба след прилагане на Xolair.Пациентите трябва да бъдат уведомени, че такива реакции са възможни и че трябва да се потърси незабавна медицинска помощ, ако възникнат.
Анафилактичните реакции са редки в клиничните проучвания (вж. Точка 4.8).
В клинични проучвания, антитела към омализумаб са открити при малък брой пациенти (вж. Точка 4.8). Клиничното значение на анти-Xolair антителата не е добре известно.
Серумна болест
При пациенти, лекувани с хуманизирани моноклонални антитела, включително омализумаб, са наблюдавани реакции на серумна болест и подобни на серумна болест реакции, които са забавени алергични реакции тип III. Предложеният патофизиологичен механизъм включва образуване и отлагане на имунни комплекси след образуването на антитела към омализумаб. обикновено се проявява 1-5 дни след първата или последващата инжекция, дори след продължително лечение.Симптомите, предполагащи серумна болест, включват артрит / артралгия, обрив (уртикария или други форми), треска и лимфаденопатия Антихистамините и кортизоните могат да бъдат полезни при предотвратяване или лечение на тези нарушения и пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всякакви подозрителни симптоми.
Синдром на Churg-Strauss и хипереозинофилен синдром
Пациентите с тежка астма рядко могат да имат системен хипереозинофилен синдром или алергичен грануломатозен еозинофилен васкулит (синдром на Churg-Strauss), като и двата обикновено се лекуват със системни кортикостероиди.
В редки случаи пациентите на антиастматични лекарствени продукти, включително омализумаб, могат да проявят или развият системна еозинофилия и васкулит. Тези събития обикновено се свързват с намаляване на пероралната кортикостероидна терапия.
Лекарите трябва да бъдат предупредени, че при такива пациенти може да се развие изразена еозинофилия, васкулитен обрив, влошаване на белодробните симптоми, аномалии на синусите, сърдечни усложнения и / или невропатия.
Прекратяването на омализумаб трябва да се обмисли във всички тежки случаи с гореспоменатите нарушения на имунната система.
Паразитни инфекции (хелминти)
IgE може да участва в имунологичния отговор на някои хелминтни инфекции. При пациенти с хроничен висок риск от инфекция с хелминти, плацебо-контролирано проучване демонстрира леко повишаване на честотата на инфекция с омализумаб, въпреки че ходът, тежестта и отговорът на лечението на инфекцията не са засегнати. цялостната клинична програма, която не е предназначена за откриване на такива инфекции, е по -малко от 1 на 1 000 пациенти.Въпреки това може да се наложи повишено внимание при пациенти с висок риск от хелминтни инфекции, особено при пътуване. в райони, където хелминтните инфекции са ендемични. Ако пациентите не отговорят на препоръчаното лечение срещу хелминти, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с Xolair.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие -
Тъй като IgE може да участва в имунологичния отговор на някои хелминтни инфекции, Xolair може косвено да намали ефикасността на лекарствените продукти за лечение на хелминтни или други паразитни инфекции (вж. Точка 4.4).
Ензимите на цитохром Р450, ефлуксните помпи и механизмите за свързване с протеините не участват в клирънса на омализумаб; следователно потенциалът за взаимодействие лекарство-лекарство е ограничен. Не са провеждани проучвания за взаимодействие на лекарство или ваксина. често предписваните лекарства за астма ще взаимодействат с омализумаб.
В клинични изпитвания Xolair обикновено се използва в комбинация с инхалаторни и перорални кортикостероиди, инхалаторни бета агонисти с кратко и дълго действие, левкотриенови антагонисти, теофилин и перорални антихистамини. Няма данни за това. Промяна на безопасността на Xolair с тези други често използвали лекарства за астма. Има ограничени данни за употребата на Xolair в комбинация със специфична имунотерапия (хипосенсибилизираща терапия) .В клинично изпитване, при което Xolair се прилага едновременно с имунотерапия, безопасността и ефикасността на Xolair в комбинация със специфична имунотерапия не се различават от тези на Xolair сам.
04.6 Бременност и кърмене -
Бременност
Има ограничени данни от употребата на омализумаб при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. Точка 5.3). Омализумаб преминава плацентарната бариера и потенциалното увреждане на плода не е било свързани с редукция на тромбоцитите в зависимост от възрастта при примати, различни от човека, със сравнително по-висока чувствителност при млади животни (вж. точка 5.3). Xolair не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е крайно необходимо.
