Активни съставки: Финголимод
GILENYA 0,5 mg твърди капсули
Показания Защо се използва Gilenya? За какво е?
Какво е Гиленя
Активната съставка в Gilenya е финголимод.
За какво е Гиленя
Gilenya се използва при възрастни за лечение на рецидивиращо-ремитираща множествена склероза (МС), особено при:
Пациенти, които не са повлияли на терапия с лечение на МС.
или
Пациенти с бързо развиваща се тежка МС.
Gilenya не лекува МС, но помага за намаляване на броя на рецидивите и забавяне на прогресията на физическо увреждане, причинено от МС.
Какво е множествена склероза
МС е хронично заболяване, което засяга централната нервна система (ЦНС), която включва мозъка и гръбначния мозък. При МС възпалението разрушава защитната обвивка (наречена миелин), която облицова нервите в ЦНС и предотвратява функционирането на нервите както трябва. Този процес се нарича демиелинизация.
Рецидивиращо-ремитиращата МС се характеризира с рецидивиращи атаки (рецидиви) на неврологични симптоми, които отразяват възпалително състояние на централната нервна система. Симптомите варират от пациент на пациент, но обикновено включват затруднения при ходене, изтръпване, нарушения на зрението или равновесие. Симптомите на рецидив могат да изчезнат напълно, когато рецидивът приключи, но някои оплаквания могат да продължат.
Как работи Gilenya
Gilenya помага за защита на нервната система от атаки на имунната система, като намалява способността на някои бели кръвни клетки (лимфоцити) да циркулират свободно в тялото и предотвратявайки тяхното достигане до мозъка и гръбначния мозък. Това ограничава увреждането на нервите, причинено от МС.
Противопоказания Когато Gilenya не трябва да се използва
Не приемайте Gilenya
- ако имате намален имунен отговор (поради синдром на имунна недостатъчност, заболяване или лекарства, които потискат имунната система).
- ако имате тежка продължителна инфекция или хронична продължаваща инфекция като хепатит или туберкулоза.
- ако имате активен рак (освен ако това е вид рак на кожата, наречен базално -клетъчен рак на кожата).
- ако имате тежки чернодробни проблеми.
- ако сте алергични към финголимод или към някоя от останалите съставки на това лекарство.
Ако някое от изброените по -горе се отнася за Вас, уведомете Вашия лекар преди да приемете Gilenya.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Gilenya
Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Gilenya:
- ако имате неравномерен, ненормален сърдечен ритъм.
- ако имате симптоми на ниска сърдечна честота (например замаяност, гадене или сърцебиене).
- ако имате някакви сърдечни проблеми, запушване на кръвоносните съдове в сърцето си, в миналото сте имали инфаркт или сърдечен арест или сте имали стенокардия.
- ако сте имали инсулт в миналото.
- ако страдате от сърдечна недостатъчност.
- ако имате тежки проблеми с дишането по време на сън (тежка сънна апнея).
- ако Ви е казано, че имате анормален ЕКГ.
- ако приемате или наскоро сте приемали лекарства за неравномерен сърдечен ритъм като хинидин, дизопирамид, амиодарон или соталол.
- ако приемате или наскоро сте приемали лекарства, които забавят сърдечния ритъм (като бета -блокери, верапамил, дилтиазем или ивабрадин, дигоксин, антихолинестеразни лекарства или пилокарпин).
- ако някога сте имали епизоди на внезапна загуба на съзнание или припадък (синкоп).
- ако възнамерявате да се ваксинирате.
- ако никога не сте имали варицела.
- ако имате или сте имали зрителни нарушения или други признаци на подуване в областта на централното зрение (макула) в задната част на окото (състояние, известно като макулен оток, вижте по -долу), ако имате или сте имали „възпаление или“ инфекция на окото (увеит) или ако имате диабет (който може да причини очни проблеми).
- ако имате чернодробни проблеми.
- ако имате високо кръвно налягане, което не може да се контролира от лекарства.
- ако имате тежки белодробни проблеми или имате кашлица от тютюнопушене.
Ако някое от изброените по -горе се отнася за Вас, уведомете Вашия лекар преди да приемете Gilenya.
Бавен сърдечен ритъм (брадикардия) и неравномерен сърдечен ритъм: В началото на лечението Gilenya причинява забавяне на сърдечната честота. В резултат на това може да почувствате замаяност или умора, осъзнаване на сърдечния ритъм или спад на кръвното налягане. Изразено, свържете се с вашия лекар, тъй като може да се нуждаете от незабавно лечение. Gilenya може също да причини неравномерен сърдечен ритъм, особено след първата доза. Нередовният сърдечен ритъм обикновено се нормализира за по -малко от един ден. Бавният сърдечен ритъм обикновено се връща към нормалното в рамките на един месец.
Вашият лекар ще Ви помоли да останете в клиниката или болницата най -малко 6 часа след прилагане на първата доза Gilenya, през която по всяко време ще се измерват пулсът и кръвното Ви налягане: по този начин могат да се вземат подходящи мерки в случай, че странични ефекти, които се появяват в началото на лечението. Трябва да имате електрокардиограма на разположение преди първата доза Gilenya и в края на 6 -часовото наблюдение. Вашият лекар може да проверява електрокардиограмата Ви непрекъснато през този период. Ако след 6 часа часове. часа сърдечната Ви честота е много ниска или намалява, или ако вашият ЕКГ показва аномалии, може да се наложи да бъдете наблюдавани за по -дълъг период (поне още 2 часа и евентуално до следващата сутрин), докато тези проблеми бъдат разрешени. същото може да се случи, ако тя отново вземе G ilenya след прекъсване на лечението, в зависимост от това колко време е било прекъсването и колко време сте приемали Gilenya преди прекъсването.
Ако имате или сте изложени на риск от неравномерен или ненормален сърдечен ритъм, ако вашият ЕКГ е ненормален, или ако имате сърдечно заболяване или сърдечна недостатъчност, Gilenya може да не е подходящ за вас.
Ако някога сте имали епизоди на внезапна загуба на съзнание или намалена сърдечна честота, Gilenya може да не е подходящ за вас. Ще бъдете прегледани от кардиолог (специалист по сърце), който ще ви посъветва как да започнете лечението си с Gilenya, включително наблюдение до следващата сутрин.
Ако приемате лекарства, които могат да причинят намаляване на сърдечната честота, Gilenya може да не е подходящ за Вас. Ще бъдете прегледани от кардиолог, който ще прецени дали можете да приемате лекарства, които не намаляват сърдечната Ви честота като алтернатива и ви позволяват да започнете лечение с Gilenya. Ако тази промяна в терапията не е възможна, вашият кардиолог ще Ви посъветва как да започнете лечението с Gilenya, включително проследяване до следващата сутрин.
Ако никога не сте имали варицела: Ако никога не сте имали варицела, Вашият лекар ще провери имунитета Ви срещу вируса, който я причинява (варицела зостер вирус). Ако не сте защитени срещу вируса, може да се нуждаете от ваксинация, преди да започнете лечение с Gilenya. Ако това се случи, Вашият лекар ще отложи началото на лечението с Gilenya с до един месец след завършване на пълния курс на ваксинация.
Инфекции: Gilenya намалява броя на белите кръвни клетки (особено лимфоцити). Белите кръвни клетки се борят с инфекциите. Докато приемате Gilenya (и до 2 месеца след спиране на лечението), може да получите по -лесно инфекции. Всяка съществуваща инфекция може да се влоши. Инфекциите могат да бъдат сериозни и животозастрашаващи. Ако смятате, че имате инфекция, ако имате треска, ако имате симптоми на грип или ако имате главоболие, придружено от схванат врат, чувствителност към светлина, гадене и / или объркване (това могат да бъдат симптоми на менингит), свържете се с лекар веднага ..
Оток на макулата: Преди започване на лечението с Gilenya, ако имате или сте имали зрителни нарушения или други признаци на подуване в областта на централното зрение (макула) в задната част на окото, ако имате или сте имали „възпаление или“ инфекция на окото (увеит) или ако имате диабет, Вашият лекар може да Ви помоли да направите очен преглед.
Вашият лекар може да Ви помоли да направите очен преглед 3-4 месеца след започване на лечението с Gilenya.
Макулата е малка част от ретината, разположена в задната част на окото, която ви позволява да виждате форми, цветове и детайли ясно и рязко. Gilenya може да причини подуване на макулата, състояние, известно като макулен оток. обикновено се наблюдава подуване обикновено през първите 4 месеца от лечението с Gilenya.
По -вероятно е да се появи макулен оток, ако имате диабет или сте имали „възпаление на окото“, наречено увеит. В тези случаи Вашият лекар ще иска да Ви проверява редовно за първите признаци на макулен оток.
Ако сте страдали от макулен оток, говорете с Вашия лекар, преди да започнете отново лечението с Gilenya.
Отокът на макулата може да причини някои от визуалните симптоми (оптичен неврит), които също се появяват по време на пристъпи на МС. Може да няма симптоми рано. Не забравяйте да уведомите Вашия лекар за всички промени в зрението.Вашият лекар може да Ви помоли да направите очен преглед, особено ако:
- централната зона за гледане е извън фокус или има сенки;
- в зоната на централното зрение се развива сляпо петно;
- имат проблеми с различаването на цветове или фини детайли.
