Активни съставки: капецитабин
Xeloda 150 mg филмирани таблетки
Пакетните вложки Xeloda се предлагат за размери на опаковките:- Xeloda 150 mg филмирани таблетки
- Xeloda 500 mg филмирани таблетки
Защо се използва Xeloda? За какво е?
Xeloda принадлежи към група лекарства, наречени „цитостатични лекарства“, които спират растежа на раковите клетки. Xeloda съдържа 150 mg капецитабин, който сам по себе си не е цитостатично лекарство. Само след като се абсорбира от тялото, той се трансформира в активно противораково лекарство (в по -голяма степен в туморните тъкани, отколкото в нормалните тъкани).
Xeloda се предписва от лекари за лечение на рак на дебелото черво, ректума, стомаха или гърдата. Също така, Xeloda се предписва за предотвратяване на появата на нов рак на дебелото черво след пълно хирургично отстраняване на тумора.
Xeloda може да се използва самостоятелно или в комбинация с други лекарства.
Противопоказания Когато Xeloda не трябва да се използва
Не приемайте Xeloda:
- ако сте алергични към капецитабин или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6). Трябва да кажете на Вашия лекар, ако знаете, че сте алергични или имате свръхреакция към това лекарство,
- ако сте имали предишна сериозна реакция към флуоропиримидинова терапия (група от противоракови лекарства като флуороурацил),
- ако сте бременна или кърмите,
- ако имате прекалено ниски нива на бели кръвни клетки и тромбоцити в кръвта (левкопения, неутропения или тромбоцитопения),
- ако имате тежки чернодробни или бъбречни проблеми,
- ако имате известен дефицит на ензима дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD), участващ в метаболизма на урацил и тимин или
- ако в момента се лекувате или сте били лекувани през последните 4 седмици с бривудин, соривудин или вещества от сходни класове като част от терапията за херпес зостер (варицела или огън на св. Антоний).
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Xeloda
Говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Xeloda:
- ако имате бъбречно или чернодробно заболяване,
- ако сте имали или имате сърдечни проблеми (например неравномерен сърдечен ритъм или болки, излъчващи се от гърдите към челюстта и обратно, причинени от физическо натоварване и поради проблеми с притока на кръв към сърцето),
- ако имате мозъчно заболяване (например тумор, който се е разпространил в мозъка) или увреждане на нервите (невропатия),
- ако имате дисбаланс в нивата на калций (откриваем при кръвни тестове),
- ако имате диабет,
- ако не можете да задържите храна или вода в тялото си поради тежко гадене и повръщане,
- ако страдате от диария,
- ако сте или може да се дехидратирате,
- ако имате йонен дисбаланс в кръвта (електролитен дисбаланс, който може да бъде открит при кръвни тестове),
- ако сте страдали от проблеми с очите, тъй като може да се наложи допълнително наблюдение на очите.
- ако имате тежка кожна реакция.
Дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD): Дефицитът на DPD е рядко заболяване, присъстващо при раждането, което обикновено не е свързано със здравословни проблеми, освен ако не се приемат определени лекарства. Ако имате неизвестен дефицит на DPD и приемате Xeloda, страничните ефекти, изброени в раздел 4 „Възможни нежелани реакции“, могат да се проявят в тежка форма. Уведомете Вашия лекар, ако някоя от нежеланите реакции Ви притеснява или забележите други, неописани в тази листовка нежелани реакции (вижте точка 4 „Възможни нежелани реакции“).
Деца и юноши
Xeloda не е показан за лечение на деца и юноши. Не давайте Xeloda на деца и юноши.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Xeloda
Други лекарства и Xeloda
Преди да започнете лечението, информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. Това е от основно значение, тъй като едновременният прием на няколко лекарства може да засили или намали ефекта им. Особено внимание трябва да се обърне в случай на съпътстващ прием на:
- лекарства за подагра (алопуринол),
- лекарства, които разреждат кръвта (кумарин, варфарин),
- някои антивирусни лекарства (соривудин и бривудин),
- лекарства за лечение на гърчове или тремор (фенитоин),
- интерферон алфа,
- лъчетерапия и някои лекарства, използвани за лечение на рак (фолинова киселина, оксалиплатин, бевацизумаб, цисплатин, иринотекан),
- лекарства, използвани за лечение на дефицит на фолиева киселина.
Xeloda с храна и напитки
Трябва да приемете Xeloda в рамките на 30 минути след края на храненето.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Преди да започнете лечение, уведомете Вашия лекар, ако сте бременна, подозирате или планирате да забременеете. Не трябва да приемате Xeloda, ако сте бременна или подозирате, че сте бременна. Не трябва да кърмите, докато приемате Xeloda. Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете това лекарство.
Шофиране и работа с машини
Xeloda може да ви накара да се почувствате замаяни, болни или уморени. Следователно е възможно Xeloda да повлияе способността за шофиране или работа с машини.
Xeloda съдържа безводна лактоза
Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете този лекарствен продукт.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Xeloda: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство винаги точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Ако не сте сигурни, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Xeloda трябва да се предписва само от лекар, специализиран в употребата на антинеопластични лекарства.
Таблетките Xeloda трябва да се поглъщат цели с вода в рамките на 30 минути след края на храненето.
Вашият лекар ще Ви предпише дозата и схемата на лечение, която е подходяща за Вас. Дозировката на Xeloda се основава на телесната повърхност. Това се изчислява от ръста и теглото. Обичайната доза за възрастни е 1250 mg / m2 телесна повърхност два пъти дневно (сутрин и вечер). Предлагат се два примера: човек, чието тегло е 64 кг и с височина 1,64 м има телесна повърхност от 1,7 m2 и трябва да приема 4 таблетки от 500 mg и 1 таблетка от 150 mg два пъти дневно. Лице с тегло 80 kg и височина 1,80 m има телесна повърхност 2,00 m2 и трябва приемайте 5 таблетки по 500 mg два пъти дневно.
Таблетките Xeloda обикновено се приемат в продължение на 14 дни, последвано от 7 -дневен период на почивка (през който не се приемат таблетки). Тези 21 дни съответстват на цикъл от терапия.
В комбинация с други лекарства, обичайната доза за възрастни може да бъде по -малка от 1250 mg / m2 телесна повърхност и може да се наложи таблетките да се приемат за различен период от време (например всеки ден, без период на почивка).
Вашият лекар ще Ви каже каква доза трябва да приемете, кога да я приемете и колко време трябва да я приемате.
Вашият лекар може да Ви предпише комбинация от 150 mg и 500 mg таблетки за всяка доза.
- Вземете таблетките сутрин и вечер, както е предписано от Вашия лекар.
- Вземете таблетките в рамките на 30 минути след приключване на хранене (закуска и вечеря).
- Важно е да приемате всички лекарства, предписани от Вашия лекар.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Xeloda
Ако сте приели повече от необходимата доза Xeloda
Ако сте приели повече от необходимата доза Xeloda, свържете се с Вашия лекар възможно най -скоро, преди да приемете следващата доза.
Ако сте приели повече от необходимата доза Xeloda, може да получите следните нежелани реакции: гадене или повръщане, диария, възпаление или язва на червата или устата, болка или кървене от червата или стомаха или потискане на костния мозък вид кръвни клетки). Ако получите някой от тези симптоми, незабавно се свържете с Вашия лекар.
Ако сте пропуснали да приемете Xeloda:
Не приемайте пропуснатата доза и не удвоявайте следващата. Вместо това продължете с обичайната си доза и се свържете с Вашия лекар.
Ако сте спрели приема на Xeloda:
Прекратяването на лечението с капецитабин не причинява странични ефекти. Спирането на капецитабин, ако приемате кумаринови антикоагуланти (съдържащи например фенпрокумон), може да изисква от Вашия лекар да промени дозата на антикоагуланта.
Ако имате допълнителни въпроси относно употребата на този продукт, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Xeloda
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Спрете незабавно приема на Xeloda и се свържете с Вашия лекар, ако се развие някой от следните симптоми:
- Диария: ако имате увеличение с 4 или повече движения на червата на ден в сравнение с нормалните движения на червата или нощна диария.
- Повръщане: ако повръщате повече от веднъж в рамките на 24 часа.
- Гадене: ако загубите апетит и количеството приета храна за един ден е много по -малко от нормалното.
- Стоматит: ако имате болка, зачервяване, подуване или язви в устата или гърлото.
- Реакция на кожата на ръцете и краката: ако имате болка, подуване и зачервяване или изтръпване на ръцете и / или краката.
- Треска: ако имате телесна температура 38 ° C или по -висока.
- Инфекция: ако имате признаци на инфекция с бактерии или вируси или други организми.
- Болка в гърдите: ако усещате болка, локализирана в центъра на гръдния кош, особено ако възникне по време на тренировка.
- Синдром на Стивън-Джонсън: ако имате болезнен червен или лилав обрив, който се разпространява и мехури и / или други лезии, които започват да се появяват в лигавицата (например устата и устните), особено ако преди това сте имали чувствителност към светлина, инфекции на дихателната система (например бронхит) и / или треска.
Ако бъдат открити рано, тези странични ефекти обикновено се подобряват в рамките на 2-3 дни след спиране на лекарството. Ако симптомите продължават, незабавно се свържете с Вашия лекар. Вашият лекар може да Ви посъветва да възобновите приема на лекарството в по -ниска доза.
В допълнение към изброените по -горе, други много чести нежелани реакции, съобщени при употребата на Xeloda самостоятелно, които могат да засегнат повече от 1 на 10 души, са:
- болка в корема
- обрив, суха или сърбяща кожа
- умора
- загуба на апетит (анорексия).
Тези странични ефекти могат да станат сериозни. Затова винаги се свържете с Вашия лекар, когато забележите страничен ефект. Вашият лекар ще Ви каже да намалите дозата и / или временно да спрете лечението с Xeloda. Това ще помогне да се намали вероятността страничният ефект да продължи или да го превърне в сериозен страничен ефект.