Време за хранене
Не е известно дали омализумаб се екскретира в кърмата при хора. Наличните данни за нечовекоподобни примати показват екскреция на омализумаб в млякото (вж. Точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените / кърмачетата. Омализумаб не трябва да се прилага по време на кърмене.
Плодовитост
Няма налични данни за фертилитета при хора за омализумаб. В неклинични проучвания при примати, различни от хора, специално предназначени да оценят ефекта върху фертилитета, включително проучвания за чифтосване, не са наблюдавани ефекти върху фертилитета при мъже или жени. След многократно приложение на омализумаб нагоре до дози от 75 mg / kg В допълнение, в отделни неклинични проучвания за генотоксичност не са наблюдавани генотоксични ефекти (вж. точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини -
Xolair няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции -
Обобщение на профила на безопасност
По време на клинични изпитвания при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години, най -често съобщаваните нежелани реакции са реакции на мястото на инжектиране, включително болка, подуване, еритем и сърбеж и главоболие. В клинични изпитвания при деца на 6 до главоболие, пирексия и болки в горната част на корема. Повечето от реакциите са леки или умерени по тежест.
Таблица на нежеланите реакции
Таблица 4 изброява нежеланите реакции, записани в клинични проучвания при общата популация за безопасност, лекувани с Xolair, по класификация и честота на органна система на MedDRA. В рамките на всеки честотен клас нежеланите реакции са изброени в низходящ ред. Честотите са дефинирани като: много чести (≥1 / 10), чести (≥1 / 100; постмаркетинговите са изброени с неизвестни (честотата не може да бъде оценена) от наличните данни).
Таблица 4: Нежелани реакции
*: много често при деца от 6 до
**: при деца от 6 до
Описание на избрани нежелани реакции
Нарушения на имунната система
За допълнителна информация вижте точка 4.4.
Артериални тромбоемболични събития (ATE)
При контролирани клинични изпитвания и по време на междинни анализи на обсервационно проучване се наблюдава цифров дисбаланс на артериалните тромбоемболични събития. Определението на комбинираната крайна точка на ATE включваше инсулт, преходна исхемична атака, миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия и сърдечно -съдова смърт (включително смърт от неизвестна причина). 52 (115 / 15,286 пациентски години) за пациенти, лекувани с Xolair и 5,12 (51 / 9,963 пациентски години) за контролни пациенти. В „многовариантния контролен анализ на изходните сърдечносъдови рискови фактори, съотношението на опасност е 1,32 (95% доверителен интервал 0,91-1,91). В нов общ анализ на клинични проучвания, който включва всички в рандомизирани двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания с продължителност 8 седмици или по-дълго, процентът на ATE на 1000 пациентски години е 2,69 (5 / 1,856 пациентски години) за пациентите, лекувани с Xolair и 2,38 (4 / 1,680 пациентски години) за плацебо групата (коефициент на процент 1,13, 95% доверителен интервал 0,24-5,71) .
Тромбоцити
В клинични проучвания при няколко пациенти броят на тромбоцитите е бил под долната граница на нормалния лабораторен диапазон. Нито една от тези промени не е свързана с епизоди на кървене или понижен хемоглобин. Не са докладвани модели на трайно намаляване на броя на тромбоцитите, като този, наблюдаван при нечовекоподобни примати (вж. Точка 5.3), въпреки че при хора (пациенти над 6 години), въпреки че изолирани случаи на идиопатична тромбоцитопения, включително тежки случаи, са докладвани при постмаркетингови наблюдения.
Паразитни инфекции
При пациенти с хроничен висок риск от хелминтни инфекции, плацебо-контролирано проучване показва леко числено увеличение на честотата на инфекцията в групата на омализумаб, което не е статистически значимо. Курсът, тежестта и отговорът на лечението на инфекциите остават незасегнати (вж. Точка 4.4).
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за докладване.