Чернодробни функционални тестове: Ако имате тежки чернодробни проблеми, не трябва да приемате Gilenya. Лечението с Gilenya може да повлияе на чернодробната функция. Вероятно няма да забележите никакви симптоми, но ако забележите пожълтяване на кожата или бялото на очите, необичайна тъмна урина или необяснимо гадене и повръщане, незабавно уведомете Вашия лекар.
Ако получите някой от тези симптоми след започване на лечението с Gilenya, моля незабавно уведомете Вашия лекар.
През първите дванадесет месеца от лечението, Вашият лекар ще Ви помоли да направите кръвни изследвания, за да проверите функцията на черния дроб. Ако резултатите показват, че има проблем с черния дроб, може да се наложи спиране на лечението с Gilenya.
Високо налягане
Тъй като Gilenya причинява леко повишаване на кръвното налягане, Вашият лекар може да Ви проверява редовно кръвното Ви налягане. Белодробни проблеми Гилена има слаб ефект върху белодробната функция. При пациенти с тежки белодробни проблеми или кашлица от тютюнопушене страничните ефекти могат да се появят по -лесно.
Кръвни карти Желаният ефект от лечението с Gilenya е да намали количеството на белите кръвни клетки в кръвта. Те обикновено се нормализират в рамките на 2 месеца след спиране на лечението. Ако трябва да направите кръвни изследвания, моля, кажете на Вашия лекар, че приемате Gilenya .
Преди да започнете лечение с Gilenya, Вашият лекар ще потвърди дали броят на белите Ви кръвни клетки е достатъчен и може да Ви помоли да го повтаряте редовно. Ако нямате достатъчно бели кръвни клетки, може да се наложи да спрете приема на Gilenya.
Синдром на обратна обратима енцефалопатия (PRES)
Синдром, наречен задна обратима енцефалопатия (PRES), се съобщава рядко при пациенти с множествена склероза, лекувани с Gilenya. Симптомите могат да включват внезапно начало на силно главоболие, объркване, гърчове и промени в зрението. Уведомете Вашия лекар, ако някой от тези симптоми се появи по време на лечението с Gilenya.
Употреба при възрастни хора
Опитът с Gilenya при пациенти в старческа възраст над 65 години е ограничен. Ако имате допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар.
Деца и юноши
Gilenya не е предназначен за употреба при деца и юноши под 18 години, тъй като не е проучен при пациенти с МС на възраст под 18 години.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Gilenya
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. Уведомете Вашия лекар, ако приемате някое от следните лекарства:
- Лекарства, които потискат или променят имунната система, включително други лекарства, използвани за лечение на МС, като интерферон бета, глатирамер ацетат, натализумаб, митоксантрон, терифлуномид, диметил фумарат или алемтузумаб. Не трябва да използвате Gilenya с тези лекарства, тъй като те могат да засилят ефекта върху имунната система (вижте също "Не приемайте Gilenya").
- Кортикостероиди, поради възможния адитивен ефект върху имунната система.
- Ваксини. Ако трябва да направите ваксинация, първо попитайте Вашия лекар за съвет. По време и до 2 месеца след лечението с Gilenya не трябва да получавате някои видове ваксини (живи атенюирани ваксини), тъй като те могат да предизвикат инфекцията, която е трябвало да предотвратят. ...
- Лекарства, които забавят сърдечния ритъм (като бета-блокери, като атенолол). Едновременната употреба на Gilenya с тези лекарства може да засили ефекта върху сърдечната честота през първите дни от лечението с Gilenya.
- Лекарства за неравномерен сърдечен ритъм, като хинидин, дизопирамид, амиодарон или соталол. Вашият лекар може да реши да не предписва Gilenya, ако приемате тези видове лекарства, тъй като те могат да засилят ефекта върху неравномерния сърдечен ритъм.
- Други лекарства:
- протеазни инхибитори, антиинфекциозни средства като кетоконазол, азолни противогъбични средства, кларитромицин или телитромицин.
- карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, ефавиренц или жълт кантарион (потенциален риск от намалена ефикасност).
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Преди да започнете лечение с Gilenya, Вашият лекар може да Ви помоли да направите тест за бременност, за да се уверите, че не сте бременна. Докато приемате Gilenya или два месеца след прекратяване на лечението, трябва да избягвате забременяване, тъй като съществува риск от увреждане на бебето. Говорете с Вашия лекар за надеждни методи за контрацепция, които да използвате по време на лечението. С Gilenya и 2 месеца след спиране на лечението .
Ако забременеете, докато приемате Gilenya, спрете лечението и незабавно уведомете Вашия лекар. Вашият лекар ще реши с Вас кое е най -доброто за Вас и Вашето бебе.
Не кърмете, докато приемате Gilenya. Gilenya се екскретира в кърмата с риск от сериозни странични ефекти за новороденото.
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство.
Шофиране и работа с машини
Вашият лекар ще Ви каже дали болестта Ви позволява безопасно шофиране и работа с машини. Не се очаква Gilenya да повлияе способността за шофиране и работа с машини.
Въпреки това, в началото на лечението ще трябва да останете в кабинета или болницата на Вашия лекар в продължение на 6 часа след приема на първата доза Gilenya. Възможността за шофиране и работа с машини може да бъде нарушена през това време и потенциално след това.
Дозировка и начин на употреба Как да използвате Gilenya: Дозировка
Лечението с Gilenya ще се наблюдава от лекар с опит в лечението на множествена склероза.
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар.
Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар. Дозата е една капсула веднъж дневно. Приемайте Gilenya веднъж дневно с чаша вода.Gilenya може да се приема със или без храна.
Приемът на Gilenya по едно и също време всеки ден ще ви помогне да запомните кога да приемате лекарството.
Не превишавайте препоръчителната доза.
Вашият лекар може да Ви премине директно от лечение с интерферон бета, глатирамер ацетат или диметил фумарат към Gilenya, ако няма признаци на аномалии, причинени от предишно лечение. Вашият лекар може да Ви накара да направите кръвен тест, за да изключите тези аномалии. След спиране на натализумаб може да се наложи да изчакате 2-3 месеца преди започване на лечението с Gilenya. За да преминете от терифлуномид, Вашият лекар може да Ви посъветва да изчакате известно време или да продължите с ускорена процедура за елиминиране. Ако сте били лекувани с алемтузумаб, е необходима внимателна оценка и дискусия с Вашия лекар, за да се реши дали Gilenya е подходящ за Вас.
Ако не сте сигурни колко дълго ще приемате Gilenya, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Gilenya
Ако сте приели повече от необходимата доза Gilenya
Ако сте приели твърде много капсули Gilenya, незабавно уведомете Вашия лекар.
Ако сте пропуснали да приемете Gilenya
Ако сте приемали Gilenya по -малко от 1 месец и сте забравили да приемете 1 доза за цял ден, говорете с Вашия лекар, преди да приемете следващата доза. Вашият лекар може да реши да Ви наблюдава, когато приемате следващата доза.
Ако сте приемали Gilenya поне 1 месец и сте пропуснали да приемате лекарството си повече от 2 седмици, говорете с Вашия лекар, преди да приемете следващата доза. Вашият лекар може да реши да Ви наблюдава, когато приемате следващата доза. Ако обаче сте пропуснали да вземете лекарството си за 2 седмици или по -малко, можете да вземете следващата си доза по план.
Никога не приемайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.
Ако спрете приема на Gilenya
Не спирайте приема на Gilenya и не променяйте дозата си, без първо да говорите с Вашия лекар.
Gilenya ще остане в тялото до 2 месеца след спиране на лечението. Броят на белите кръвни клетки (лимфоцити) може да остане нисък през това време и страничните ефекти, описани в тази листовка, все още могат да се появят. След спиране на лечението с Gilenya може да се наложи да изчакате 6-8 седмици, преди да започнете ново лечение за множествена склероза.
Ако трябва да рестартирате Gilenya след повече от 2 седмици след спиране на лечението, ефектът върху сърдечната честота, който обикновено се появява в началото на лечението, може да се появи отново. лекар.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Gilenya
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Някои странични ефекти могат да бъдат или да станат сериозни
Чести (могат да засегнат до 1 на 10 души):
- Кашлица с храчки, дискомфорт в гърдите, треска (признаци на белодробни нарушения)
- Херпесна вирусна инфекция (огън на св. Антоний или херпес зостер), със симптоми като образуване на мехури, парене, сърбеж или болка в кожата, обикновено в горната част на тялото или по лицето. Други симптоми могат да бъдат треска и слабост в ранните етапи инфекция, последвана от изтръпване, сърбеж или червени петна със силна болка
- Бавен сърдечен ритъм (брадикардия), неправилен сърдечен ритъм
Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 души):
- Пневмония със симптоми като треска, кашлица, затруднено дишане
- Макулен оток (подуване в областта на централното зрение на ретината в задната част на окото) със симптоми като сенки или слепи петна в центъра на зрението, замъглено зрение, проблеми с различаването на цветовете или детайлите
Редки (могат да засегнат до 1 на 1000 души):
- Синдром, наречен задна обратима енцефалопатия. Симптомите могат да включват внезапно поява на тежко главоболие, объркване, гърчове и / или зрителни смущения
Изолирани случаи:
- Криптококови инфекции (вид гъбична инфекция), включително криптококов менингит със симптоми като главоболие, придружено от скованост на шията, чувствителност към светлина, гадене и / или объркване.