Други странични ефекти са:
Честите нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души) включват:
- намаляване на броя на белите или червените кръвни клетки в кръвта (наблюдавано при тестовете),
- дехидратация, загуба на тегло,
- липса на сън (безсъние), депресия,
- главоболие, сънливост, замаяност, необичайно кожно усещане (изтръпване или изтръпване), промяна във вкуса,
- дразнене на очите, повишено сълзене, зачервяване на очите (конюнктивит),
- възпаление на вените (тромбофлебит),
- задух, кървене от носа, кашлица, хрема,
- херпес или други херпесни инфекции,
- инфекции на белите дробове или дихателната система (напр. пневмония или бронхит),
- кървене от червата, запек, болки в горната част на корема, лошо храносмилане, излишък на въздух, сухота в устата,
- кожен обрив, косопад (алопеция), зачервяване на кожата, суха кожа, сърбеж, обезцветяване на кожата, загуба на кожа, възпаление на кожата, промени в ноктите,
- болка в ставите или крайниците (крайниците), гърдите или гърба,
- треска, подуване на крайниците, неразположение,
- проблеми с чернодробната функция (наблюдавани при кръвни изследвания) и повишен билирубин в кръвта (екскретира се от черния дроб).
Нечестите нежелани реакции (могат да засегнат по -малко от 1 на 100 души) включват:
- инфекция на кръвта, инфекция на пикочните пътища, кожна инфекция, инфекция на носа и гърлото, гъбични инфекции (включително тези на устата), грип, гастроентерит, абсцес,
- меки отоци под кожата (липома),
- намаляване на кръвните клетки, включително тромбоцити, разреждане на кръвта (наблюдавано при тестове),
- алергия,
- диабет, намален калий в кръвта, недохранване, повишени триглицериди в кръвта,
- объркано състояние, пристъпи на паника, депресия на настроението, намалено либидо,
- затруднено говорене, увреждане на паметта, загуба на координация на движенията, нарушение на равновесието, припадък, увреждане на нервите (невропатия) и проблеми със сетивата,
- замъглено или двойно виждане,
- замаяност, болка в ушите,
- неравномерен сърдечен ритъм и сърцебиене (аритмия), гръдна болка и инфаркт (инфаркт),
- кръвни съсиреци в дълбоки вени, високо или ниско кръвно налягане, зачервяване, студ в крайниците (крайниците), лилави петна по кожата,
- кръвни съсиреци във вените на белия дроб (белодробна емболия), колапс на белите дробове, загуба на кръв с кашлица, астма, задух при усилие,
- запушване на червата, събиране на течност в корема, възпаление на тънките или дебелите черва, стомаха или хранопровода, болки в долната част на корема, дискомфорт в корема, киселини в стомаха (изтичане на храна от стомаха), кръв в изпражненията,
- жълтеница (пожълтяване на кожата и очите),
- кожни язви и образуване на мехури, кожни реакции на слънчева светлина, зачервяване на дланите, подуване или болка в лицето,
- подуване или скованост на ставите, болки в костите, мускулна слабост или скованост,
- събиране на течности в бъбреците, повишена честота на уриниране през нощта, инконтиненция, кръв в урината, повишен креатинин в кръвта (признак на бъбречна дисфункция),
- необичайно кървене от влагалището,
- подуване (оток), втрисане и скованост.
Някои от тези нежелани реакции са чести, когато капецитабин се използва с други лекарства за лечение на рак. Други странични ефекти, наблюдавани в този контекст, са:
Честите нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души) включват:
- намаляване на натрия, магнезия и калция в кръвта, повишаване на кръвната захар,
- нервна болка,
- шум в ушите (шум в ушите), загуба на слуха,
- възпаление на вените,
- хълцане, променен глас,
- болка или променено / необичайно усещане в устата, болка в челюстта,
- изпотяване, нощно изпотяване,
- мускулен спазъм,
- затруднено уриниране, кръв или протеин в урината,
- синини или реакции на мястото на инжектиране (причинени от лекарства, инжектирани едновременно).
Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1 000 души) включват:
- стесняване или запушване на слъзния канал (стеноза на слъзния канал),
- чернодробна недостатъчност,
- възпаление, водещо до дисфункция или блокиране на жлъчната секреция (холестатичен хепатит),
- специфични промени в електрокардиограмата (удължаване на QT),
- някои видове аритмии (включително камерна фибрилация, torsades de pointes и брадикардия),
- възпаление на очите, причиняващо болка и потенциални проблеми със зрението,
- възпаление на кожата, което води до червени петна и пилинг поради заболяване на имунната система.
Много редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 000 души) включват:
- тежки кожни реакции, като обрив, язви и образуване на мехури, които могат да включват язви на устата, носа, гениталиите, ръцете, краката и очите (зачервени и подути очи).
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. предоставете повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте на място, недостъпно за деца.
Да не се съхранява при температури над 30 ° C.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и етикета след "Годен до:" Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца.
Лекарствата не трябва да се изхвърлят чрез отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Състав и лекарствена форма
Какво съдържа Xeloda
Активното вещество е капецитабин (150 mg за всяка филмирана таблетка).
Другите помощни вещества са:
- Ядро на таблетката: безводна лактоза, кроскармелоза натрий, хипромелоза, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат.
- Покритие на таблетката: хипромелоза, титанов диоксид (E171), жълт и червен железен оксид (E172), талк.
Как изглежда Xeloda и какво съдържа опаковката
Светла праскова, двойно изпъкнала, филмирана таблетка с продълговата форма, с вдлъбнато релефно означение "150" от едната страна и "Xeloda" от другата страна.
Опаковката на Xeloda 150 mg филмирана таблетка съдържа 60 филмирани таблетки (6 блистера по 10 таблетки).
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
XELODA 150 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 150 mg капецитабин.
Помощни вещества с известно действие:
всяка филмирана таблетка съдържа 15,6 mg безводна лактоза.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Xeloda 150 mg филмирани таблетки са светли прасковени, двойно изпъкнали, продълговати таблетки, с вдлъбнато релефно означение "150" от едната страна и "Xeloda" от другата страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Xeloda е показан за адювантна терапия при пациенти, подложени на операция за рак на дебелото черво на етап III (Dukes C) (вж. Точка 5.1).
Xeloda е показан за лечение на метастатичен колоректален рак (вж. Точка 5.1).
Xeloda е показан за лечение от първа линия на напреднал рак на стомаха в комбинация с платинов режим (вж. Точка 5.1).
Xeloda в комбинация с доцетаксел (вж. Точка 5.1) е показан за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предишната терапия трябва да включва "антрациклин. В допълнение, Xeloda е показан като монотерапия за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на таксан и антрациклин, съдържащ режим на химиотерапия, или за които не е показан антрациклин." допълнителна антрациклинова терапия.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Xeloda трябва да се предписва само от лекар, специализиран в употребата на антинеопластични лекарства.Препоръчва се внимателно наблюдение за всички пациенти по време на първия курс на лечение.
Лечението трябва да се преустанови, ако настъпи тежка токсичност или прогресия на заболяването. Стандартните и намалени дозови изчисления въз основа на телесната повърхност за начални дози Xeloda от 1250 mg / m2 и 1000 mg / m2 са подробно описани съответно в таблици 1 и 2.
Дозировка
Препоръчителна дозировка (вж. Точка 5.1):
Монотерапия
Рак на дебелото черво, колоректал и рак на гърдата
При монотерапия препоръчителната начална доза капецитабин при адювантното лечение на дебелото черво, метастатичен колоректален или локално напреднал или метастатичен рак на гърдата е 1250 mg / m2, прилагана два пъти дневно (сутрин и вечер; общо 2500 mg / m2 дневно) 14 дни, последвано от 7-дневен период на почивка. Адювантната терапия при пациенти с рак на дебелото черво от стадий III се препоръчва за общо 6 месеца.
Асоциативна терапия
Рак на дебелото черво, колоректален и стомашен рак
При комбинирано лечение препоръчителната начална доза капецитабин трябва да бъде намалена до 800 - 1000 mg / m2, когато се прилага два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвано от 7 -дневен период на почивка или до 625 mg / m2 два пъти дневно, когато се прилага непрекъснато (вж. Точка 5.1). В комбинация с иринотекан, препоръчителната начална доза е 800 mg / m2, когато се прилага два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвана от 7-дневен период на почивка в комбинация с иринотекан 200 mg / m2 на първи ден. Въвеждането на бевацизумаб в комбинирания режим няма ефект върху началната доза капецитабин.При пациенти, лекувани с комбинация капецитабин плюс цисплатин, трябва да се започне премедикация за поддържане на адекватна хидратация и антиеметично лечение преди прилагането на цисплатин, съгласно Резюмето на характеристиките на продукта на цисплатин. Премедикация с антиеметици се препоръчва при пациенти, лекувани с комбинация капецитабин плюс оксалиплатин, съгласно Резюмето на характеристиките на продукта на оксалиплатин. Препоръчва се 6-месечна продължителност на адювантно лечение при пациенти с рак на дебелото черво в стадий III.
Рак на гърдата
В комбинация с доцетаксел, препоръчителната начална доза капецитабин при лечението на метастатичен рак на гърдата е 1250 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвана от 7-дневен период на почивка, в комбинация с доцетаксел 75 mg / m2 за 1 час интравенозно инфузия на всеки 3 седмици. При пациенти, получаващи комбинацията капецитабин и доцетаксел, трябва да се започне премедикация с перорален кортикостероид, като дексаметазон, преди прилагането на доцетаксел в съответствие с кратката характеристика на доцетаксел.
Изчисляване на дозата на Xeloda
Таблица 1 Изчисления на стандартна и намалена доза на капецитабин въз основа на телесната повърхност, начална доза от 1250 mg / m2
Таблица 2 Изчисления на стандартна и намалена доза на капецитабин въз основа на телесната повърхност, начална доза от 1000 mg / m2
Корекции на дозата по време на лечението:
Общ
Токсичността, причинена от приложението на капецитабин, може да бъде овладяна със симптоматично лечение и / или промяна на дозата (прекъсване на лечението или намаляване на дозата). След като дозата бъде намалена, не трябва да се увеличава след това. В случай на токсичност, която според лекуващия лекар е малко вероятно да стане сериозна или фатална, като алопеция, променен вкус, промени в ноктите, лечението може да продължи със същата доза без намаляване или прекъсване. Пациентите, приемащи капецитабин, трябва да бъдат уведомени за необходимостта от незабавно прекратяване на лечението, ако се появи умерена или тежка токсичност. Изключени поради токсичност дози капецитабин не могат да бъдат заменени. По -долу се препоръчват промени в дозата в случай на токсичност:
Таблица 3 График за намаляване на дозата капецитабин (3-седмичен цикъл или продължително лечение)
* Съгласно Общите критерии за токсичност (версия 1) на Националната институция по ракови заболявания на Канада (NCIC CGT) или Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE) от Програмата за оценка на терапията на рака, Национален институт по рака на САЩ, версия 4.0 . За синдрома на ръцете и краката и хипербилирубинемията вижте точка 4.4.
