Имунотерапия за болестта на Алцхаймер

. Имунотерапията се оказва потенциално обещаваща стратегия за лечение, основана на невропатологията на човека и предклиничните проучвания.

Имунотерапия: терапевтични цели

Въпреки изследователските усилия, точните механизми, водещи до болестта на Алцхаймер (AD), остават до голяма степен неизвестни: това представлява ограничение за идентифицирането на възможни терапевтични цели за ефективна имунизация при предотвратяване или модифициране на болестта.

Прогресирането на заболяването не е добре известно, но се смята, че поне отчасти и за някои форми на AD е свързано с променения метаболизъм на β-амилоидни и тау протеини, което се проявява като натрупване на β-амилоидни плаки и неврофибриларни заплетени тау (NFT) в мозъка.

През последното десетилетие фармацевтичните компании са положили много усилия за елиминиране на фрагменти от β-амилоидния пептид (Ар) от мозъка на пациенти с болестта на Алцхаймер чрез прилагане на:

Ар антигени (активна ваксинация): пациентите получават инжекции от същия антиген;
Анти-Aβ антитела (пасивна ваксинация): моноклонални антитела (mAb) се използват срещу различни части от β-амилоидните пептиди (разтворими, отложени, олигомерни).

е в състояние да доведе до намаляване на натрупването на β-амилоид в трансгенни мишки, които развиват излишък от прекурсора на протеина APP (амилоиден протеин предшественик).

Също така при животински модели е показано, че както прилагането на ваксини, така и пасивната имунотерапия (термин, използван, когато специфични активирани ефекторни имунни клетки се вливат директно на пациента и не се индуцират или разширяват в организма), са довели до подобрение на когнитивната ефективност във връзка с увеличаване на клирънса на отлагания от амилоидна плака.

Забележка. Клирънсът, във фармакологията, показва виртуалния обем на плазмата, която е пречистена от определено вещество "x" в единица време.

Изследвания, получени чрез изобразяване на мозъка (по-специално с позитронно-емисионна томография, PET), показват, че сред участниците в клиничните изпитвания на пасивна имунотерапия с анти-Aβ антитела, е имало намаляване на амилоидните лиганди след 18 месеца на Това предполага потенциала за намаляване количеството на депозирани или разтворими β-амилоиди в мозъка на пациентите с Алцхаймер.

Към днешна дата идентифицирането на вариант на антитела, който е в състояние да елиминира натрупванията на амилоид, характеризиращ болестта на Алцхаймер, но с малко странични ефекти, остава целта, която трябва да се преследва.

Имунотерапия за болестта на Алцхаймер

Shutterstock

Що се отнася до терапевтичния аспект, се разграничават следните:

Активна имунотерапия: включва стимулиране на имунната система, за да се получи директен отговор на антитела срещу протеин Ар. С други думи, това е ваксина срещу болестта на Алцхаймер.
Пасивна имунотерапия: както бе споменато по-горе, тя се състои във въвеждането на вече установени анти-амилоидни антитела, които имат за цел да предотвратят образуването на Аβ плаки или да увеличат тяхното елиминиране.

с напредването на възрастта. Освен това беше забелязано, че тази загуба на памет не е свързана с амилоидни протеинови отлагания.

Поради тези причини разработването на стратегия за нова ваксина при болестта на Алцхаймер представлява обширна и непрекъснато развиваща се област в областта на изследванията. Подходът, прилаган в повечето случаи обаче, продължава да има за цел „активирането на В клетките ( чрез активна имунизация) и след това производството на специфични антитела (използвайки пасивна имунизация).

Като се има предвид положителният отговор от тестове върху животни, тестването на ваксини при пациенти с болестта на Алцхаймер също започна. Ваксината, известна като AN1792, е използвана при извадка от пациенти с лека до умерена деменция, лекувани с една или повече дози.Първото наблюдение беше констатацията на променлив отговор на антитела, при който някои от тези пациенти не показаха значителни резултати срещу антигена. Поради тази причина, по средата на клиничното изпитване, добавянето на адювант, QS-21, за да се повишаване на отговора към ваксината. Във фаза I на клиничното развитие значителна част от пациентите произвеждат антитела срещу Ар, макар и с различни титри, и не са настъпили нежелани събития.