Ако получите някой от тези нежелани реакции, незабавно уведомете Вашия лекар.
Други странични ефекти
Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 души):
- Инфекция с грипен вирус със симптоми като умора, втрисане, болки в гърлото, болки в ставите или мускулите, треска
- Усещане за натиск или болка в бузите и челото (синузит)
- Главоболие
- Диария
- Болка в гърба
- Кръвни тестове, показващи по -високи нива на чернодробните ензими
- Кашлица
Чести (могат да засегнат до 1 на 10 души):
- Трихофития, „гъбична инфекция на кожата (pityriasis versicolor)
- Замайване
- Силно главоболие, често придружено от гадене, повръщане и чувствителност към светлина (мигрена)
- Ниски нива на белите кръвни клетки (лимфоцити, левкоцити)
- Слабост
- Кожен обрив със сърбеж, зачервяване и парене (екзема)
- Сърбеж
- Повишени нива на мазнини (триглицериди) в кръвта
- Косопад
- Хрипове
- Депресия
- Замъглено зрение (вижте също раздел „Макулен оток“ Някои нежелани реакции могат да бъдат или да станат сериозни ”)
- Хипертония (Gilenya може да причини леко повишаване на кръвното налягане)
Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 души):
- Ниски нива на някои бели кръвни клетки (неутрофили)
- Потиснато настроение
Редки (могат да засегнат до 1 на 1000 души):
- Нарушения на кръвоносните съдове
- Нарушения на нервната система
- Рак на лимфната система (лимфом)
С неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни):
- Алергична реакция и кожен обрив
Ако някоя от тези нежелани реакции се прояви сериозно, моля уведомете Вашия лекар.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера след "EXP" / "EXP". Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Да не се съхранява над 25ºC.
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от влага.
Не използвайте опаковки, които са повредени или показват признаци на подправяне.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Какво съдържа Gilenya
- Активната съставка е финголимод. Всяка капсула съдържа 0,5 mg финголимод (като хидрохлорид).
- Другите съставки са: Съдържание на капсулата: магнезиев стеарат, манитол Капсулна обвивка: жълт железен оксид (E172), титанов диоксид (E171), желатиново мастило: лак (E904), дехидратиран алкохол, изопропилов алкохол, бутилов алкохол, пропилен гликол, пречистена вода , концентриран разтвор на амоняк, калиев хидроксид, черен железен оксид (E172), жълт железен оксид (E172), титанов диоксид (E171), диметикон
Как изглежда Gilenya и какво съдържа опаковката
Gilenya 0,5 mg твърди капсули имат непрозрачно бяло непрозрачно тяло и тъмно жълта непрозрачна капачка. Черното надпис "FTY0,5mg" е гравирано върху главата, а две жълти ленти са гравирани върху тялото.
Gilenya се предлага в опаковки, съдържащи 7, 28 или 98 капсули, или в мултипакети, съдържащи 84 капсули (3 опаковки по 28 капсули). Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
GILENYA 0,5 MG ТВЪРДИ КАПСУЛИ
▼ Лекарственият продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото идентифициране на нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщите нежелани реакции.
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка твърда капсула съдържа 0,5 mg финголимод (като хидрохлорид).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Твърда капсула.
16 мм капсула с интензивно жълта непрозрачна капачка и бяло непрозрачно тяло; черно гравиране "FTY0,5 mg" на главата и две кръгли жълти ленти, гравирани върху тялото.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Gilenya е показан самостоятелно като лекарство, модифициращо болестта, при силно активна рецидивиращо-ремитираща множествена склероза при следните групи възрастни пациенти:
- Пациенти с висока болестна активност въпреки лечението с поне една терапия модифициране на заболяването (вижте раздели 4.4 и 5.1 за изключения и информация за измиване).
Тези пациенти могат да бъдат определени като тези, които не са отговорили на пълен и адекватен курс на лечение (обикновено поне една година лечение) с поне една терапия модифициране на заболяването. Пациентите трябва да са имали най-малко 1 рецидив през предходната година по време на терапията и да имат поне 9 Т2 хиперинтензивни лезии при ЯМР на мозъка или поне 1 лезия, повишаваща гадолиния. Един пациент неотговарящ може да се определи и като пациент, който има непроменена или повишена честота на рецидиви в сравнение с предходната година или който има тежки рецидиви.
или
-Пациенти с бързо развиваща се тежка рецидивиращо-ремитираща множествена склероза, дефинирана от два или повече инвалидизиращи рецидиви за една година, и с 1 или повече лезии, повишаващи гадолиния на мозъчен ЯМР или със значително увеличаване на натоварването на лезията на Т2 в сравнение с предишна ЯМР наскоро осъществено.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар с опит в множествената склероза.
Дозировка
Препоръчителната доза Gilenya е една капсула от 0,5 mg, приета през устата веднъж дневно. Gilenya може да се приема както по време на хранене, така и далеч от него.
Препоръчва се да се извърши същият мониторинг, както в началото на лечението след първата доза, ако лечението е спряно за:
• 1 или повече дни през първите две седмици от лечението
• повече от 7 дни през третата и четвъртата седмица от лечението
• повече от 2 седмици след едномесечно лечение.
Ако прекъсването на лечението е с по -кратка продължителност от описаната по -горе, лечението трябва да продължи с прилагането на следващата доза, както е планирано (вж. Точка 4.4).
Специални популации
Възрастни граждани
Gilenya трябва да се използва с повишено внимание при пациенти на 65 и повече години, тъй като няма достатъчно данни за безопасност и ефикасност (вж. Точка 5.2).
Нарушена бъбречна функция
В основните ключови проучвания, проведени при множествена склероза, Gilenya не е проучен при пациенти с нарушена бъбречна функция. Въз основа на клинични фармакологични проучвания не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко до тежко бъбречно увреждане.
Нарушена чернодробна функция
Gilenya не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) (вж. Точка 4.3). Въпреки че не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане, препоръчва се повишено внимание при започване на лечение при тези пациенти (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Пациенти с диабет
Gilenya не е проучен при пациенти с множествена склероза и захарен диабет. Gilenya трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти поради възможен повишен риск от макулен оток (вж. Точки 4.4 и 4.8). Тези пациенти трябва да се подлагат на редовни офталмологични прегледи за признаци на макулен оток.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Gilenya при деца на възраст 0-18 години все още не са установени.Наличните данни са описани в точка 5.2, но не може да се направи препоръка за дозировка.
04.3 Противопоказания
- Диагностициран синдром на имунодефицит.
- Пациенти, които имат повишен риск от опортюнистични инфекции, включително имунокомпрометирани пациенти (включително тези, лекувани със съпътстващи имуносупресивни терапии или имунокомпрометирани от предишни терапии).
- Тежки активни инфекции, хронично активни инфекции (хепатит, туберкулоза).
- Диагностицирани активни злокачествени тумори, с изключение на пациенти с базално -клетъчен рак на кожата.
- Тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh).
- Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Брадиаритмия
Започването на лечение с Gilenya води до преходно намаляване на сърдечната честота и може също да бъде свързано със забавяне на атриовентрикуларната проводимост, включително изолирани епизоди на пълен, преходен и спонтанно решаващ атриовентрикуларен блок (вж. Точки 4.8 и 5.1).
След прилагането на първата доза, намаляването на сърдечната честота започва в рамките на един час и е максимално в рамките на първите 6 часа. ... При продължително приложение средната сърдечна честота се връща към изходната стойност в рамките на един месец. Въпреки това, при някои пациенти, сърдечната честота може да не се върне към изходната стойност до края на първия месец. Аномалиите в проводимостта обикновено са били преходни и асимптоматични. Обикновено се изисква не лечение и отзвучава в рамките на първите 24 часа от началото на лечението. Ако е необходимо, намаляването на сърдечната честота, предизвикано от финголимод, може да се обърне чрез парентерално приложение на дози атропин или изопреналин.
Всички пациенти трябва да имат електрокардиограма и измерване на кръвното налягане преди първата доза Gilenya и след 6 часа.Всички пациенти трябва да бъдат наблюдавани в продължение на 6 часа за признаци и симптоми на брадикардия, с почасово измерване на сърдечната честота и кръвното налягане. През тези 6 часа се препоръчва непрекъснато (в реално време) ЕКГ наблюдение.
Ако след прилагане настъпят симптоми на брадиаритмия, трябва да се започнат подходящи клинични процедури за управление на пациента и да се продължи мониторингът до отзвучаване на симптомите. Ако пациентът се нуждае от фармакологична намеса по време на наблюдение след първата доза, мониторирането трябва да се извършва до следващата сутрин в болнична обстановка и трябва да се повтори след втората доза Gilenya.