Хематология
Пациенти с изходен брой неутрофили
Промяна на дозата за токсичност, когато капецитабин се използва като 3-седмичен цикъл в комбинация с други лекарствени продукти
Когато капецитабин се използва в 3-седмични цикли в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да се извършат корекции на дозата за токсичност съгласно таблица 3 по-горе за капецитабин и в съответствие със съответното Резюме на характеристиките на продукта за другия лекарствен продукт /и. .
В началото на курса на лечение, ако е показано отлагане на лечението или за капецитабин, или за други лекарствени продукти, прилагането на всички лекарствени продукти трябва да се отложи, докато се спазят изискванията за възобновяване на приема на всички лекарства.
По време на лечението, за тези токсичности, които лекуващият лекар смята за несвързани с капецитабин, лечението с капецитабин трябва да продължи и дозата на другия лекарствен продукт да се коригира в съответствие със съответната информация за предписване.
Ако другият лекарствен продукт (и) трябва да бъде прекратен за постоянно, лечението с капецитабин може да бъде възобновено, след като са изпълнени изискванията за повторно въвеждане на капецитабин.
Този подход се прилага за всички показания и всички специални популации пациенти.
Промяна на дозата за токсичност, когато капецитабин се използва като продължително лечение в комбинация с други лекарствени продукти
Промените в дозата за токсичност, когато капецитабин се използва като продължително лечение в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да се извършват съгласно таблица 3 по -горе за капецитабин и в съответствие със съответното резюме на характеристиките на продукта за другия лекарствен продукт (и).
Корекции на дозата при конкретни популации пациенти:
Нарушена чернодробна функция
Няма достатъчно данни за безопасност и ефикасност, които да предоставят насоки за коригиране на дозата при пациенти с увредена чернодробна функция. Няма данни за чернодробна недостатъчност поради цироза или хепатит.
Нарушена бъбречна функция
Капецитабин е противопоказан при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 30 ml / min [Cockcroft и Gault] в началото). Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml / min в началото) е по-висока, отколкото при общата популация.Препоръчва се 75% намаление за начална доза от 1250 mg / m2 при пациенти с умерено бъбречно увреждане на изходно ниво.Не е необходимо намаляване на дозата при начална доза от 1000 mg / m2 при пациенти с умерено бъбречно увреждане в началото.начална доза при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 51-80 ml / min при изходно ниво). Ако пациентът развие нежелано събитие от степен 2, 3 или 4 по време на лечението, внимателно проследяване и „Незабавно прекратяване на лечението и следващата доза трябва да се коригира, както е посочено в Таблица 3 по -горе. Ако изчисленият креатининов клирънс падне по време на лечението При под 30 ml / min Xeloda трябва да се преустанови. Тези препоръки за коригиране на дозата при бъбречно увреждане се прилагат както при монотерапия, така и при комбинирана употреба (вж. Също раздел „Стари хора“ по -долу).
Възрастни граждани
Не се налага коригиране на началната доза, когато се използва самостоятелно капецитабин, но пациентите на възраст ≥ 60 години в сравнение с по-млади пациенти по-често съобщават нежелани реакции, свързани с лечение от степен 3 или 4.
Когато капецитабин се използва в комбинация с други средства, възрастните пациенти (≥ 65 години) са имали повече нежелани лекарствени реакции от степен 3 и 4, включително тези, водещи до прекратяване на лечението, от по -младите пациенти. Препоръчително е внимателно проследяване на пациентите на възраст ≥ 60 години.
- В комбинация с доцетаксел: Наблюдава се повишена честота на нежелани реакции, свързани с лечението от 3 или 4 степен, и сериозни нежелани реакции, свързани с лечението, при пациенти на възраст 60 и повече години (вж. Точка 5.1). Началната доза капецитабин е намалена до 75% (950 mg / м2 два пъти дневно) при пациенти на възраст 60 и повече години. ежедневно.
Педиатрична популация
Няма значима употреба на капецитабин в педиатричната популация при индикации за рак на дебелото черво, колоректалния, стомашния и рак на гърдата.
Начин на приложение
Таблетките Xeloda трябва да се поглъщат с вода в рамките на 30 минути след края на храненето.
04.3 Противопоказания
• История на тежки или неочаквани реакции към флуоропиримидинова терапия.
• Свръхчувствителност към капецитабин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към флуороурацил.
• При пациенти с известно пълно отсъствие на активност на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD) (вж. Точка 4.4).
• По време на бременност и кърмене.
• При пациенти с тежки форми на левкопения, неутропения или тромбоцитопения.
• При пациенти с тежко чернодробно увреждане.
• При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml / min).
• По време на лечение със соривудин или негови химически свързани аналози, като бривудин (вж. Точка 4.5).
• Ако има противопоказания за някое от лекарствата в комбинираната схема, това лекарство не трябва да се използва.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
The ограничаващи дозата токсичности включват диария, коремна болка, гадене, стоматит и синдром на ръцете и краката (реакция на кожата на ръцете и краката, палмарно-плантарна еритродизестезия). Повечето нежелани реакции са обратими и не изискват постоянно прекратяване на терапията, въпреки че може да се наложи прекъсване или намаляване на дозата.
Диария. Пациентите с тежка диария трябва да бъдат внимателно наблюдавани и в случай на дехидратация да им се дават течности и електролити. Могат да се прилагат стандартни антидиарейни лечения (напр. Лоперамид). Диария 2 степен според Общите критерии за токсичност на NCIC означава увеличаване от 4 на 6 изхвърляния на ден или нощни изхвърляния, за диария 3 степен увеличаване на 7 до 9 изхвърляния на ден или инконтиненция и малабсорбция, а за диария степен 4 an увеличаване на ≥10 изхвърляния на ден или силно кървяща диария или нужда от парентерална подкрепа. Ако е необходимо, трябва да се намали дозата (вж. Точка 4.2).
Дехидратация. Дехидратацията трябва да бъде предотвратена или коригирана, когато настъпи. Пациентите с анорексия, астения, гадене, повръщане или диария могат бързо да се дехидратират. Дехидратацията може да причини остра бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с предшестващо бъбречно увреждане или когато капецитабин се прилага в комбинация с известни нефротоксични лекарства. Острата бъбречна недостатъчност, причинена от дехидратация, може да бъде потенциално фатална. Ако настъпи дехидратация от степен 2 (или по -висока), лечението с капецитабин трябва незабавно да се прекрати и да се коригира дехидратацията. Необходимо е да се направят промени в дозата за успокояващото нежелано събитие (вж. Точка 4.2).
Синдром на ръцете и краката (известен също като реакция на кожата на ръцете и краката или палмарно-плантарна еритродизестезия или индуцирана от химиотерапия еритема на крайниците). Синдромът ръка-крак от степен 1 се определя като изтръпване, дизестезия / парестезия, изтръпване, безболезнен оток или еритем на ръцете и / или краката и / или дискомфорт, който не възпрепятства нормалните дейности на пациента.
Синдромът ръка-крак от степен 2 се дефинира като болезнен еритем и оток в ръцете и / или краката и / или дискомфорт, който засяга ежедневните дейности на пациента.
Синдром на ръка-крак от степен 3 се дефинира като мокро лющене, язва, образуване на мехури и силна болка в ръцете и / или краката и / или тежък дискомфорт, който прави невъзможно пациента да работи или да извършва ежедневни дейности. Ако степен 2 или 3 ръка -възниква синдром на стъпалото, да се спре приемането на капецитабин, докато интензивността на симптомите не отшуми или да се намали до степен 1. След появата на синдром на ръцете и краката степен 3, следващите дози капецитабин трябва да бъдат намалени. Когато капецитабин и цисплатин се използват в комбинация, не се препоръчва използването на витамин В6 (пиридоксин) за симптоматично или вторично профилактично лечение на синдрома на ръцете и краката, тъй като публикуваните случаи показват, че той може да намали ефикасността на цисплатин. Има някои доказателства, че декспантенолът е ефективен за профилактиката на синдрома на ръцете и краката при пациенти, лекувани с Xeloda.
Кардиотоксичност. Терапията с флуоропиримидин е свързана с кардиотоксичност, включително миокарден инфаркт, стенокардия, аритмия, кардиогенен шок, внезапна смърт и електрокардиографски промени (включително много редки случаи на удължаване на QT интервала). Тези нежелани реакции могат да се появят по -често при пациенти с анамнеза за коронарна артерия Сърдечна аритмия (включително камерна фибрилация, torsades de pointes и брадикардия), стенокардия, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност и кардиомиопатия са докладвани при пациенти, приемащи капецитабин. Трябва да се внимава със значителна стенокардия (вж. точка 4.8).
Хипо- или хиперкалциемия. По време на лечението с капецитабин са докладвани случаи на хипо- или хиперкалциемия. Трябва да се внимава особено при пациенти с анамнеза за хипо- или хиперкалциемия (вж. Точка 4.8).
Болести на централната или периферната нервна система. Пациентите със заболявания на централната или периферната нервна система, например мозъчни метастази или невропатия, трябва да бъдат наблюдавани с повишено внимание (вж. Точка 4.8).
Захарен диабет или електролитни нарушения. Пациентите със захарен диабет или електролитни нарушения, като се има предвид възможността за влошаване по време на лечението с капецитабин, трябва да се обмислят с повишено внимание.
Антикоагуланти, получени от кумарин. В проучване за взаимодействие с прилагане на единична доза варфарин, е имало значително увеличение на средната AUC (+ 57%) на S-варфарин. Тези данни предполагат „взаимодействие, вероятно дължащо се на“ инхибиране на цитохром Р450 изоензим 2C9 от капецитабин. Пациентите, приемащи перорални антикоагуланти, получени от кумарин, заедно с капецитабин, трябва редовно да се проследяват за възможна поява на промени в параметрите на коагулацията (INR или протромбин) време) и дозата на антикоагулантите трябва да се коригира съответно (вж. точка 4.5).