04.9 Предозиране -
Максималната поносима доза Xolair не е определена. Еднократни интравенозни дози до 4000 mg са прилагани при пациенти без данни за ограничаваща дозата токсичност. Най -високата кумулативна доза, приложена на пациенти, е 44 000 mg за период от 20 седмици и тази доза не предизвиква неочаквани остри ефекти.
Ако се подозира предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван за всякакви анормални признаци или симптоми. Трябва да се търси подходящо медицинско лечение.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА -
05.1 "Фармакодинамични свойства -
Фармакотерапевтична група: други лекарства за обструктивни синдроми на дихателните пътища за системна употреба, ATC код: R03DX05
Омализумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, получено от рекомбинантна ДНК, която селективно се свързва с човешки имуноглобулин Е (IgE). Антитялото е IgG1 каппа, съдържаща човешки поддържащи региони, заедно с комплементарно определящи региони на миши антитяло, което се свързва с IgE.
Механизъм на действие
Омализумаб се свързва с IgE и предотвратява свързването на IgE с рецептора с висок афинитет FCεRI, като по този начин намалява количеството свободен IgE, което може да предизвика алергична каскада. При атопични индивиди лечението с омализумаб също намалява броя на FCεRI рецепторите, разположени върху базофили.
Фармакодинамични ефекти
Освобождението инвитро хистаминът от базофили, изолирани от субекти, лекувани с Xolair, е намален с приблизително 90% след стимулиране с алерген в сравнение със стойностите преди лечението.
В клинични проучвания серумните свободни нива на IgE намаляват в зависимост от дозата в рамките на един час след първото приложение и остават стабилни между дозите. Една година след прекратяване на дозата Xolair, нивата на IgE се връщат към нивата преди лечението и не се наблюдава ефект на отскок върху нивата на IgE след периода на елиминиране на лекарството.
Клинична ефикасност и безопасност
Възрастни и юноши на възраст ≥12 години
Ефикасността и безопасността на Xolair са доказани в 28-седмично двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (проучване 1), включващо 419 пациенти с тежка алергична астма, на възраст от 12 до 79 години, които са имали намалена белодробна функция (предвиден FEV1 40-80%) и лош контрол на симптомите на астма въпреки лечението с високи дози инхалаторни кортикостероиди и дългодействащ бета2-агонист. Допустимите пациенти са имали множество астматични обостряния, изискващи системно лечение с кортикостероиди, или са били хоспитализирани или са отишли в спешното отделение поради тежко обостряне на астмата през предходната година, въпреки продължителното лечение с високи дози кортикостероиди. Подкожният xolair или плацебо е прилаган като допълнителна терапия към> 1000 микрограма беклометазон дипропионат (или еквивалент) в допълнение към дългодействащ бета2-агонист. Поддържащи терапии с перорални кортикостероиди, теофилин и антагонисти на левкотриените (22%, 27% , и съответно 35% от пациентите).
Честотата на обострянията на астмата, изискващи лечение със сравнително високи дози системни кортикостероиди, е основната крайна точка. Омализумаб намалява честотата на обострянията на астмата с 19% (р = 0,153). Допълнителни оценки, които показват статистическа значимост (р
При анализ на подгрупа, пациентите с общ IgE ≥76 IU / mL преди лечението са по -склонни да постигнат клинично значима полза с Xolair.При тези пациенти в проучване 1 Xolair намалява честотата на обострянията на астмата с 40% (р = 0,002) В допълнение, допълнителни пациенти в популацията с общ IgE ≥76 IU / mL в програмата Xolair при тежка астма са имали клинично значими отговори. Таблица 5 включва резултатите за цялата популация от проучване 1.
Таблица 5: Резултати от изследването 1
* забележимо подобрение или пълен контрол
** р-стойност за общото разпределение на оценката
Проучване 2 оценява ефикасността и безопасността на Xolair при популация от 312 пациенти с тежка алергична астма, които съответстват на изследваната популация 1. Лечението с Xolair в това открито проучване води до намаляване на честотата с 61%. Клинично значими обостряния на астма в сравнение с продължаващите самостоятелно лечение на астма.