Ако в края на 6 часа стойността на сърдечната честота е най -ниската след първата доза (което предполага, че максималният фармакодинамичен ефект върху сърцето все още може да не се прояви), мониторирането трябва да продължи поне 2 часа и до сърцето скоростта отново се увеличава.Необходимо е и допълнително проследяване (поне до следващата сутрин и във всеки случай до отстраняване на симптомите), ако след 6 часа след прилагането на първата доза, сърдечната честота е удари в минута, или ако електрокардиограмата показва ново начало на втора степен или по -висока атриовентрикуларна блокада, или ако QTc интервалът е ≥500 msec. Началото на атриовентрикуларна блокада от трета степен по всяко време също трябва да доведе до удължаване на мониторинга (поне до следващата сутрин).
Поради риска от тежки ритъмни нарушения, Gilenya не трябва да се използва при пациенти с втора степен на Mobitz тип II или по-висок атриовентрикуларен блок, при пациенти със синдром на болен синус или сино-предсърден блок, анамнеза за симптоматична брадикардия или рецидивиращ синкоп или при пациенти със значително удължаване на QT (QTc> 470 msec (жени) или> 450 msec (мъже)). Тъй като значителна брадикардия може да се понася зле при пациенти с известна исхемична болест на сърцето (включително ангина пекторис), мозъчно -съдова болест, анамнеза за миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, анамнеза за спиране на сърцето, неконтролирана хипертония или тежка сънна апнея, Gilenya не трябва да се използва при тези пациенти. Лечението с Gilenya трябва да се обмисли при тези пациенти само ако очакваните ползи надвишават потенциалните рискове; ако е решено да започне терапия с Gilenya, преди започване на лечението трябва да се направи консултация с кардиолог, за да се определи най -подходящото наблюдение. Препоръчва се проследяване поне до следващата сутрин за започване на лечението (вж. Също точка 4.5).
Gilenya не е проучен при пациенти с аритмии, изискващи лечение с антиаритмици от клас Ia (напр. Хинидин, дизопирамид) или клас III (напр. Амиодарон, соталол). Антиаритмиците от клас Ia и клас III са свързани със случаи на torsades de pointes при пациенти с брадикардия. Тъй като започването на лечение с Gilenya води до намаляване на сърдечната честота, Gilenya не трябва да се използва едновременно с тези лекарства.
Опит с Gilenya при пациенти на едновременно лечение с бета-блокери, блокери на калциевите канали, които причиняват намаляване на сърдечната честота (като верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или с други лекарства, които могат да намалят сърдечната честота (напр. Дигоксин, антихолинестеразни лекарства или пилокарпин Тъй като започването на лечение с Gilenya също е свързано с намалена сърдечна честота (вж. също точка 4.8 Брадиаритмия), едновременната употреба на тези лекарства при започване на лечението с Gilenya може да бъде свързана с тежка брадикардия и сърдечен блок. Поради потенциалните адитивни ефекти върху сърдечната честота, лечението с Gilenya не трябва да се започва при пациенти, приемащи тези лекарства (вж. Също точка 4.5). При тези пациенти лечението с Gilenya трябва да се обмисли само ако очакваните ползи надвишават потенциалните рискове. Ако се обмисли терапия с Gilenya, се препоръчва преди започване на лечението да се консултира с кардиолог, който да обмисли преминаването към други лекарствени продукти, които не причиняват намаляване на сърдечната честота. Ако не е възможно да се спре лечението с тези лекарства, трябва да се направи консултация с кардиолог, който да определи адекватно наблюдение в началото на лечението.Препоръчва се мониторинг поне до следващата сутрин (вж. Също точка 4.5).
В зависимост от продължителността на прекъсването и продължителността на лечението (време между началото на лечението и неговото прекратяване), ефектите върху сърдечната честота и атриовентрикуларната проводимост могат да се върнат при възобновяване на лечението с Gilenya. Препоръчва се да се извърши същият мониторинг, както в началото на лечението след първата доза, ако лечението е спряно за:
• 1 или повече дни през първите две седмици от лечението
• повече от 7 дни през третата и четвъртата седмица от лечението
• повече от 2 седмици след едномесечно лечение.
Ако прекъсването на лечението е с по -кратка продължителност от описаната по -горе, лечението трябва да продължи с прилагането на следващата доза, както е планирано.
QT интервал
При задълбочено проучване на QT интервала, проведено с дози финголимод от 1,25 mg или 2,5 mg, в стационарно състояние (когато все още е налице отрицателният хронотропен ефект на финголимод), лечението с финголимод е предизвикало удължаване на дозата. Коригиран QT интервал (QTc), с горната граница на 90% доверителен интервал ≤ 13,0 ms.Не е наблюдавана корелация доза-отговор или експозиция-отговор между финголимод и удължаване на QTc интервала, нито като абсолютна стойност, нито като промяна спрямо изходното ниво.
Клиничното значение на тези находки е неизвестно. Не е наблюдавано клинично значимо удължаване на QT интервала при проучвания при пациенти с множествена склероза, но пациенти с риск от развитие на удължаване на QT интервала не са включени в клинични проучвания.
Лекарствените продукти, които могат да удължат QTc интервала, трябва да се избягват при пациенти със значителни рискови фактори, като хипокалиемия или вродено удължаване на QT интервала.
Инфекции
Съответен фармакодинамичен ефект на Gilenya е дозозависимото намаляване на броя на периферните лимфоцити до 20-30% от изходните стойности. Това се дължи на обратимата секвестрация на лимфоцити в лимфоидните тъкани (вж. Точка 5.1).
Преди започване на лечението с Gilenya трябва да е налична скорошна пълна кръвна картина (т.е. взета в рамките на 6 месеца преди или след спиране на предишната терапия). Препоръчва се също по време на лечението да се оценява кръвната картина периодично след 3 месеца и поне веднъж годишно след това, както и в случай на поява на признаци на инфекция. Абсолютният брой на лимфоцитите под 0,2x109 / l, ако се потвърди, трябва да доведе до преустановяване на лечението връщане към нормалното, тъй като финголимод е преустановен в клинични проучвания при пациенти с абсолютен брой лимфоцити под 0,2x109 / l.
Започването на лечение с Gilenya трябва да се отложи при пациенти с продължителни тежки инфекции до възстановяване.
Пациентите трябва да бъдат оценени за имунния им статус при варицела, преди да започнат лечение с Gilenya. При липса на потвърдена от лекаря анамнеза за варицела или доказателства за пълен курс на ваксинация срещу варицела, се препоръчва пациентите да бъдат изследвани за антитела срещу вируса на варицела-зостер (VZV) преди започване на терапията с Gilenya. При пациенти с отрицателен титър на антитела се препоръчва пълен курс на ваксинация срещу варицела преди започване на лечението с Gilenya (вж. Точка 4.8). Започването на лечение с Gilenya трябва да се отложи с 1 месец, за да бъде ваксинацията напълно ефективна.
Ефектите на Gilenya върху имунната система могат да увеличат риска от инфекции (вж. Точка 4.8). Трябва да се прилагат ефективни диагностични и терапевтични стратегии при пациенти, лекувани с Gilenya, които имат симптоми на инфекции. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават симптоми на инфекция на своя лекар по време на лечението с Gilenya.
Ако при пациент се развие тежка инфекция, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с Gilenya и да се оцени съотношението полза-риск преди да се възобнови лечението.
Елиминирането на финголимод след прекратяване на терапията може да отнеме до два месеца и поради това контролът на инфекцията трябва да продължи през този период. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за симптоми на инфекция в рамките на два месеца след спирането на финголимод.
Макулен оток
Оток на макулата със или без зрителни нарушения е докладван при 0,5% от пациентите, лекувани с 0,5 mg финголимод, главно през първите 3-4 месеца от лечението (вж. Точка 4.8). Поради това се препоръчва офталмологична оценка 3-4 месеца след началото на лечението.Ако пациентите съобщават за зрителни смущения по всяко време по време на лечението, трябва да се направи изследване на фундуса, включително макулата.
Пациентите с анамнеза за увеит и пациенти със захарен диабет са изложени на повишен риск от развитие на макулен оток (вж. Точка 4.8). Gilenya не е проучен при пациенти с множествена склероза и съпътстващ захарен диабет. Препоръчва се пациентите с множествена склероза и съпътстващ захарен диабет или с анамнеза за увеит да преминат офталмологична оценка преди започване на терапията и последващи проверки по време на лечението.
Продължаването на лечението с Gilenya при пациенти с макулен оток не е проучено. Препоръчва се лечението с Gilenya да се преустанови, ако при пациент се появи макулен оток. При вземането на решение дали лечението с Gilenya трябва да бъде възобновено след излекуване, трябва да се вземат предвид потенциалните ползи и рискове за отделния пациент.
Чернодробна функция
При пациенти с множествена склероза, лекувани с Gilenya, се съобщава за повишаване на чернодробните ензими, особено на аланин аминотрансферазата (ALT), но също така и на гама глутамилтранспептидаза (GGT) и аспартат трансаминаза (AST). В клинични изпитвания повишаване на ALT ≥ 3 пъти горната граница на нормалния диапазон (ULN) се наблюдава при 8,0% от пациентите, лекувани с 0,5 mg финголимод, в сравнение с 1,9% от пациентите, лекувани с плацебо. настъпили при 1,8% от пациентите, лекувани с финголимод, и при 0,9% от пациентите, лекувани с плацебо.При клинични проучвания лечението с финголимод е преустановено, ако увеличението е> 5 пъти над горната граница на нормалния диапазон. При някои пациенти, които са били повторно лекувани след преустановяване, се повишават чернодробните трансаминази, което потвърждава връзка между това увеличение и лекарството. В клинични проучвания, повишенията на чернодробните трансаминази са настъпили по всяко време по време на лечението, въпреки че повечето са настъпили през първите 12 месеца. Нивата на кръвните трансаминази се нормализират приблизително 2 месеца след преустановяване на лечението с финголимод.