Нарушена чернодробна функция. При липса на данни за безопасността и ефикасността при пациенти с нарушена чернодробна функция, употребата на капецитабин трябва да се следи внимателно при пациенти с лека до умерена чернодробна дисфункция, независимо от наличието или отсъствието на чернодробни метастази. Приложението на капецитабин трябва да се преустанови, ако свързани с лечението повишения на билирубин над 3,0 х ULN или свързани с лечението повишения на чернодробните аминотрансферази (ALT, AST) над 2,5 x ULN. x ULN.
Нарушена бъбречна функция. Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml / min) е по-висока, отколкото в общата популация (вж. Точки 4.2 и 4.3).
Дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD): Редка, неочаквана и тежка токсичност (напр. Стоматит, диария, мукозит, неутропения и невротоксичност), свързана с 5-FU, е свързана с дефицит в DPD активността.
Пациентите с ниска или никаква активност на DPD, ензим, участващ в разграждането на флуороурацил, са изложени на повишен риск от тежки, животозастрашаващи или фатални нежелани реакции, причинени от флуороурацил. Въпреки че дефицитът на DPD не може да бъде точно идентифициран, известно е, че пациентите с определени хомозиготни или сложни хетерозиготни мутации на генния локус DPYD, които причиняват пълна или почти пълна липса на ензимна активност на DPD (както е определено чрез лабораторен анализ), имат най-голям риск от животозастрашаваща или фатална токсичност и не трябва да се лекуват с Xeloda (вж. точка 4.3). Не е установено, че дозата е безопасна за пациенти с пълна липса на DPD активност.
Пациенти с частичен дефицит на DPD (като тези с хетерозиготни мутации в DPYD) и за които се счита, че ползата от Xeloda надвишава рисковете му (като се има предвид целесъобразността на алтернативен режим на химиотерапия без флуоропиримидин), трябва да се лекува с изключително внимание и често да се следи с коригиране на дозата според токсичността. препоръчват специфична доза при пациенти с частична DPD активност, измерена чрез специфичен тест.
При пациенти с неидентифициран дефицит на DPD, лекувани с капецитабин, могат да се появят животозастрашаващи токсичности, като например епизоди на остро предозиране (вж. Точка 4.9). В случай на остра токсичност от степен 2-4, лечението трябва незабавно да се спре. Трябва да се обмисли трайно прекратяване на лечението въз основа на клиничната оценка на началото, продължителността и тежестта на наблюдаваните токсичности.
Офталмологични усложнения: Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за офталмологични усложнения като кератит и нарушения на роговицата, особено ако в миналото са имали очни заболявания. Лечението на очни заболявания трябва да започне по клинично подходящ начин.
Тежки кожни реакции: Xeloda може да предизвика тежки кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. При пациенти, които изпитват тежка кожна реакция по време на лечението с Xeloda, това лекарство трябва да бъде преустановено за постоянно.
Тъй като този лекарствен продукт съдържа безводна лактоза като помощно вещество, пациентите с редки наследствени форми на галактозна непоносимост, дефицит на Lapp лактазен ензим и глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
Взаимодействия с други лекарства:
Субстрати на цитохром P-450 2C9: В допълнение към проучванията с варфарин, не са провеждани официални проучвания за лекарствени взаимодействия между капецитабин и други субстрати на CYP2C9. Трябва да се внимава, когато се прилага капецитабин заедно със субстрати 2C9 (например фенитоин). Вижте също взаимодействие с други антикоагуланти, получени от кумарин и точка 4.4.
Антикоагуланти, получени от кумаринСъобщават се промени в параметрите на коагулация и / или кръвоизливи при пациенти, лекувани едновременно с капецитабин и антикоагуланти, получени от кумарин, като варфарин и фенпрокумон. Тези реакции са настъпили за период от няколко дни до няколко месеца след започване на терапията с капецитабин, а в някои случаи и в рамките на един месец след прекратяване на терапията с капецитабин. В клинично проучване за фармакокинетични взаимодействия, след прилагане на единична доза от 20 mg варфарин, лечението с капецитабин повишава AUC на S-варфарин с 57% с 91% увеличение на INR. Тъй като метаболизмът на R-варфарин не е променен, тези данни предполагат, че капецитабин намалява изоензима 2C9, но няма ефект върху изоензимите 1A2 и 3A4. Пациентите, приемащи кумаринови антикоагуланти едновременно с капецитабин, трябва да се проследяват редовно за евентуални промени в параметрите на коагулацията (PT или INR) и дозата на антикоагулантите трябва да се коригират съответно.
Фенитоин: По време на едновременната употреба на капецитабин и фенитоин са регистрирани повишения на плазмените концентрации на фенитоин, което води до симптоми на интоксикация с фенитоин в отделни случаи.Пациентите, приемащи фенитоин едновременно с капецитабин, трябва да се проследяват редовно за всяка поява на повишени плазмени концентрации на фенитоин.
Фолинова киселина / фолиева киселина: Проучване, включващо комбинацията от капецитабин и фолинова киселина, показва, че фолиновата киселина няма значителен ефект върху фармакокинетиката на капецитабин и неговите метаболити. Въпреки това, фолиновата киселина оказва влияние върху фармакодинамиката на капецитабин, чиято токсичност може да бъде повишена от фолиевата киселина: максималната поносима доза (MTD) на монотерапия с капецитабин в периодични режими е 3000 mg / m2 на ден, докато когато капецитабин е свързан с фолинова киселина ( 30 mg два пъти дневно) максималната поносима доза падна до само 2000 mg / m2 на ден. Повишаването на токсичността може да е от значение при преминаване от 5-FU / LV към режим на базата на капецитабин.Поради сходството между фолинова киселина и фолиева киселина, повишената токсичност може да бъде от значение и при добавяне на фолиева киселина при лечението на дефицит на фолати .
Соривудин и аналози: Съобщава се за клинично значимо лекарствено взаимодействие между соривудин и 5-FU в резултат на инхибиране на соривудин на дихидропиримидин дехидрогеназа. Това взаимодействие, което води до повишена флуоропиримидинова токсичност, е потенциално фатално. Поради тази причина капецитабин не трябва да се прилага едновременно със соривудин или неговите химически свързани аналози, като бривудин (вж. Точка 4.3). Трябва да се спазва период на почивка от най -малко 4 седмици между края на лечението със соривудин или неговите химически свързани аналози, като бривудин, и започването на терапия с капецитабин.
Антиациди: Изследван е ефектът на антиацид, съдържащ алуминиев хидроксид и магнезиев хидроксид върху фармакокинетиката на капецитабин. Наблюдава се леко повишаване на плазмените концентрации на капецитабин и метаболит (5 "-DFCR); няма ефект върху 3-те основни метаболита (5 "-DFUR, 5-FU и FBAL).
Алопуринол: Наблюдавани са взаимодействия на 5-FU с алопуринол с евентуално намалена ефикасност на 5-FU. Едновременната употреба на алопуринол и капецитабин трябва да се избягва.
Интерферон алфа: максималната поносима доза (MTD) на капецитабин е 2000 mg / m2 на ден, когато се приема в комбинация с интерферон алфа-2а (3 MIU / m2 на ден), в сравнение с 3000 mg / m2 на ден, когато капецитабин се прилага самостоятелно.
Лъчетерапия: Максимално поносимата доза (MTD) на монотерапия с капецитабин, използваща интермитентния режим, е 3000 mg / m2 на ден, докато, когато се комбинира с лъчетерапия за рак на ректума, максималната поносима доза (MTD) на капецитабин е 2000 mg / m2 на ден, като се използва или непрекъснато дозиране, или ежедневно дозиране от понеделник до петък във връзка с 6-седмичния цикъл на лъчетерапия.
Оксалиплатин: Няма клинично значима разлика в експозицията на капецитабин или неговите метаболити, свободна платина или обща платина, когато капецитабин се прилага в комбинация с оксалиплатин или в комбинация с оксалиплатин и бевацизумаб.
Бевацизумаб: Няма клинично значим ефект на бевацизумаб върху фармакокинетичните параметри на капецитабин или неговите метаболити в присъствието на оксалиплатин.
Взаимодействие с храната
Във всички клинични проучвания пациентите бяха посъветвани да приемат капецитабин в рамките на 30 минути след хранене. Тъй като настоящите данни за безопасност и ефикасност се основават на приложение на лекарствения продукт с храна, се препоръчва капецитабин да се прилага с храна.Приложението с храна намалява скоростта на абсорбция на капецитабин (вж. Точка 5.2).
04.6 Бременност и кърмене
Жени в детеродна възраст / Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват риска от бременност по време на лечението с капецитабин. Ако по време на лечението с капецитабин настъпи бременност, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалния риск за плода. По време на лечението трябва да се използва ефективен метод за контрацепция.
Бременност
Не са провеждани проучвания с капецитабин при бременни жени; може обаче да се предположи, че капецитабин, когато се прилага на бременни жени, може да причини увреждане на плода. При проучвания за репродуктивна токсичност при животни приложението на капецитабин е довело до ембрионална смъртност и тератогенност. Тези резултати са очакваните ефекти на флуоропиримидинови производни. Капецитабин е противопоказан по време на бременност.
Време за хранене
Не е известно дали капецитабин се екскретира в кърмата. Значителни количества капецитабин и неговите метаболити са открити в кърмещо мляко на мишка. Кърменето трябва да се преустанови по време на периода на лечение с капецитабин.
Плодовитост
Няма данни за Xeloda и влиянието му върху фертилитета. Основните проучвания на Xeloda включват жени с детероден потенциал и мъже само ако са били готови да използват адекватна контрацепция, за да избегнат бременност през цялото проучване и за разумен период след това.