Четири допълнителни големи плацебо-контролирани поддържащи проучвания с продължителност от 28 до 52 седмици при 1722 възрастни и юноши (проучвания 3, 4, 5, 6) оценяват ефикасността и безопасността на Xolair при пациенти с тежка персистираща астма. Някои пациенти не са били адекватно контролирани, те обаче са получили намалена съпътстваща терапия на астма в сравнение с пациентите в проучвания 1 или 2. Проучвания 3-5 използват обостряне като основна крайна точка, докато проучване 6 оценява главно намаляването на инхалаторните кортикостероиди.
В проучвания 3, 4 и 5 пациентите, лекувани с Xolair, са намалили честотата на обострянията на астмата с 37,5% (р = 0,027), 40,3% (р
В проучване 6, значително по -тежките пациенти с алергична астма, лекувани с Xolair, са успели да намалят дозата на флутиказон до ≤500 mcg / ден без влошаване на контрола на астмата (60,3%) в сравнение с групата на плацебо (45,8%, p
Качеството на живот се измерва с помощта на въпросника за качеството на живот, свързан с астмата на хвойната. За всичките шест проучвания се наблюдава статистически значимо подобрение в сравнение с изходното ниво в резултатите за качеството на живот при пациенти с Xolair в сравнение с плацебо или контролните групи.
Обща оценка на ефективността на лечението от лекаря:
Общата оценка на лекаря е извършена в пет проучвания, споменати по -горе, като обща мярка за контрол на астмата, изразена от лекуващия лекар. Лекарят е успял да вземе предвид пиковия експираторен поток (PEF), дневните и нощните симптоми, използването на спасителни лекарства , спирометрия и обостряния. Във всичките пет проучвания се смята, че значително по -висок дял от пациентите, лекувани с Xolair, са постигнали забележимо подобрение или пълен контрол на астмата в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо.
Деца от 6 до
Ключови данни, подкрепящи безопасността и ефикасността на Xolair в 6 до
Проучване 7 е плацебо-контролирано проучване, което включва специфична подгрупа (N = 235) пациенти, както е определено в това указание, лекувани с високи дози инхалаторни кортикостероиди (≥500 μg / ден флутиказон или еквивалент) в допълнение към продължително действие бета-агонист.
Клинично значимото обостряне се определя като влошаване на симптомите на астма в клиничната преценка на изследователя и включва удвояване на дозата на инхалаторния кортикостероид в продължение на поне 3 дни и / или облекчаващо лечение със системни кортикостероиди (перорално или интравенозно) в продължение на поне 3 дни.
В специфичната подгрупа пациенти, които са получавали високи дози инхалаторни кортикостероиди, честотата на обострянията на астмата е била значително по -ниска в групата на омализумаб, отколкото в групата на плацебо. намаление при пациенти, лекувани с омализумаб, в сравнение с плацебо (съотношение на проценти 0,662, р = 0,047). През втория 28-седмичен период на двойно-сляпо лечение разликата между честотата на обостряне в двете лекувани групи е била 63% намаление за пациенти, лекувани с омализумаб в сравнение с плацебо (съотношение на процентите 0,37, p
В течение на седмица 52 от периода на двойно-сляпо лечение (включващо 24 седмици лечение с фиксирана доза стероиди и 28 седмици лечение с променлива доза стероиди) разликата в процентите между лекуваните групи беше едно относително намаляване на 50% (съотношение проценти 0,504, стр
В края на 52 седмици лечение, групата на омализумаб показва по-голямо намаляване на употребата на бета-агонисти при необходимост, отколкото плацебо групата, въпреки че разликата между двете лечебни групи не е статистически значима. Общата оценка на ефикасността на лечението при края на 52-седмичния период на двойно-сляпо лечение в подгрупата на тежки пациенти с високи дози инхалаторни кортикостероиди в комбинация с дългодействащи бета-агонисти, процентът на пациентите с ефикасност на лечението с оценка „отлично“ е по-висок, докато процентът на пациентите с ефикасност на лечението с оценка „умерен“ или „лош“ са по -ниски в групата, лекувана с омализумаб, отколкото в групата, лекувана с плацебо; разликата между двете групи е статистически значима (p
05.2 "Фармакокинетични свойства -
Фармакокинетиката на омализумаб е проучена при възрастни и юноши пациенти с алергична астма.