Gilenya не е проучен при пациенти с предшестващо тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) и поради това не трябва да се използва при тези пациенти (вж. Точка 4.3).
Поради имуносупресивните свойства на финголимод, започване на лечението при пациенти с активен вирусен хепатит трябва да се забави до отзвучаване на активната фаза.
Последните анализи (т.е. през предходните 6 месеца) на нивата на трансаминазите и билирубина трябва да са налични преди започване на лечението с Gilenya. При липса на клинични симптоми, нивата на чернодробните трансаминази трябва да се проверят след 1, 3, 6, 9 и 12 месеца на лечение и периодично след това. Ако нивата на чернодробните трансаминази достигнат стойности, по -големи от 5 пъти границата на нормата (ULN), трябва да се организират по -чести проверки, включително проверки за серумен билирубин и алкална фосфатаза (ALP) Ако след многократни проверки черният дроб стойностите на трансаминазите остават повече от 5 пъти границата на нормата (ULN), лечението с Gilenya трябва да се спре и да се започне отново само когато стойностите на чернодробните трансаминази се нормализират.
При пациенти с симптоми на чернодробна дисфункция, като необяснимо гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия, жълтеница и / или тъмна урина, трябва да се оценят нивата на чернодробните ензими; ако се потвърди значително чернодробно увреждане (напр. нива на чернодробните трансаминази, надвишаващи горната граница на нормалния диапазон с повече от 5 пъти и / или повишаване на серумните нива на билирубин), лечението с Gilenya трябва да се преустанови. Възобновяването на терапията ще зависи от това дали е установена или не друга причина за увреждане на черния дроб и ползата от пациента при възобновяване на терапията спрямо риска от повторение на чернодробната дисфункция.
Въпреки че няма данни за установяване, че пациентите с предшестващо чернодробно заболяване имат повишен риск от развитие на повишени чернодробни функционални тестове, трябва да се внимава, когато се прилага Gilenya на пациенти с анамнеза за значително чернодробно заболяване.
Намеса със серологични анализи
Тъй като финголимод намалява броя на лимфоцитите в кръвта чрез преразпределение към вторични лимфоидни органи, той не може да се използва за оценка на лимфоцитния статус на пациент, лекуван с Gilenya. Лабораторните тестове, включващи използването на циркулиращи мононуклеарни клетки, изискват по -големи обеми кръв поради намаляване на броя на циркулиращите лимфоцити.
Ефекти върху кръвното налягане
Пациентите с хипертония без контрол на лекарствата бяха изключени от предмаркетинговите клинични изпитвания на Gilenya; затова се препоръчва специално внимание, ако пациентите с неконтролирана хипертония се лекуват с Gilenya.
В клинични проучвания при пациенти с множествена склероза, лечението с финголимод 0,5 mg е свързано със средно повишение от приблизително 3 mmHg на систоличното кръвно налягане и приблизително 1 mmHg на диастоличното кръвно налягане: тези повишения са настъпили приблизително 1 месец по -късно. В двугодишно плацебо-контролирано проучване хипертонията е докладвана като нежелано събитие при 6,5% от пациентите, лекувани с Gilenya 0,5 mg и при 3,3% от пациентите, лекувани с плацебо. Поради това кръвното Ви налягане трябва да се проверява редовно по време на лечението с Gilenya.
Ефекти върху дихателната система
По време на лечението с Gilenya са наблюдавани леки дозозависими намаления на принудителния експираторен обем (FEV1) и дифузионния капацитет на въглероден оксид (Dlco), които са настъпили през първия месец и са останали стабилни по време на лечението. Gilenya трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежки дихателни нарушения, белодробна фиброза и хронична обструктивна белодробна болест (вж. Точка 4.8).
Заден обратим синдром на енцефалопатия
Редки случаи на синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES) са докладвани в клинични проучвания и постмаркетингов опит с доза от 0,5 mg (вж. Точка 4.8). Съобщаваните симптоми включват внезапно начало на тежко главоболие, гадене, повръщане, промяна в психичното състояние, зрение нарушения и припадъци. Симптомите на PRES обикновено са обратими, но могат да прогресират до исхемичен инсулт или мозъчен кръвоизлив. Забавянето в диагностиката и лечението може да доведе до трайни неврологични последици. Ако има съмнение за наличие на. PRES, лечението с Gilenya трябва да се преустанови.
Предишно лечение с имуносупресивни или имуномодулиращи терапии
Не са провеждани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на Gilenya, когато пациентите преминават от терифлуномид, диметилфумарат или алемтузумаб на Gilenya. Когато пациентите преминават от друга терапия. модифициране на заболяването в Gilenya трябва да се вземат предвид полуживотът и механизмът на действие на другата терапия, за да се избегне адитивен ефект върху имунната система и в същото време да се сведе до минимум рискът от повторно активиране на заболяването. Препоръчва се да се оцени пълна кръвна картина преди започване на лечението с Gilenya, за да се гарантира, че ефектите върху имунната система, предизвикани от предишната терапия (например цитопения) са отзвучали.
Лечението с Gilenya обикновено може да започне веднага след прекратяване на терапията с интерферон или глатирамер ацетат.
В случая на диметилфумарат, периодът на измиване трябва да е достатъчно, за да се възстанови адекватната кръвна картина, преди да започне лечението с Gilenya.
Поради дългия полуживот на натализумаб, елиминирането обикновено отнема до 2-3 месеца след спиране на лечението. Терифлумонидът също се елиминира бавно от плазмата. Без ускорена процедура за елиминиране, изчистването на терифлуномид от плазмата може да отнеме от няколко месеца до 2 години. Препоръчва се да се извърши ускорена елиминационна процедура, както е описано в обобщението на характеристиките на продукта за терифлуномид, или алтернативно периодът на измиване не трябва да бъде по -малък от 3,5 месеца. Трябва да се внимава при преминаване на пациенти от терапия с натализумаб или терифлуномид към Gilenya по отношение на потенциалните съпътстващи ефекти върху имунната система.
Алемтузумаб има интензивен и продължителен имуносупресивен ефект. Тъй като истинската продължителност на тези ефекти е неизвестна, се препоръчва да не се започва лечение с Gilenya след алемтузумаб, освен ако ползите от лечението за отделния пациент явно надвишават рисковете.
Решението за едновременно прилагане на продължително лечение с кортикостероиди трябва да се вземе след внимателно обмисляне.
Едновременно приложение с мощни индуктори на CYP450
Финголимод трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с мощни индуктори на CYP450. Препоръчва се да не се прилага едновременно жълт кантарион (вж. Точка 4.5).
Прекратяване на терапията
Въз основа на времето на полуживот на лекарството, ако се вземе решение за преустановяване на лечението с Gilenya, трябва да се остави интервал от 6 седмици без терапия, за да може финголимод да се изчисти от кръвта (вж. Точка 5.2). се връща към нормалните стойности в рамките на 1-2 месеца след прекратяване на терапията (вж. точка 5.1). Започването на други терапии през този интервал от време води до съпътстваща експозиция на финголимод. Употребата на имуносупресивни лекарства скоро след прекратяването на приложението на Gilenya може да има допълнителен ефект върху имунната система и затова се препоръчва повишено внимание.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Антинеопластични, имуномодулиращи или имуносупресивни терапии
Антинеопластични, имуномодулиращи или имуносупресивни терапии не трябва да се прилагат едновременно поради риска от адитивни ефекти върху имунната система (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Трябва да се внимава и когато пациентите започват терапия с Gilenya след прекратяване на лечението с продължително действащи терапии с ефекти върху имунната система, като натализумаб или митоксантрон (вж. Точка 4.4). В клинични изпитвания при склероза. на кортикостероидите не е свързано с повишен процент на инфекции.
Ваксинации
Ваксинациите могат да бъдат по -малко ефективни по време на лечението и до два месеца след прекратяване на лечението с Gilenya. Използването на живи атенюирани ваксини може да представлява риск от инфекции и затова трябва да се избягва (вж. Точки 4.4 и 4.8).
Вещества, които предизвикват брадикардия
Финголимод е изследван в комбинация с атенолол и дилтиазем. Когато финголимод е прилаган с атенолол в проучване за взаимодействие при здрави доброволци, има допълнително намаление на сърдечната честота с 15% при започване на лечението; този ефект не се наблюдава при дилтиазем.Поради потенциалния адитивен ефект. Сърдечната честота, лечението с Gilenya трябва не трябва да се започва при пациенти, приемащи бета-блокери или други лекарства, които могат да намалят сърдечната честота, като антиаритмици от клас Ia и III, блокери на калциевите канали (като ивабрадин, верапамил или дилтиазем), дигоксин, антихолинестерази или пилокарпин (вж. точки 4.4 и 4.8 Ако се обмисля лечение с Gilenya за тези пациенти, трябва да се направи консултация с кардиолог, за да се обмисли преминаването към други лекарствени продукти, които не причиняват намалена сърдечна честота, или да се определи адекватно проследяване в началото на лечението. Ако не е възможно да се спре лечението с лекарства, които намаляват сърдечната честота, се препоръчва проследяване поне до следващата сутрин.