Ефекти върху фертилитета са наблюдавани при проучвания върху животни (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Капецитабин има леко или умерено влияние върху способността за шофиране или работа с машини. Капецитабин може да предизвика замаяност, умора и гадене.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Общият профил на безопасност на капецитабин се основава на данни от повече от 3000 пациенти, лекувани само с капецитабин или с капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания. Профилите на безопасност при монотерапия с капецитабин при популации пациенти с метастатичен рак на гърдата, метастатичен колоректален рак и адювантен рак на дебелото черво са сходни. Вижте раздел 5.1 за подробности относно основните проучвания, включително дизайна на проучванията и ключовите резултати за ефикасността.
Най-често докладваните и / или клинично значими свързани с лечението нежелани лекарствени реакции (НЛР) са стомашно-чревни нарушения (особено диария, гадене, повръщане, коремна болка, стоматит), синдром на ръцете и краката (палмарно-плантарна еритродизестезия), умора, астения, анорексия, кардиотоксичност, влошаване на бъбречната функция, където функцията вече е била нарушена, и тромбоза / емболия.
Обобщение на нежеланите реакции в таблична форма
Нежеланите лекарствени реакции, считани от изследователя за евентуално, вероятно или отдалечено свързани с приложението на капецитабин, са изброени в Таблица 4 за прием на капецитабин самостоятелно и В Таблица 5 за приемане на капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания. Следните термини се използват за класифициране на НЛР според тяхната честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100,
Монотерапия с капецитабин:
В таблица 4 са изброени НЛР, свързани с употребата на монотерапия с капецитабин въз основа на обединен анализ на данните за безопасност от три основни проучвания, включително над 1900 пациенти (проучвания M66001, SO14695 и SO14796). Нежеланите лекарствени реакции са включени в специфичната честотна група според "общата честота, произтичаща от съвкупния анализ".
Таблица 4 Обобщение на свързаните НЛР, съобщени при пациенти, лекувани с монотерапия с капецитабин.
Капецитабин в комбинирана терапия:
В таблица 5 са изброени НЛР, свързани с употребата на капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания въз основа на данни за безопасност от над 3000 пациенти. наблюдавани в основните клинични проучвания и само ако са допълнителни към наблюдаваните при монотерапия с капецитабин или ако принадлежат към група с по -висока честота от монотерапията с капецитабин (вж. таблица 4). Нечестите нежелани реакции, съобщени за капецитабин при комбинирана терапия, са в съответствие с нежеланите реакции, съобщени за монотерапия с капецитабин или монотерапия с комбинирани лекарствени продукти (в литературата и / или съответното им обобщение на характеристиките на продукта).
Някои от НЛР са реакции, често наблюдавани с комбинирания лекарствен продукт (напр. Периферна сензорна невропатия с доцетаксел или оксалиплатин, хипертония с бевацизумаб); обаче не може да се изключи влошаване, предизвикано от терапията с капецитабин.
Таблица 5 Обобщение на НЛР, съобщени при пациенти, лекувани с капецитабин в комбинирана терапия, в допълнение към тези, наблюдавани само с капецитабин или наблюдавани в група с по -висока честота, отколкото самостоятелно капецитабин.
+ За всеки срок честотата се изчислява въз основа на ADR на всички степени. За термини, маркирани с "+", честотата е изчислена на базата на ADR от степен 3-4. Нежеланите лекарствени реакции са включени въз основа на най -високата честота, наблюдавана в основните клинични изпитвания за комбинирана терапия.
Описание на селекция от нежелани реакции
Синдром на ръцете и краката (вж. Точка 4.4):
В проучвания на монотерапия с капецитабин (включително проучвания за адювантна терапия при рак на дебелото черво, лечение на метастатичен колоректален рак и лечение на рак на гърдата), с 1250 mg / m2 капецитабин два пъти дневно през дни от 1 до 14 на всеки три седмици, синдром на ръцете и краката от всякаква степен се наблюдава с честота от 53% до 60%; в рамото на капецитабин / доцетаксел за лечение на метастатичен рак на гърдата честотата е 63%. При комбинирана терапия с капецитабин, с капецитабин 1000 mg / m2 два пъти дневно в дни от 1 до 14 на всеки три седмици, се наблюдава всяка степен на синдром на ръцете и краката с честота от 22% до 30%.
Като част от мета-анализ на 14 клинични проучвания, с данни от повече от 4700 пациенти, лекувани с монотерапия с капецитабин или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания (рак на дебелото черво, колоректален, стомашен и рак на гърдата), всяка степен е настъпила при 2066 пациенти (43%) след медиана от 239 дни (95% CI: 201, 288) от началото на лечението с капецитабин. Във всички проучвания, комбинирани, съществува „статистически значима връзка между следните ковариати и повишен риск от развитие на синдром на ръцете и краката: увеличаване на началната доза капецитабин (грам), намаляване на кумулативната доза капецитабин (0,1 * kg), повишена относителна интензивност на дозата през първите 6 седмици, увеличена продължителност на проучването (седмици), напредване на възрастта (10-годишни стъпки), женски пол и добро изходно състояние на ECOG (0 спрямо ≥1).
Диария (вж. Точка 4.4):
Капецитабин може да предизвика появата на диария, която се наблюдава при до 50% от пациентите.
Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от повече от 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че във всички комбинирани проучвания има „статистически значима връзка между следните ковариати и повишен риск от развитие на диария: повишена начална доза от капецитабин (грам), увеличена продължителност на проучваното лечение (седмици), напредване на възрастта (10-годишни стъпки) и женски пол. Наблюдава се статистически значима връзка между следните ковариати и намаляване на риска от развитие на диария: увеличаване на кумулативната доза капецитабин (0,1 * kg) и увеличаване на относителната интензивност на дозата през първите 6 седмици.
Кардиотоксичност (вж. Точка 4.4):
В допълнение към нежеланите лекарствени реакции, описани в таблици 4 и 5, въз основа на „обединен анализ на клиничните данни за безопасност от 7 клинични проучвания, включващи 949 пациенти (2 фаза III и 5 фаза II проучвания при метастатичен колоректален рак) и при метастатичен рак на гърдата), следните НЛР с честота под 0,1% са наблюдавани във връзка с употребата на капецитабин самостоятелно: кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност, внезапна смърт и камерни екстрасистоли.
Енцефалопатия:
В допълнение към нежеланите лекарствени реакции, описани в таблици 4 и 5, въз основа на гореспоменатия обединен анализ на клиничните данни за безопасност от 7 клинични проучвания, използването само на капецитабин също е свързано с енцефалопатия, с честота по -малка от 0,1%.
Специални популации
По -възрастни пациенти (вж. Точка 4.2):
"Анализ на данните за безопасност при пациенти на възраст ≥ 60 години, лекувани с монотерапия с капецитабин, и" анализ на пациенти, лекувани с терапевтичната комбинация от капецитабин и доцетаксел, показват повишена честота на нежелани реакции от степен 3 и 4, свързани с лечението и свързани с лечението сериозни нежелани реакции в сравнение с пациенти на възраст под 60 години. В допълнение, пациентите на възраст ≥ 60 години, лекувани с капецитабин и доцетаксел, са прекратили лечението преждевременно поради по -чести нежелани реакции, отколкото пациенти на възраст под 60 години.
Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от повече от 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че във всички комбинирани проучвания е налице „статистически значима връзка между“ напредването на възрастта (10-годишни стъпки) и повишен риск на развитие на синдром на ръцете и краката и диария и намален риск от развитие на неутропения.
Секс
Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от повече от 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че във всички комбинирани проучвания е налице „статистически значима връзка между женския пол и повишен риск от развитие на синдрома. диария и намален риск от развитие на неутропения.
Пациенти с бъбречно увреждане (вж. Точки 4.2, 4.4 и 5.2):
Анализ на данните за безопасност при пациенти, лекувани с монотерапия с капецитабин (колоректален рак) с бъбречно увреждане в началото, показва повишена честота на нежелани реакции, свързани с лечението от степен 3 и 4, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (36% при пациенти без бъбречно увреждане n = 268 срещу 41% при леко увреждане n = 257 и 54% при умерено n = 59, съответно) (вж. Точка 5.2). Наблюдавано е увеличение на скоростта на намаляване на дозата (44%) при пациенти с умерено увредена бъбречна функция спрямо 33% и 32% при пациенти с леко или без бъбречно увреждане и увеличаване на преждевременното прекратяване на лечението (21% прекъсвания през първите две цикли) срещу 5% и 8% при пациенти с малко или без бъбречно увреждане.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване www .agenziafarmaco.gov .it / it / отговорен.
04.9 Предозиране
Проявите на остро предозиране включват гадене, повръщане, диария, мукозит, стомашно -чревно дразнене и кървене, както и депресия на костния мозък. Клиничното управление на предозирането трябва да се осъществи чрез конвенционална терапия и поддържаща медицинска намеса, за да се коригират наличните клинични прояви и да се предотвратят евентуални усложнения от тях.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: цитостатик (антиметаболит).
ATC код: L01BC06.
Капецитабин е нецитотоксичен флуоропиримидин карбамат, който действа като перорален предшественик на цитотоксичната форма 5-флуороурацил (5-FU). Капецитабин се активира чрез няколко ензимни стъпки (вж. Точка 5.2). Ензимът, участващ в окончателното превръщане в 5-FU, тимидин фосфорилаза (ThyPase), се намира в туморните тъкани, но също и в нормалните тъкани, макар че като цяло е с по-ниска концентрация. синергичен ефект в комбинация с доцетаксел, който може да бъде свързан с хиперрегулацията на тимидин фосфорилазата от доцетаксел.
Наблюдавано е, че метаболизмът на 5-FU по анаболния път блокира реакцията на метилиране на дезоксиуридилова киселина до тимидилова киселина, като по този начин се намесва в синтеза на дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК). Включването на 5-FU също води до инхибиране на синтеза на РНК и протеини. Тъй като ДНК и РНК са от съществено значение за клетъчното делене и растеж, 5-FU може да доведе до дефицит на тимидин, който причинява небалансиран растеж и клетъчна смърт. Ефектите от лишаване от ДНК и РНК са особено изразени в клетки, които растат по-бързо и метаболизират 5-FU по-бързо.