Абсорбция
След подкожно приложение омализумаб се абсорбира със средна абсолютна бионаличност 62%. След подкожно приложение на еднократна доза при възрастни и юноши пациенти с астма, омализумаб се абсорбира бавно, достигайки пикови серумни концентрации след средно 7-8 дни. Фармакокинетиката на омализумаб е линейна при дози над 0,5 mg / kg. След многократни дози омализумаб, стационарните зони под кривата на серумната концентрация-време от ден 0 до ден 14 са били до 6 пъти по-големи от тези, записани след първата доза.
Приложението на Xolair както в течни, така и в лиофилизирани състави води до подобен профил концентрация-време на омализумаб в серума.
Разпределение
Инвитро, омализумаб образува малки комплекси с IgE. Не се наблюдават утаяващи комплекси и комплекси с молекулно тегло над един милион далтона инвитро или in vivo. Привидният обем на разпределение при пациенти след подкожно приложение е 78 ± 32 ml / kg.
Елиминиране
Изчистването на омализумаб включва процеси на клирънс на IgG, както и клирънс чрез специфично свързване и комплексиране с целевия му лиганд, IgE. Чернодробното елиминиране на IgG включва разграждане в ретикулоендотелната система и ендотелните клетки. Непроменен IgG се екскретира и с жлъчката. При пациенти с астма серумният елиминационен полуживот на омализумаб е средно 26 дни, със среден привиден клирънс от 2,4 ± 1,1 ml / kg / ден. Освен това удвояването на телесното тегло приблизително удвоява видимия клирънс.
Характеристики в популациите пациенти
Възраст, раса / етнос, пол, индекс на телесна маса
Популационната фармакокинетика на Xolair беше анализирана за оценка на ефектите от демографските характеристики. Анализът на тези ограничени данни показва, че не се налага коригиране на дозата въз основа на възраст (6-76 години), раса / етническа принадлежност, пол или индекс на телесна маса (вж. Точка 4.2).
Бъбречна и чернодробна недостатъчност
Няма фармакокинетични или фармакодинамични данни при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. Точки 4.2 и 4.4).
05.3 Предклинични данни за безопасност -
Безопасността на омализумаб е изследвана при маймуни cynomolgus, тъй като омализумаб се свързва с cynomolgus и човешки IgE с подобен афинитет. Антитела към омализумаб са открити при някои маймуни след многократно подкожно или интравенозно приложение.Но не се наблюдава видима токсичност като болест, медиирана от имунния комплекс или комплемент-зависима цитотоксичност.
Хроничното приложение на омализумаб до дози от 250 mg / kg (поне 14 пъти максималната препоръчителна клинична доза в mg / kg според таблицата с препоръчителните дози) се понася добре при примати, различни от хора (възрастни и млади животни), с с изключение на зависимо от дозата и зависимо от възрастта намаляване на броя на тромбоцитите, с по-голяма чувствителност при млади животни.Серумната концентрация, необходима за постигане на 50% намаление на тромбоцитите от изходното ниво при възрастни маймуни cynomolgus е приблизително 4 до 20 пъти по-висока от очакваната максимална клинични серумни концентрации В допълнение, при маймуни cynomolgus са наблюдавани остри кръвоизливи и възпаления на местата на инжектиране.
Не са провеждани официални проучвания за канцерогенност с омализумаб.
В репродуктивни проучвания при маймуни cynomolgus, подкожните дози до 75 mg / kg седмично (поне 8 пъти над максималната препоръчителна клинична доза в mg / kg за период от 4 седмици) не причиняват токсичност при майката, ембриотоксичност или тератогенност, когато се прилагат. през целия период на органогенеза и не причинява неблагоприятни ефекти върху феталния или неонаталния растеж, когато се прилага по време на късна бременност, раждане и кърмене.
Omalizumb се екскретира в майчиното мляко на маймуни cynomolgus. Нивата на омализумаб, открити в млякото, са 0,15% от серумната концентрация на майката.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Помощни вещества -
Прах
Захароза
L-хистидин
L-хистидин хидрохлорид монохидрат
Полисорбат 20
Разтворител
Вода за инжекции
06.2 Несъвместимост "-
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на споменатите в точка 6.6.
06.3 Срок на валидност "-
4 години.
След разтваряне
Химическата и физическата стабилност на приготвения лекарствен продукт е доказана за 8 часа при 2 ° C до 8 ° C и за 4 часа при 30 ° C.