Промени във фармакокинетиката на финголимод, индуцирани от други вещества
Финголимод се метаболизира предимно от CYP4F2. Други ензими като CYP3A4 също могат да участват в неговия метаболизъм, особено в случай на мощна индукция на CYP3A4. Не се очаква мощните инхибитори на протеин носител да повлияят поведението на финголимод. Едновременното приложение на финголимод с кетоконазол води до 1,7 пъти увеличение на експозицията (AUC) на финголимод и финголимод фосфат чрез инхибиране на CYP4F2. Трябва да се внимава, когато се прилага финголимод с вещества, които могат да инхибират CYP3A4 (протеазни инхибитори, азолни противогъбични средства, някои макролиди като кларитромицин или телитромицин).
Едновременното приложение на карбамазепин 600 mg два пъти дневно, достига стабилно състояние и еднократна доза 2 mg финголимод намалява AUC на финголимод и неговия метаболит с приблизително 40%. Други мощни индуктори на ензима CYP3A4, като рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, ефавиренц и жълт кантарион, могат да предизвикат намаляване на AUC на финголимод и неговия метаболит поне с тази величина. Тъй като това потенциално би могло да компрометира тяхната ефикасност, трябва да се внимава, когато се прилагат в комбинация. Съпътстващото приложение с жълт кантарион обаче не се препоръчва (вж. Точка 4.4).
Промени във фармакологията на други вещества, индуцирани от финголимод
Малко вероятно е Финголимод да взаимодейства с вещества, метаболизирани предимно от ензимите CYP450 или субстрати на основните протеини -носители.
Едновременното приложение на финголимод с циклоспорин не е довело до промяна в експозицията на циклоспорин или финголимод, поради което не се очаква финголимод да промени фармакокинетиката на лекарствените продукти, които са субстрати на CYP3A4.
Едновременното приложение на финголимод с орални контрацептиви (етинил естрадиол и левоноргестрел) не води до промяна в експозицията на орални контрацептиви. Експозиция на такива лекарства.
04.6 Бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал / Контрацепция при жени
Преди да започнат лечение с Gilenya, жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за възможните сериозни рискове за плода и за необходимостта от използване на ефективни контрацептивни мерки по време на лечението с Gilenya. Тъй като отнема приблизително два месеца след прекратяване на лечението, за да се изчисти финголимод от тялото (вж. Точка 4.4), потенциалният риск за плода може да съществува и поради това контрацептивните мерки трябва да продължат през това време.
Бременност
Преди започване на лечение при жени с детероден потенциал трябва да е налице отрицателен тест за бременност. Жените не трябва да забременяват по време на лечението и се препоръчва ефективна контрацепция.Ако една жена забременее, докато приема Gilenya, се препоръчва преустановяване на лечението.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително загуба на плода и дефекти на органите, особено персистиращ дефект на артериалния ствол и вентрикуларната преграда (вж. Точка 5.3). Освен това рецепторът, върху който действа финголимод (сфингозин 1-фосфат), участва във васкуларното образуване по време на ембриогенезата. Има много ограничени данни от употребата на финголимод при бременни жени.
Няма данни за ефектите на финголимод върху раждането и раждането.
Време за хранене
Финголимод се екскретира в млякото на кърмещи животни в концентрации 2-3 пъти по-високи от тези, открити в плазмата на майката (вж. Точка 5.3). Поради възможността от сериозни нежелани реакции към финголимод при кърмачета, жените на лечение с Gilenya не трябва кърмене.
Плодовитост
Данните от предклиничните проучвания не показват, че финголимод е свързан с повишен риск от нарушена фертилитет (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Gilenya няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини.
Въпреки това, понякога при започване на лечението с Gilenya може да се появи замаяност или сънливост.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Популацията за безопасност на Gilenya е получена от две плацебо-контролирани клинични изпитвания фаза III и едно активно контролирано клинично изпитване фаза III, проведено при пациенти с рецидивиращо-ремитираща множествена склероза. Тя включва общо 2431 пациенти, лекувани с Gilenya (0,5 или 1,25 mg). В 2-годишното плацебо-контролирано клинично проучване D2301 (СВОБОДИ) 854 пациенти (плацебо: 418 пациенти) са лекувани с финголимод. В 2-годишното, плацебо-контролирано проучване D2309 (FREEDOMS II), 728 пациенти с множествена склероза (плацебо: 355 пациенти) са лекувани с финголимод. Обобщените резултати от тези две проучвания показват, че най -сериозните нежелани реакции, възникнали при Gilenya 0,5 mg, са инфекции, макулен оток и преходен атриовентрикуларен блок в началото на лечението. mg са били грип, синузит, главоболие, диария, болки в гърба, повишени чернодробни ензими и кашлица. Най-честата нежелана реакция с Gilenya 0,5 mg, водеща до „преустановяване на лечението“ е повишаване на нивата на ALT в кръвта (2,2%). В едногодишно проучване D2302 (ТРАНСФОРМИ), включващ 849 пациенти, лекувани с финголимод и използващи интерферон бета-1α като контрола, настъпилите нежелани реакции като цяло са подобни на тези в плацебо-контролираните проучвания, като се има предвид различната продължителност на проучването.
Нежеланите реакции, съобщени за Gilenya 0,5 mg в проучвания D2301 (СВОБОДИ) и D2309 (СВОБОДИ II), са изброени по -долу. Категориите честоти се определят по следната конвенция: много често (≥1 / 10); чести (≥1 / 100,
Обобщена таблица на нежеланите реакции
* Не се съобщава в проучвания FREEDOMS, FREEDOMS II и TRANSFORMS. Категоризирането на честотата на събитията се основава на прогнозна „експозиция на финголимод на приблизително 10 000 пациенти във всички клинични проучвания“.
Описание на някои специфични нежелани реакции
Инфекции
В клинични изпитвания при пациенти с множествена склероза, общата честота на инфекциите (65,1%), съобщени при дозата от 0,5 mg, е подобна на тази, наблюдавана при плацебо. Инфекциите на долните дихателни пътища, главно бронхит и в по -малка степен херпесни инфекции и пневмония, са били по -чести при пациенти, лекувани с Gilenya.
Докладвани са няколко случая на дисеминирана херпесна инфекция, включително фатални, дори при доза от 0,5 mg.
Макулен оток
В клинични проучвания при пациенти с множествена склероза макулен оток се наблюдава при 0,5% от пациентите, лекувани с препоръчителната доза от 0,5 mg и при 1,1% от пациентите, лекувани с по -високата доза (1, 25 mg). Повечето случаи са настъпили през първите 3-4 месеца от лечението.Някои пациенти съобщават за замъглено зрение и намалена зрителна острота; други са безсимптомни и диагнозата е поставена по време на рутинно офталмологично посещение. Макулният оток обикновено се подобрява или отшумява спонтанно след прекратяване на лечението. Рискът от рецидив след повторно излагане на лечение не е проучен .
Честотата на макулен оток се увеличава при пациенти с множествена склероза с анамнеза за увеит (17% с анамнеза за увеит срещу 0,6% без анамнеза за увеит). Gilenya не е изследван при пациенти с множествена склероза и захарен диабет. заболяване, свързано с повишен риск от макулен оток (вж. точка 4.4) .При клинични проучвания при пациенти с бъбречна трансплантация, включително пациенти със захарен диабет, лечението с финголимод 2,5 mg и 5 mg води до увеличаване на двойната честота на макулен оток.
Брадиаритмия
Започването на лечение с Gilenya води до преходно намаляване на сърдечната честота и може също да бъде свързано със забавяне на атриовентрикуларната проводимост. В клиничните изпитвания при пациенти с множествена склероза максималното намаляване на сърдечната честота се наблюдава през първите 6 часа след операцията. " започване на лечение, с намаляване на честотата средно с 12-13 удара в минута по време на лечението с Gilenya 0,5 mg. Рядко се наблюдава намаляване на сърдечната честота под 40 удара в минута при пациенти, лекувани с Gilenya 0,5 mg. Средната сърдечна честота се връща към изходното ниво в рамките на 1 месец след продължаване на лечението. Брадикардията като цяло е безсимптомна, но при някои пациенти се наблюдават леки до умерени симптоми, включително хипотония, замаяност, умора и / или сърцебиене, които отзвучават през първите 24 часа след започване на лечението (вж. Също точки 4.4 и 5.1.).