Рак на дебелото черво и колоректалния рак:
Монотерапия с капецитабин при адювантно лечение на рак на дебелото черво
Данните от многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза III при пациенти с рак на дебелото черво от етап III (Dukes C) подкрепят използването на капецитабин за адювантна терапия при пациенти с рак на дебелото черво (X-ACT Study, M66001). В това проучване, 1987 г. пациентите са рандомизирани на лечение с капецитабин (1250 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 1 седмица почивка, като 3-седмични цикли за 24 седмици) или 5-FU и левковорин (графика на клиниката Mayo: 20 mg / m2 IV левковорин последвано от 425 mg / m2 IV 5-FU болус, в дни 1 до 5, на всеки 28 дни в продължение на 24 седмици) .Капецитабин е най-малкото еквивалентен на 5-FU / LV IV при преживяемост без заболяване в популацията от протокол (HR 0.92; 95% CI: 0.80-1.06). Преживяемостта без заболяване и общата преживяемост показват HR от 0.88 (95% CI: 0.77-1.01; p = 0,068) и 0,86 (95% CI: 0,74-1,01; p = 0,060) съответно. Средната продължителност на проследяването по време на анализа е била 6.9 г. В предварително планиран многовариантен анализ на Кокс е демонстрирано превъзходство на капецитабин над болус 5-FU / LV. Следните фактори са предварително дефинирани в статистическия анализ за включване в модела: възраст, време от операцията до рандомизация, пол, изходни нива на CEA, изходни лимфни възли и държава. В рандомизираната популация капецитабин се оказа по-добър от 5-FU / LV както по отношение на преживяемостта без заболяване (HR: 0,849; 95% CI: 0,739-0,997; p = 0,0212), така и по отношение на общата преживяемост (HR : 0.828; 95% CI: 0.705-0.971; p = 0.0203).
Комбинирана терапия при адювантно лечение на рак на дебелото черво
Данните от многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза III при пациенти с рак на дебелото черво от етап III (Dukes C) подкрепят използването на капецитабин в комбинация с оксалиплатин (XELOX) за адювантно лечение при пациенти с рак на дебелото черво (проучване NO16968).В това проучване 944 пациенти са рандомизирани на лечение с капецитабин (1000 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 1 седмица почивка, като 3-седмични курсове за 24 седмици) в комбинация с оксалиплатин (130 mg / m2 чрез интравенозна инфузия) за 2 часа на ден 1 на всеки 3 седмици); 942 пациенти са рандомизирани на болус 5-FU и левковорин. В първичния анализ за DFS в ITT популацията е показано, че XELOX е значително по-добър от 5-FU / LV (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0, 0045). Процентът на DFS е 71% в рамото XELOX в сравнение с 67% в рамото 5-FU / LV. Анализът, извършен за вторичната крайна точка на RFS, подкрепя тези резултати с HR от 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) в рамото XELOX в сравнение с рамото 5-FU / LV. XELOX демонстрира тенденция за превъзходство по отношение на OS с HR от 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), което означава в 13% намаление на риска от смърт.5-годишната ОС е 78% за XELOX срещу 74% за 5-FU / LV. Данните за ефикасността се основават на средно време за наблюдение от 59 месеца за ОС и 57 месеца за DFS. Процентът на отнемане на проучването за нежелани събития е по-висок в рамото на XELOX (21%), отколкото в рамото на монотерапия с 5-FU / LV (9%) в ITT популацията.
Монотерапия с капецитабин при метастатичен колоректален рак
Данните от две подобно проектирани, многоцентрови, рандомизирани, контролирани клинични изпитвания фаза III (SO14695: SO14796) подкрепят използването на капецитабин за първа линия лечение на метастатичен колоректален рак. В тези проучвания 603 пациенти са рандомизирани на лечение с капецитабин (1250 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 1-седмична почивка и прилагано в 3-седмични цикли) .604 пациенти са рандомизирани на лечение с 5-FU и левковорин (режим Mayo: 20 mg / m2 iv левковорин, последван от 425 mg / m2 интравенозен болус 5-FU, на ден 1 до 5, на всеки 28 дни). Изследователят) са: 25,7% (капецитабин) срещу 16,7% (режим на Майо); стр
Комбинирана терапия при лечение от първа линия на метастатичен колоректален рак
Данните от многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза III (NO16966) подкрепят използването на капецитабин в комбинация с оксалиплатин или в комбинация с оксалиплатин и бевацизумаб за лечение от първа линия на метастатичен колоректален рак. Изследването включва две части: първоначални две -част от рамото, в която 634 пациенти са рандомизирани в два различни режима на лечение, т.е. XELOX или FOLFOX-4, и последваща 2х2 факториална част, в която 1401 пациенти са рандомизирани в четири различни схеми на лечение. лечение, т.е. XELOX плюс плацебо, FOLFOX-4 плюс плацебо, XELOX плюс бевацизумаб и FOLFOX-4 плюс бевацизумаб Вижте таблица 6 за схеми на лечение.
Таблица 6 Схеми на лечение в проучване NO16966 (mCRC)
При цялостното сравнение бе демонстрирана непълноценност на групите, съдържащи XELOX, в сравнение с тези, съдържащи FOLFOX-4 по отношение на преживяемостта без прогресия в допустимата популация пациенти и популацията с намерение за лечение (вж. Таблица 7). Резултатите показват, че XELOX е еквивалентен на FOLFOX-4 по отношение на общата преживяемост (вж. Таблица 7). Сравнението на XELOX плюс бевацизумаб срещу FOLFOX-4 плюс бевацизумаб се състои от "предварително планиран проучвателен анализ. Когато се сравняват тези подгрупи за лечение, XELOX плюс бевацизумаб е подобен на FOLFOX-4 плюс бевацизумаб по отношение на преживяемостта без прогресия (коефициент на опасност 1,01; 97,5% CI: 0,84-1,22). Средното проследяване по време на първичните анализи в популацията, която е намерена за лечение, е 1,5 години; данните, получени от извършени след следваща година на проследяване, също са включени в таблица 7 Анализът на PFS по време на лечението обаче не потвърди резултатите от анализа на общите PFS и OS: съотношението на опасност от XELOX спрямо FOLFOX -4 е 1,24 с 97,5% CI: 1,07 - 1,44. Въпреки че анализите на чувствителността показват, че разликите при планирането на режима и времето за оценка на тумора влияе на текущия PFS анализ на лечението, не е намерено окончателно обяснение за това резултат.
Таблица 7 Ключови резултати за ефикасността за анализа на непълноценност от проучване NO16966
* ЛПС = популация от допустими пациенти; ** ITT = популация с намерение за лечение.
Във фаза III, рандомизирано, контролирано проучване (CAIRO) е изследван ефектът от използването на капецитабин в начална доза от 1000 mg / m2 за 2 седмици на всеки 3 седмици в комбинация с иринотекан за лечение от първа линия. На пациенти с метастатичен колоректален рак. 820 пациенти бяха рандомизирани да получат последователно (n = 410) или комбинирано (n = 410) лечение. Последователното лечение се състоеше от първа линия лечение с капецитабин (1250 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни), втора линия с иринотекан (350 mg / m2 на ден 1) и трета линия с комбинация от капецитабин. (1000 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни) и оксалиплатин (130 mg / m2 на ден 1) .Комбинираното лечение се състои от първа линия лечение с капецитабин (1000 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни), комбинирано с иринотекан (250 mg / m2 на ден 1 ) (XELIRI) и втора линия с капецитабин (1000 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни) плюс оксалиплатин (130 mg / m2 на ден 1). Са дадени на 3-седмични интервали. -безценната преживяемост при популацията, която се лекува, е 5,8 месеца (95% ДИ; 5,1 -6,2 месеца) за монотерапия с капецитабин и 7,8 месеца (95% ДИ: 7,0 -8,3 месеца; р = 0,0002) за XELIRI. това е свързано с повишена честота на стомашно-чревна токсичност и неутропения по време на лечение от първа линия с XELIRI (съответно 26% и 11% за XELIRI и капецитабин от първа линия).
В три рандомизирани проучвания при пациенти с метастатичен колоректален рак схемата XELIRI е сравнена с 5-FU + иринотекан (FOLFIRI). Режимите на XELIRI включват капецитабин 1000 mg / m2 два пъти дневно в дни 1 до 14 от триседмичен цикъл, комбиниран с иринотекан 250 mg / m2 на ден 1. В по-голямото проучване (BICC-C) пациентите са рандомизирани на открито лечение с FOLFIRI (n = 144), болус 5-FU (mIFL) (n = 145) или XELIRI (n = 141) и допълнително рандомизирано до двойно-сляпо целекоксиб или плацебо. Средната PFS е 7,6 месеца за FOLFIRI, 5,9 месеца за mIFL (p = 0,004 за сравнение с FOLFIRI) и 5,8 месеца за XELIRI (p = 0,015). Средната OS е била 23,1 месеца за FOLFIRI, 17,6 месеца за mIFL (p = 0,09) и 18,9 месеца за XELIRI (p = 0,27) .Пациентите, лекувани с XELIRI, са имали прекомерна гастроинтестинална токсичност в сравнение с тези, лекувани с FOLFIRI (48% и 14% диария за XELIRI и FOLFIRI съответно).
В проучването EORTC пациентите са рандомизирани на открито лечение с FOLFIRI (n = 41) или XELIRI (n = 44) и допълнително рандомизирани на двойно-сляпо целекоксиб или плацебо. Средната PFS и общата преживяемост (OS) са по -ниски за XELIRI в сравнение с FOLFIRI (PFS 5,9 срещу 9,6 месеца и OS 14,8 срещу 19,9 месеца); освен това се съобщава за прекомерна честота на диария при пациенти, приемащи режима XELIRI (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
В изследването, публикувано от Skof и др., пациентите са рандомизирани да получават FOLFIRI или XELIRI. Общият процент на отговор е 49% в рамото XELIRI и 48% в рамото FOLFIRI (p = 0,76). В края на лечението 37% от пациентите в рамото XELIRI и 26% от пациентите в рамото FOLFIRI нямат данни за заболяване (р = 0,56). Токсичността е сходна при различните лечения, с изключение на неутропения, която най -често се съобщава при пациенти, лекувани с FOLFIRI.