От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва веднага след разтваряне. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не биха били по -дълги от 8 часа при 2 ° C - 8 ° C или 2 часа при 25 ° C.
06.4 Специални условия на съхранение -
Съхранявайте в хладилник (2 ° C - 8 ° C).
Не замразявайте.
За условията на съхранение след разтваряне, вижте точка 6.3.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката -
Флакон с прах: Прозрачен, безцветен, стъклен флакон тип I с гумена запушалка и сиво отварящо се уплътнение.
Флакон с разтворител: Бистър, безцветен, стъклен флакон тип I, съдържащ 2 ml вода за инжекции.
Картонена кутия, съдържаща един флакон с прах за инжекционен разтвор и една ампула вода за инжекции.
06.6 Инструкции за употреба и боравене -
Разтварянето на лиофилизираното лекарство отнема 15-20 минути, въпреки че понякога може да отнеме повече време. Напълно разтвореното лекарство изглежда бистро или леко непрозрачно и може да има малки мехурчета или пяна около ръба на флакона. Поради вискозитета на приготвения лекарствен продукт, трябва да се внимава да се изтегли целия продукт от флакона, преди да се изхвърли излишъкът от въздуха или разтвора от спринцовката, за да се получат 0,6 ml.
За да приготвите флакони с Xolair 75 mg за подкожно приложение, следвайте тези инструкции:
1. Изтеглете 0,9 ml вода за инжекции от флакона в спринцовка, оборудвана с голяма игла с размер 18.
2. С флакона, държан изправен на равна повърхност, поставете иглата и прехвърлете водата за инжекции във флакона, съдържащ лиофилизирания прах, следвайки стандартни стерилни техники, насочвайки водата за инжекции директно върху праха.
3. Като държите флакона изправен, многократно енергично обръщайте (не разклащайте) за приблизително една минута, за да навлажнете равномерно праха.
4. За подпомагане на разтварянето, след завършване на стъпка 3, внимателно обърнете флакона за 5-10 секунди, приблизително на всеки 5 минути, за да разтворите останалите твърди частици.
Трябва да се отбележи, че в някои случаи може да отнеме повече от 20 минути, докато прахът се разтвори напълно. Ако е така, повторете стъпка 4, докато в разтвора не се видят повече гелообразни частици.
Когато лекарственият продукт се разтвори напълно, в разтвора не трябва да се виждат гелообразни частици. Често се срещат малки мехурчета или пяна около ръба на флакона. Разтвореното лекарство ще изглежда бистро или леко непрозрачно. Не използвайте, ако има твърди частици.
5. Обърнете флакона за поне 15 секунди, за да може разтворът да потече към запушалката. С помощта на нова спринцовка от 3 ml, снабдена с голяма игла с калибър 18, поставете иглата във флакона с главата надолу. Като държите флакона с главата надолу, поставете върха на иглата в долната част на разтвора във флакона, когато изтегляте разтвора в спринцовка. Преди да извадите иглата от флакона, издърпайте буталото докрай към края на цилиндъра на спринцовката, за да изтеглите целия разтвор от обърнатия флакон.
6. Сменете иглата 18 калибър с игла 25 габарита за подкожно инжектиране.
7. Изхвърлете въздуха, по -големите мехурчета и излишния разтвор, за да получите необходимия разтвор от 0,6 ml. Върху разтвора в спринцовката може да остане тънък слой малки мехурчета. Тъй като разтворът е леко вискозен, приложението на разтвора чрез инжектиране под кожата може да отнеме 5-10 секунди.
Флаконът доставя 0,6 ml (75 mg) Xolair.
8. Инжекциите се прилагат подкожно в делтоидната област на ръката или бедрото.
Xolair 75 mg прах за инжекционен разтвор се доставя във флакон за еднократна употреба.
От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва веднага след разтваряне (вж. Точка 6.3).
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА „РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ТЪРГОВЕ“
Novartis Europharm Limited
Бизнес парк Фримли
Camberley GU16 7SR
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВЕ -
EU/1/05/319/001
036892026
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО -
Дата на първо разрешаване: 25 октомври 2005 г.
Дата на последното подновяване: 25 октомври 2010 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА -
D.CCE юни 2015 г.