За съжаление, след успеха на това проучване през 2001 г. по време на фаза II, след развитието на асептична менингоенцефалопатия (възпалителна реакция на централната нервна система към ваксината) при група пациенти (6%), клиничното изпитване беше спряно.

Въпреки ранното прекратяване на изпитването за случаи на енцефалит по време на фаза II клинично изпитване, изследователите продължиха да наблюдават пациентите, включени в проучването, измервайки отговора на антителата им с обещаващи резултати.

Проследяването на имунизирани пациенти с тестове за оценка на когнитивната функция показа, че през годината след развитието на отговора на антителата към ваксината, пациентите показват по-малък когнитивен спад от пациентите, при които не е имало откриваемо количество антитела., Някои от тези пациенти , след първоначалното лечение, което след това беше преустановено, показа известна стабилност през следващите години, което показва, че имунотерапевтичният подход все още може да се окаже полезен, въпреки подчертаните възможни нежелани реакции. И накрая, резултатите от посмъртни биопсии показват, че има признак на намалено отлагане на Ар при някои пациенти, както и значително намаляване на отлагането на плаки в няколко кортикални области.

активна ваксинация (отговорна за неблагоприятните ефекти на ваксината), като същевременно се поддържа важната биологична активност, свързана с ефикасността върху амилоидните отлагания.
Поради ниския отговор на ваксината, наблюдаван в различните предприети клинични изпитвания, и появата на различни Т-клетъчно зависими странични ефекти, много учени започнаха да оценяват пасивното имунотерапевтично лечение с антиамилоидни моноклонални антитела.
Първите проучвания, проведени върху животински модели за болестта на Алцхаймер, показват, че след интракраниално приложение на анти-амилоидни антитела, могат да се наблюдават промени в амилоидните натрупвания и в активирането на микроглията (клетки, които заедно с невроните съставляват нервната система), в Наблюдава се например, че в рамките на една седмица, където се извършва въвеждането на антитела, има области на мозъка, които са "почистени" от натрупвания на амилоидни и свободни антитела.
Впоследствие се проверява ефикасността на пасивната имунотерапия при животни с амилоидни отлагания, при които се извършва системното приложение на антитела. Тези животни са получавали системно приложение на "възраст 18-22 месеца, което съответства на" възраст 65-75 години при хора. Наблюдавано е намаляване на компактните плаки с 90% в сравнение с контролните животни. На които са дадени контролни антитела вместо.
Първият доклад за този експеримент обаче разкри, че пасивната имунотерапия може да причини микро-кръвоизливи при животни с амилоидни отлагания в по-напреднала възраст.
За да се избегне неблагоприятния ефект от микро-кръвоизливи, антителата бяха модифицирани с подходящи техники за ензимно дегликозилиране.

Очевидно проблемите, свързани с активната имунизация, са накарали няколко фармацевтични компании да ориентират своите клинични проучвания, използвайки моноклонални антитела срещу β-амилоидния протеин. Тези антитела включват бапиназимуб (AAB-001), тестван в две важни клинични проучвания върху пациенти. С лека до умерена болест на Алцхаймер.

Бапиназимуб е рекомбинантно Ар моноклонално антитяло, насочено срещу N края на Ар (AAB-001), което се прилага интравенозно. AAB-001 антитялото е хуманизирана версия на m3D6 мише моноклонално антитяло, насочено срещу първите 8 аминокиселини в N края на Ар, за което е доказано, че намалява амилоидните плаки в миши модели на AD.

В момента второто поколение активни ваксини е показало добър профил на безопасност и индикации за възможен клирънс на Ар пептиди в мозъка на пациенти с AD, но тези резултати трябва да бъдат изследвани. 001 и Affitope AD02) и пасивни анти-Aβ имунотерапии (гантенерумаб и кренезумаб).

Използвани източници

Справочна информация Болест на Алцхаймер и други деменции, д -р Б. Дъти; S. Tanna (20 февруари 2013 г. Актуализация на 2004 г. BP 6.11 6.11, Приоритетни лекарства за Европа и света „Подход на общественото здраве към иновациите“)