В клинични проучвания при пациенти с множествена склероза атриовентрикуларен блок от първа степен (удължаване на "PR интервала до ЕКГ") се наблюдава при 4,7% от пациентите, лекувани с 0,5 mg финголимод, при 2,8% от пациентите, лекувани с интрамускулен интерферон бета- 1α и при 1,6% от пациентите, лекувани с плацебо. Атриовентрикуларен блок от втора степен е докладван при по -малко от 0,2% от пациентите, лекувани с Gilenya 0,5 mg. В постмаркетинговия опит се съобщава за изолирани епизоди на преходен, спонтанно решаващ пълен атриовентрикуларен блок по време на 6-часовия период на наблюдение след първата доза Gilenya. Постмаркетинговият опит обикновено е преходен, асимптоматичен и преминава през първите 24 часове на започване на лечението Въпреки че не се изисква медицинска намеса за повечето пациенти, на един пациент, лекуван с Gilenya 0, 5 mg е даден изопреналин след асимптоматичен атриовентрикуларен блок от втора степен Mobitz.
В постмаркетинговия опит изолирани събития с късно начало, включително преходна асистолия и необяснима смърт, са настъпили в рамките на 24 часа след приложението на първата доза. Оценката на тези случаи се усложнява от наличието на съпътстващи лекарства и / или вече съществуващи състояния Съотношението на тези събития с Гилена е несигурно.
Кръвно налягане
В клинични проучвания при пациенти с множествена склероза, лечението с Gilenya 0,5 mg е свързано със средно повишаване на систоличното кръвно налягане от приблизително 3 mmHg и диастолично кръвно налягане с приблизително 1 mmHg: тези повишения са настъпили приблизително 1 месец по -късно. продължително лечение. Хипертония се съобщава при 6,5% от пациентите, лекувани с финголимод 0,5 mg и при 3,3% от пациентите, лекувани с плацебо. Съобщава се за случаи на хипертония, които могат да изискват лечение с антихипертензивни лекарства или преустановяване на лечението с Gilenya първия ден от лечението (вижте също точка 4.4 Ефекти върху кръвното налягане).
Чернодробна функция
Съобщава се за повишаване на чернодробните ензими при пациенти с множествена склероза, лекувани с Gilenya. В клинични проучвания асимптоматично повишаване на нивата на ALT в кръвта ≥ 3 пъти и ≥ 5 пъти горната граница на нормалния диапазон (ULN) се наблюдава съответно при 8,0% и 1,8% от пациентите, лекувани с Gilenya. 0,5 mg. При някои пациенти повторно лечение след преустановяване, чернодробните трансаминази се повишават отново, което потвърждава връзката между това увеличение и лекарството.В клиничните изпитвания повишенията на чернодробните трансаминази са настъпили по всяко време по време на лечението, въпреки че повечето са настъпили през първите 12 месеца. Нивата на ALT се нормализират приблизително 2 месеца след спиране на лечението с Gilenya. При малък брой пациенти (N = 10 при доза от 1,25 mg, N = 2 при доза от 0,5 mg), които са имали повишаване на ALT ≥ 5 пъти горната граница на нормалния диапазон и които са продължили терапията с Gilenya, стойностите на ALT се нормализира в рамките на приблизително 5 месеца (вж. също точка 4.4 Чернодробна функция).
Нарушения на нервната система
В клинични проучвания се наблюдават редки събития, включващи нервната система, включително исхемичен и хеморагичен инсулт и атипични неврологични нарушения, като например събития, подобни на остър дисеминиран енцефаломиелит (EAD).
Съдови патологии
Редки случаи на периферна артериална болест са настъпили при пациенти, лекувани с финголимод при по -високи дози (1,25 mg).
Дихателната система
По време на лечението с Gilenya са наблюдавани леки дозозависими намаления на принудителния експираторен обем (FEV1) и дифузионния капацитет на въглероден оксид (Dlco), които са настъпили през първия месец и са останали стабилни по време на лечението. На 24 -ия месец процентното намаление от изходното ниво в прогнозирания FEV1 е 2,7% за финголимод 0,5 mg и 1,2% за плацебо, разлика, която отзвучава след спиране на лечението. за плацебо.
Лимфоми
Съобщавани са случаи на различни видове лимфоми както в клиничните изпитвания, така и в постмаркетинговия опит, включително фатален случай на положителен В-клетъчен лимфом на вируса на Epstein-Barr (EBV). Честотата на случаите на лимфом (В-клетъчни и Т-клетъчни) ) е по -висок в клиничните проучвания, отколкото се очаква в общата популация.
Хемофагоцитен синдром
Съобщавани са много редки случаи на хемофагоцитен синдром (Хемофагоцитен синдром, HPS) с фатален изход при пациенти, лекувани с финголимод в контекста на „инфекция.“ HPS е рядко състояние, което е описано във връзка с инфекции, имуносупресия и различни автоимунни заболявания.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всички предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване в „приложение V .
04.9 Предозиране
Единичните дози до 80 пъти препоръчителната доза (0,5 mg) се понасят добре при здрави доброволци. При доза от 40 mg 5 от 6 -те пациенти съобщават за слабост в гърдите или неразположение, клинично свързани с реактивността на дихателните пътища.
Финголимод може да предизвика брадикардия в началото на лечението.Намаляването на сърдечната честота обикновено се случва в рамките на един час след първата доза и е максимално през първите 6 часа. Отрицателният хронотропен ефект на Gilenya продължава след 6 часа и постепенно отшумява през следващите дни от лечението (вж. Точка 4.4 за повече подробности). Има съобщения за забавяне на атриовентрикуларната проводимост, с изолирани съобщения за атриовентрикуларен блок. Пълно, преходно и спонтанно разрешаване (вж. точки 4.4 и 4.8).
Ако предозирането съвпада с първата експозиция на Gilenya, важно е пациентът да бъде подложен непрекъснато (в реално време) на електрокардиографско наблюдение с почасови измервания на сърдечната честота и кръвното налягане, най-малко през първите 6 часа (вж. Точка 4.4).
Необходимо е също така допълнително наблюдение (поне до следващата сутрин и във всеки случай до отзвучаване на симптомите), ако след 6 часа след приема на първата доза, сърдечната честота е
Финголимод не се елиминира нито чрез диализа, нито чрез плазмафереза.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори.
ATC код: L04AA27.
Механизъм на действие
Финголимод е модулатор на рецептор на сфингозин-1-фосфат (S1P). С помощта на сфингозин киназата финголимод се трансформира в активния метаболит финголимод фосфат, който се свързва при ниски наномоларни концентрации с рецептора S1P1, разположен на повърхността на лимфоцитите, и лесно преминава кръвно-мозъчната бариера, за да се свърже с рецептора в централната нервна система система S1P1, поставена върху клетките на централната нервна система. Финголимод фосфатът, действащ като функционален антагонист на S1P рецепторите, експресирани върху лимфоцитите, инхибира способността на лимфоцитите да избягат от лимфните възли, което води до преразпределение, а не до разрушаване на лимфоцитите. Това преразпределение намалява инфилтрацията на патогенни лимфоцити в централната нервна система, където те участват в възпалението на нервите и увреждането на тъканите. Изследвания и експерименти с животни инвитро показват, че финголимодът може да действа и чрез взаимодействие със S1P рецептори, експресирани върху клетките на централната нервна система.
Фармакодинамични ефекти
В рамките на 4-6 часа след първото приложение на финголимод 0,5 mg, броят на лимфоцитите в периферната кръв намалява до приблизително 75% от изходната стойност. Продължавайки с ежедневното приложение, броят на лимфоцитите продължава да намалява в продължение на две седмици, достигайки минимална стойност от около 500 клетки / микролитър, или около 30% от изходната стойност. 18% от пациентите са достигнали минимална стойност под 200 клетки / микролитър поне веднъж. При продължително ежедневно лечение броят на лимфоцитите остава нисък. Повечето Т и В лимфоцити редовно мигрират през лимфоидните органи: финголимод действа главно върху тези клетки. Около 15-20% от Т лимфоцитите имат фенотип на TEM (ефектор на паметта): тези клетки са важни за периферното имунно наблюдение. Тъй като този тип лимфоцити обикновено не мигрират към лимфоидните органи, финголимодът не действа върху тези клетки. Увеличаването на броя на периферните лимфоцити е очевидно в дните след преустановяване на лечението с финголимод; броят на лимфоцитите обикновено се нормализира в рамките на един до два месеца. Хроничното приложение на финголимод води до леко намаляване на броя на неутрофилите, равно на приблизително 80% от изходната стойност.Финголимод не действа върху моноцитите.
Финголимод причинява преходно намаляване на сърдечната честота и намалена атриовентрикуларна проводимост при започване на лечението (вж. Точки 4.4. И 4.8) .Максималното намаляване на сърдечната честота се наблюдава в рамките на 6 часа след приложението, със 70% от отрицателния хронотропен ефект. При последващи дози сърдечната честота се връща към изходната стойност в рамките на един месец. Намаляването на сърдечната честота, предизвикано от финголимод, може да се обърне чрез парентерално приложение на атропин или изопреналин. Доказано е също, че вдишваният салметерол има умерен положителен хронотропен ефект. При започване на лечение с финголимод се наблюдава увеличаване на преждевременните предсърдни контракции, но няма повишена честота на предсърдно мъждене / трептене или камерни аритмии или ектопия. Лечението с финголимод не води до намаляване на сърдечния дебит и не повлиява симпатикомиметичните реакции на сърцето, включително дневните вариации на сърдечната честота и реакцията при натоварване.