Montagnani et al. те използваха резултатите от трите гореспоменати проучвания, за да предоставят „глобален анализ на рандомизираните проучвания, сравняващи терапевтичните схеми FOLFIRI и XELIRI при лечението на mCRC“. Значително намаляване на риска от прогресия на заболяването е свързано с лечението с FOLFIRI (HR 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p
Данни от рандомизирано клинично изпитване (Souglakos и др., 2012) сравненията между FOLFIRI + бевацизумаб и XELIRI + бевацизумаб не показват значителни разлики по отношение на PFS и OS между леченията. Пациентите са рандомизирани на лечение с FOLFIRI плюс бевацизумаб (рамо А, n = 167) или XELIRI плюс бевацизумаб (рамо В, n = 166). За рамо В, режимът XELIRI използва капецитабин 1000 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни + иринотекан 250 mg / m2 на ден 1. За лечение с FOLFIRI-Bev и лечение с XELIRI-Bev, съответно, средната преживяемост без прогресия ( PFS), общата преживяемост и степента на отговор са следните: 10,0 месеца и 8,9 месеца (р = 0,64); 25,7 месеца и 27,5 месеца (р = 0,55); 45,5% и 39,8% (р = 0,32). Пациентите, лекувани с XELIRI + бевацизумаб, съобщават за значително по-висока честота на диария, фебрилна неутропения и кожни реакции на краката в сравнение с пациентите, лекувани с FOLFIRI + бевацизумаб със значително увеличени забавяния на лечението, намаляване на дозата и прекъсвания на лечението.
Данните от фаза II, многоцентрово, рандомизирано, контролирано проучване (AIO KRK 0604) подкрепят използването на капецитабин в начална доза 800 mg / m2 за 2 седмици на всеки 3 седмици в комбинация с иринотекан и бевацизумаб за лечение. пациенти с метастатичен колоректален рак.
120 пациенти бяха рандомизирани на модифициран режим XELIRI с капецитабин 800 mg / m2 два пъти дневно в продължение на две седмици, последвано от 7 дни почивка), иринотекан (200 mg / m2 като 30-минутна инфузия на ден 1 на всеки 3 седмици) и бевацизумаб (7,5 mg / kg инфузирани за 30 до 90 минути на ден 1 на всеки 3 седмици); 127 пациенти са рандомизирани на лечение с капецитабин (1000 mg / m2 два пъти дневно в продължение на две седмици, последвано от 7 дни почивка), оксалиплатин (130 mg / m2 като 2-часова инфузия на ден 1 на всеки 3 седмици) и бевацизумаб (7,5 mg / кг, вливан за 30 до 90 минути на ден 1 на всеки 3 седмици). След средна продължителност на проследяване за изследваната популация от 26,2 месеца, отговорите на лечението са следните:
Таблица 8 Резултати от ефикасността за проучването AIO KRK
Комбинирана терапия при лечение от втори ред на метастатичен колоректален рак
Данните от фаза III, многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично изпитване (NO16967) подкрепят употребата на капецитабин в комбинация с оксалиплатин за лечение от втора линия на метастатичен колоректален карцином. с иринотекан в комбинация с режим на базата на флуоропиримидин като първа линия на лечение са рандомизирани за лечение с XELOX или FOLFOX-4. За схемата на дозиране на XELOX и FOLFOX-4 (без добавяне на плацебо или бевацизумаб), вижте таблица 6. Доказано е, че XELOX не е по-нисък от FOLFOX-4 по отношение на преживяемостта без прогресия в протокола и популацията с намерение за лечение (виж таблица 9.) Резултатите показват, че XELOX е еквивалентен на FOLFOX -4 по отношение на общата преживяемост (вж. таблица 9). Средното проследяване по време на първичните анализи в популацията с намерение за лечение е на 2,1 години; данните от анализи, извършени след още 6 месеца проследяване, също са включени в таблица 9.
Таблица 9 Ключови резултати за ефикасността при анализа на непълноценност на проучване NO16967
* PPP = население по протокол; ** ITT = популация с намерение за лечение.
Напреднал рак на стомаха:
Данните от многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза III при пациенти с напреднал рак на стомаха подкрепят използването на капецитабин при първа линия лечение на напреднал рак на стомаха (ML17032). В това проучване 160 пациенти са рандомизирани. Лечение с капецитабин ( 1000 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 7 дни почивка) и цисплатин (80 mg / m2 като 2-часова инфузия на всеки 3 седмици) .Общо 156 пациенти са рандомизирани на лечение с 5-FU (800 mg / m2 на ден, като непрекъсната инфузия от ден 1 до ден 5 на всеки 3 седмици) и цисплатин (80 mg / m2 като 2-часова инфузия на ден 1 на всеки 3 седмици). до 5-FU в комбинация с цисплатин по отношение на преживяемостта без прогресия в анализа по протокол (HR 0,81; 95% CI: 0,63-1,04). Средната преживяемост без прогресия е 5,6 месеца (капецитабин + цисплатин) в сравнение с 5,0 месеца (5-FU + цисплатин). Коефициентът на риск за продължителността на преживяемостта (общата преживяемост) е подобен на съотношението на опасност за преживяемостта без прогресия (HR 0,85; 95% CI: 0,64 - 1,13). Средната продължителност на преживяемостта е 10,5 месеца (капецитабин + цисплатин) в сравнение с 9,3 месеца (5-FU + цисплатин).
Данните от фаза III, многоцентрово, рандомизирано клинично изпитване, сравняващо капецитабин с 5-FU и оксалиплатин и цисплатин при пациенти с напреднал рак на стомаха, подкрепят използването на капецитабин при лечение от първа линия на напреднал рак на стомаха (REAL-2) В проучването 1002 пациенти са рандомизирани с 2x2 факториален дизайн в една от следните 4 групи:
-ECF: епирубицин (50 mg / m2 като болус на ден 1 на всеки 3 седмици), цисплатин (60 mg / m2 като 2-часова инфузия на ден 1 на всеки 3 седмици) и 5-FU (200 mg / m2, прилагани дневно като инфузията продължава през централния катетър).
- ECX: епирубицин (50 mg / m2 като болус на ден 1 на всеки 3 седмици), цисплатин (60 mg / m2 като 2-часова инфузия на ден 1 на всеки 3 седмици) и капецитабин (625 mg / m2 два пъти дневно като лечение) непрекъснато).
-EOF: епирубицин (50 mg / m2 като болус на ден 1 на всеки 3 седмици), оксалиплатин (130 mg / m2 като 2-часова инфузия на ден 1 на всеки 3 седмици) и 5-FU (200 mg / m2, прилагани дневно като инфузията продължава през централния катетър).
- EOX: епирубицин (50 mg / m2 като болус на ден 1 на всеки 3 седмици), оксалиплатин (130 mg / m2 като 2-часова инфузия на ден 1 на всеки 3 седмици) и капецитабин (625 mg / m2 два пъти дневно като лечение) непрекъснато).
Първичните анализи на ефикасността в по-протоколната популация показват не по-ниска стойност в общата преживяемост при схеми, съдържащи капецитабин, в сравнение с схеми, базирани на 5-FU (HR 0,86; 95% CI: 0,8-0,0, 99) и при сравнени схеми, съдържащи оксалиплатин към схеми на базата на цисплатин (HR 0,92; 95% CI: 0,80 - 1,1). Средната обща преживяемост е 10,9 месеца при схемите на базата на капецитабин и 9,6 месеца при тези, съдържащи 5-FU. Средната обща преживяемост е 10,0 месеца при схемите на базата на цисплатин и 10,4 месеца при схемите на базата на оксалиплатин.
Капецитабин също се използва в комбинация с оксалиплатин при лечението на напреднал рак на стомаха. Проучванията с монотерапия с капецитабин показват, че капецитабин проявява активност при напреднал рак на стомаха.
Усъвършенстван рак на стомаха, дебелото черво и колоректалния рак: мета-анализ
Мета-анализ на шест клинични проучвания (проучвания SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) подкрепя използването на капецитабин като заместител само на 5-FU и при комбинирано лечение на стомашно-чревен рак. Обединеният анализ включва 3097 пациенти лекувани с режими, съдържащи капецитабин, и 3074 пациенти, лекувани с режими, съдържащи 5-FU. Средната обща преживяемост е 703 дни (95% CI: 671; 745) при пациенти, лекувани с режими, съдържащи капецитабин, и 683 дни (95% CI: 646; 715) при тези, лекувани с режими, съдържащи 5-FU. Съотношението на опасност за общата преживяемост е 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, р = 0,0489), което показва, че схемите, съдържащи капецитабин, не са по-ниски от тези, съдържащи 5- FU.
Рак на гърдата
Комбинирана терапия с капецитабин и доцетаксел при локално напреднал или метастатичен рак на гърдата
Данните от фаза III, многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично изпитване подкрепят използването на капецитабин в комбинация с доцетаксел за лечение на пациенти с прогресиращ локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия, която включва „антрациклин. В това проучване 255 пациенти са рандомизирани на лечение с капецитабин (1250 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 1-седмичен период на почивка и доцетаксел 75 mg / m2 като 1-часова интравенозна инфузия на всеки 3 седмици). 256 пациенти са рандомизирани на лечение само с доцетаксел (100 mg / m2 като 1 час интравенозна инфузия на всеки 3 седмици). Преживяемостта е по -добра в комбинацията с капецитабин + доцетаксел (р = 0,0126). Средната преживяемост е 442 дни (капецитабин + доцетаксел) в сравнение с 352 дни (само доцетаксел). Общите обективни нива на отговор в цялата рандомизирана популация (оценка на изследователя) са: 41,6% (капецитабин + доцетаксел) срещу 29,7% (само доцетаксел); р = 0,0058. стр
Монотерапия с капецитабин след неуспех на таксан и химиотерапия, съдържаща антрациклин и където антрациклиновата терапия не е показана
Данните от две многоцентрови фази II клинични изпитвания подкрепят използването на капецитабин като монотерапия за лечение на пациенти, които прогресират след неуспех на химиотерапия, която включва таксани и антрациклин, или за които не е посочена допълнителна терапия. Антрациклини. В тези проучвания общо от 236 пациенти са били лекувани с капецитабин (1250 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 1 седмичен период на почивка) .Общите обективни нива на отговор (оценка на изследователя) са 20 % (първо проучване) и 25 % (второ проучване) Средно време до прогресията е 93 и 98 дни. Средната преживяемост е 384 и 373 дни.
Всички индикации:
Мета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни за повече от 4700 пациенти, лекувани само с капецитабин или в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество индикации (рак на дебелото черво, колоректален, стомашен и рак на гърдата), показва, че общата преживяемост е по-продължителна при пациенти, лекувани с капецитабин. развит синдром на ръцете и краката, отколкото при пациенти, които не са: средната обща преживяемост 1100 дни (95% CI: 1007, 1200) срещу 691 дни (95% CI: 638; 754) с коефициент на риск от 0,61 (95% CI: 0,56 , 0,66).
Педиатрична популация:
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението за провеждане на проучвания с Xeloda във всички подкласове на педиатричната популация при аденокарцином на дебелото черво и ректума, стомашен аденокарцином и рак на гърдата (вж. Точка 4.2 за информация относно „педиатрична употреба).
05.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетиката на капецитабин се оценява в диапазон на дози от 502-3514 mg / m2 / ден. Параметрите на капецитабин, 5 "-дезокси-5-флуороцитидин (5" -DFCR) и 5 "-деокси-5-флуороуридин (5" DFUR), измерени на 1 и 14 ден, бяха сходни. AUC на 5-FU на 14-ия ден е с 30-35% по-висока.Намаляването на дозата на капецитабин намалява системната експозиция на 5-FU по дозопропорционален начин поради нелинейната фармакокинетика на активния метаболит.
Абсорбция
След перорално приложение капецитабин се абсорбира напълно и бързо; впоследствие той се превръща напълно в 5 "-DFCR и 5" -DFUR метаболити. Приложението с храна намалява скоростта на абсорбция на капецитабин, но причинява само незначителен ефект върху AUC на 5 "-DFUR и AUC на последващия метаболит 5-FU. При доза от 1250 mg / m2 на 14-ия ден, прилаган след хранене, максималните плазмени концентрации (Cmax в mcg / ml) на капецитабин, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU и FBAL са съответно 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 и 5,46. Времето за достигане на максимални плазмени концентрации (Tmax в часове) е 1.50 - 2.00 - 2.00 - 2.00 и 3.34. Стойностите на AUC0- ∞ в mcg • h / ml са 7.75 - 7.24 - 24.6 - 2.03 и 36.3.
Разпределение
Проведени изследвания на човешка плазма инвитро показа, че капецитабин, 5 "DFCR, 5" -DFUR и 5 -FU са свързани с протеини, главно албумин, в проценти съответно 54%, 10%, 62% и 10%.
Биотрансформация
Капецитабин първо се метаболизира от чернодробната карбоксилестераза до 5 "-DFCR, който впоследствие се превръща в 5" -DFUR от цитидин дезаминаза, главно разположен в чернодробните и туморните тъкани. След това има "допълнително каталитично активиране на 5" -DFUR от тимидин фосфорилазата (ThyPase). Ензимите, участващи в каталитичното активиране, присъстват в туморните тъкани, но и в здравите тъкани, макар че обикновено в по-ниски количества.Последователната ензимна биотрансформация на капецитабин в 5-FU води до по-високи концентрации в неопластичните тъкани. При колоректален рак генерацията на 5-FU изглежда до голяма степен е локализирана в туморни стромални клетки. След перорално приложение на капецитабин при пациенти с колоректален рак, съотношението на концентрацията на 5-FU при колоректален рак към съседни тъкани е 3,2 (вариращо от 0,9 до 8,0). Съотношението на 5-FU концентрация в тумор към плазма е 21,4 (вариращо от 3,9 до 59,9, n = 8), докато съотношението в здрава тъкан към плазма е 8,9 (с вариации от 3,0 до 25,8, n = 8). Активността на тимидин фосфорилазата е измерена и е установено, че е 4 пъти по -висока при първичен колоректален рак от отчетените стойности в съседна нормална тъкан. Въз основа на имунохистохимични изследвания, тимидин фосфорилазата изглежда до голяма степен локализирана в туморни стромални клетки.
5-FU впоследствие се катаболизира от ензима дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD) в дихидро-5-флуороурацил (FUH2), който е много по-малко токсичен.Дихидропиримидазата действа върху пиримидиновия пръстен, за да получи 5-флуоро-уреидопропионова киселина (FUPA) Накрая, b -уреидо-пропионаза трансформира FUPA в a-флуоро-b-аланин (FBAL), който се елиминира в урината.Активността на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD) е критичният ограничаващ фактор. Дефицитът на DPD може да предизвика „повишена токсичност на капецитабин (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Елиминиране
Елиминационният полуживот (t½ в часове) на капецитабин, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU и FBAL е съответно 0,85 -1,11 -0,66 -0,76 и 3, 23. Капецитабин и неговите метаболити се елиминират предимно в урината; 95,5% от приложената доза капецитабин се открива в урината. Екскрецията с фекалии е минимална (2,6%). Основният метаболит, екскретиран в урината, е FBLA, който представлява 57% от приложената доза. Приблизително 3% от приложената доза се екскретира в урината като непроменено лекарство.
Асоциативна терапия
Фаза I проучвания, оценяващи ефектите на капецитабин върху фармакокинетиката на доцетаксел или паклитаксел и обратно, показват, че няма ефект на капецитабин върху фармакокинетиката на доцетаксел или паклитаксел (Cmax и AUC) и че няма ефект на доцетаксел или паклитаксел върху фармакокинетиката на 5 "-DFUR.
Фармакокинетика при популации на пациенти
Проведен е популационен фармакокинетичен анализ след лечение с капецитабин, прилаган в доза от 1250 mg / m2 два пъти дневно при 505 пациенти с колоректален карцином. ASAT и ALAT не повлияват статистически значимо фармакокинетиката на 5 "-DFUR, 5-FU и FBAL.
Пациенти с нарушена чернодробна функция поради чернодробни метастази: Фармакокинетично проучване е показало, че бионаличността на капецитабин и експозицията на 5-FU може да се увеличи при пациенти с рак с леко до умерено чернодробно увреждане поради чернодробни метастази в сравнение с пациенти без чернодробно увреждане. Наличност на фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане .
Пациенти с нарушена бъбречна функцияВъз основа на резултатите от фармакокинетично проучване, проведено при пациенти с рак с леко до тежко бъбречно увреждане, няма доказателства, че креатининовият клирънс влияе върху фармакокинетиката на основното лекарство и 5-FU. Установено е, че креатининовият клирънс влияе върху "системната експозиция на 5" -DFUR (35%увеличение на AUC, когато креатининовият клирънс намалява с 50%) и FBAL (114%увеличение на AUC, когато креатининовият клирънс намалява с 50%). 50%). FBAL е метаболит без антипролиферативна активност.
Възрастни граждани: Въз основа на популационни фармакокинетични анализи, проведени върху пациенти на различна възраст (от 27 до 86 години) и от които 234 (46%) пациенти са били на 65 или повече години, възрастта не влияе върху фармакокинетиката на 5 "-DFUR и 5 -FU . AUC на FBAL се увеличава с възрастта (20% увеличение на възрастта води до 15% увеличение на AUC на FBAL). Това увеличение вероятно се дължи на промяна в бъбречната функция.
Етнически фактори: След перорално приложение на капецитабин 825 mg / m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни, японските пациенти (n = 18) са имали приблизително 36% по -ниска Cmax и 24% по -ниска AUC за капецитабин в сравнение с пациенти от бялата раса (n = 22). Японските пациенти също са имали приблизително 25% по -нисък Cmax и 34% по -ниска AUC за FBAL, отколкото кавказките пациенти. Клиничното значение на тези различия е неизвестно. Няма значителни разлики в експозицията на други метаболити (5 "DFCR, 5" DFUR и 5-FU).
05.3 Предклинични данни за безопасност
При проучвания за токсичност при многократни дози, ежедневното перорално приложение на капецитабин при маймуни и мишки cynomolgus предизвиква стомашно -чревни, хематопоетични и лимфни токсични ефекти, характерни за флуоропиримидини. Тези токсичности са обратими. Наблюдава се кожна токсичност, характеризираща се с дегенеративни / регресивни промени, дължащи се на капецитабин. Капецитабин не показва данни за чернодробна и ЦНС токсичност. Сърдечно -съдова токсичност (напр. Удължаване на PR интервала и QT интервала) е установена при маймуната cynomolgus след интравенозно приложение (100 mg / kg), но не и след многократно дозиране (1379 mg / m2 / ден).) През устата.
Двугодишно проучване за канцерогенност при мишки не дава данни за канцерогенност, дължаща се на капецитабин.
В стандартните проучвания за фертилитета женските мишки, приемащи капецитабин, показват нарушения на фертилитета; този ефект обаче е обратим след период на суспензия на лекарството. В допълнение, атрофични и дегенеративни промени са открити в репродуктивните органи на мъжки мишки по време на 13-седмично проучване; тези ефекти обаче са обратими след период на отнемане на лекарството (вж. точка 4.6).
Проучванията за ембриотоксичност и тератогенност при мишки показват дозозависимо увеличение на феталната резорбция и тератогенност. При маймуните са наблюдавани аборти и ембрионална смъртност при високи дози, но няма данни за тератогенност.
Капецитабинът не е мутагенен инвитро за бактерии (тест на Ames) или за клетки на бозайници (тест за генна мутация на китайски хамстер V79 / HPRT). Въпреки това, подобно на други нуклеозидни аналози (т.е. 5-FU), капецитабин е кластогенен в човешки лимфоцити (инвитро) и показа положителна тенденция в теста (in vivo) на микроядра в костния мозък на мишката.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Ядро на таблета:
безводна лактоза,
кроскармелоза натрий,
хипромелоза,
микрокристална целулоза,
магнезиев стеарат.
Покритие на таблетки:
хипромелоза,
титанов диоксид (E171),
жълт и червен железен оксид (E172),
талк.
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 30 ° C.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Природа: блистер от PVC / PVDC.
Съдържание: 60 филмирани таблетки (6 блистера по 10 таблетки).
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Парк Shire
Уелвин Гардън Сити
AL7 1TW
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
ЕС/1/00/163/001
035219017
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 2 февруари 2001 г.
Дата на последното подновяване: 2 февруари 2006 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Септември 2015 г.