Лечението с финголимод, еднократни или многократни дози от 0,5 mg и 1,25 mg в продължение на две седмици, не води до забележимо повишаване на съпротивлението на дихателните пътища, измерено като FEV1 и принудителния издишващ поток (FEF) 25-75. Въпреки това, при еднократни дози финголимод ≥5 mg (10 пъти препоръчителната доза), се наблюдава дозозависимо повишаване на съпротивлението на дихателните пътища. Лечението с многократни дози финголимод от 0,5 mg, 1,25 mg или 5 mg не води до нарушена оксигенация или десатурация на кислород при физическо натоварване или увеличаване на отговора на дихателните пътища към метахолин.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Gilenya е доказана в две проучвания, оценяващи еднократно дневното приложение на финголимод 0,5 mg и 1,25 mg при пациенти с рецидивиращо-ремитентна множествена склероза (RRMS). И двете проучвания са включени пациенти, които са имали ≥ 2 рецидиви през предходните 2 години или ≥1 рецидиви през предходната година. Резултатът от скалата за разширено състояние на уврежданията (EDSS) е 0-5,5. Трето проучване, проведено при същата популация пациенти, е завършено след регистрацията на Gilenya.
В 2-годишното рандомизирано двойно-сляпо контролирано плацебо-контролирано проучване D2301 (СВОБОДИ) бяха включени 1272 пациенти (n = 425, лекувани с финголимод 0,5 mg, 429 с финголимод 1,25 mg, 418 с плацебо). Средните стойности на изходните характеристики са: възраст 37 години, продължителност на заболяването 6,7 години, оценка EDSS 2,0. Резултатите са представени в таблица 1. Няма значителни разлики между дозите от 0,5 mg и 1,25 mg за всички крайни точки.
Таблица 1: Проучване D2301 (СВОБОДИ): Основни резултати
† Прогресията на инвалидността, дефинирана като увеличение с 1 точка на EDSS, потвърдено на 3 месеца
** стр
Всички клинични крайни точки бяха оценени чрез анализ намерение за лечение. Анализите, свързани с данните от ЯМР, използваха оценими набори от данни.
Пациенти, които са завършили фазата ядро от 24-месечното проучване на FREEDOMS успяха да навлязат във фаза на сляпо удължаване на дозата (D2301E1) и да получат финголимод. Постъпиха общо 920 пациенти (n = 331 продължи при доза от 0,5 mg, 289 при доза от 1,25 mg, 155 преминаха от плацебо на 0,5 mg и 145 от плацебо на 1,25 mg). След 12 месеца (месец 36) все още са записани 856 пациенти (93%). Между 24 и 36 месец, годишната честота на рецидив (ARR) при пациенти, получаващи финголимод 0,5 mg на фаза ядро от проучването и който е продължил със същата доза (0,5 mg) е 0,17 (0,21 във фаза ядро на обучение). Годишната честота на рецидиви при пациенти, преминали от плацебо на финголимод 0,5 mg, е 0,22 (0,42 във фаза ядро на обучение).
Подобни резултати са получени във Фаза III, 2-годишно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (D2309; FREEDOMS 2), проведено при 1083 пациенти с рецидивиращо-ремитираща множествена склероза (n = 358, лекувани с финголимод 0, 5 mg , 370 с финголимод 1,25 mg, 355 с плацебо). Средните стойности на изходните характеристики са: възраст 41 години, продължителност на заболяването 8,9 години, оценка EDSS 2,5.
Таблица 2: Проучване D2309 (СВОБОДИ 2): Основни резултати
† Прогресията на увреждането, дефинирана като 1-точково увеличение на EDSS, потвърдено на 3 месеца
** стр
Всички клинични крайни точки бяха оценени чрез анализ намерение за лечение. Анализите, свързани с данните от ЯМР, използваха оценими набори от данни.
В проучване D2302 (ТРАНСФОРМИ), фаза III, с продължителност 1 година, рандомизирано, двойно-сляпо контролирано и двойно манекен спрямо активното лекарство (интерферон бета-1α) са включени 1280 пациенти (n = 429, лекувани с финголимод 0,5 mg, 420 с финголимод 1,25 mg, 431 с интрамускулно инжектиране на интерферон бета-1α в доза от 30 микрограма веднъж седмично). Средните стойности на изходните характеристики са: възраст 36 години, продължителност на заболяването 5,9 години, оценка EDSS 2,0. Резултатите от проучването са представени в Таблица 3. Няма значителна разлика между дозите от 0,5 mg и 1,25 mg по отношение на крайните точки на проучването.
Таблица 3: Проучване D2302 (ТРАНСФОРМИ): Основни резултати
† Прогресията на увреждането, дефинирана като 1-точково увеличение на EDSS, потвърдено на 3 месеца
** стр
Всички клинични крайни точки бяха оценени чрез анализ намерение за лечение. Анализите, свързани с данните от ЯМР, използваха оценими набори от данни.
Пациенти, които са завършили фазата ядро от 12-месечното проучване TRANSFORMS успяха да навлязат във фаза на сляпо удължаване на дозата (D2302E1) и да получат финголимод. Влязоха общо 1030 пациенти, но 3 от тях не получиха лечение (n = 356 продължи при доза от 0,5 mg, 330 при доза от 1,25 mg, 167 премина от интерферон бета-1α на 0, 5 mg и 174 от интерферон бета -1α при 1,25 mg). След 12 месеца (месец 24) все още са записани 882 пациенти (86%). Между 12 и 24 месеца, годишната честота на рецидиви (ARR) при пациенти, получаващи финголимод 0,5 mg във фаза ядро от проучването и който е продължил със същата доза (0,5 mg) е 0,20 (0,19 във фаза ядро на обучение). Годишната честота на рецидиви при пациенти, преминали от интерферон бета-1α на финголимод 0,5 mg, е 0,33 (0,48 във фаза ядро на обучение).
Обединените резултати от проучвания D2301 и D2302 показват последователно и статистически значимо намаляване от контрола на годишната честота на рецидиви в подгрупи, определени от пола, възрастта, предишната терапия с МС, активността на заболяването или увреждането в началото.
По-нататъшният анализ на резултатите от клиничните изпитвания показва значителни ефекти от лечението при подгрупи пациенти с високо активна рецидивиращо-ремитираща множествена склероза.
Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението да представи резултатите от проучванията с Gilenya в една или повече подгрупи от педиатричната популация при множествена склероза (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
05.2 "Фармакокинетични свойства
Фармакокинетични данни са получени при здрави доброволци, пациенти с бъбречна трансплантация и пациенти с множествена склероза.
Фармакологично активният метаболит, отговорен за ефикасността, е финголимод фосфат.
Абсорбция
Абсорбцията на финголимод се проявява бавно (Tmax от 12-16 часа) и е обширна (≥85%). Привидната абсолютна бионаличност след перорално приложение е 93%(доверителен интервал: 79-111%). Концентрации в кръвта при стабилно състояние нива се постигат в рамките на 1-2 месеца след прилагане на единични дневни дози финголимод и ало нива стабилно състояние те са около 10 пъти по -високи от тези, наблюдавани при началната доза.
Приемът на храна не променя стойността на пиковата концентрация (Cmax) или системната експозиция (AUC) на финголимод. Cmax на финголимод фосфат е леко повишен с 34%, докато AUC е непроменена.Поради това Gilenya може да се приема на пълен или празен стомах (вж. Точка 4.2).
Разпределение
Финголимод се разпределя бързо в червените кръвни клетки и присъства в 86% от кръвните клетки. Финголимод фосфатът има 17% по -ниско разпределение на червените кръвни клетки. Свързването на финголимод и финголимод фосфат с плазмените протеини е високо (> 99%).
Финголимод е широко разпространен в тъканите с обем на разпределение приблизително 1200 ± 260 литра.
Биотрансформация
При хората, финголимод се метаболизира чрез обратимо стереоселективно фосфорилиране с образуване на фармакологично активния (S) -енантиомер на финголимод фосфат. Финголимод се елиминира чрез окислителна биотрансформация, катализирана главно от CYP4F2 и евентуално други изоензими, и последващо разграждане до неактивни метаболити, подобни на тези на мастните киселини. Наблюдавано е и образуване на фармакологично неактивни неполярни керамидни аналози на финголимод. Основният ензим, участващ в метаболизма на финголимод, е частично идентифициран и може да бъде CYP4F2 или CYP3A4.
След еднократно перорално приложение на финголимод [14С], основните компоненти, свързани с финголимод, открити в кръвта чрез приноса им към AUC до 34 дни след прилагането на общите радиоактивно белязани компоненти, са самият финголимод (23%), финголимод фосфат ( 10%) и някои неактивни метаболити (метаболит на М3 карбоксилна киселина (8%), метаболит на М29 церамид (9%) и метаболит на М30 церамид (7%)).
Елиминиране
Кръвният клирънс на финголимод е 6,3 ± 2,3 L / h, а средният терминален елиминационен полуживот (t1 / 2) е 6-9 дни.Кръвните нива на финголимод и финголимод фосфат намаляват паралелно в крайната фаза, като по този начин водят до подобни полуживоти и за двете молекули.
След перорално приложение приблизително 81 % от дозата се екскретира бавно в урината под формата на неактивни метаболити. След 34 дни възстановяването на приложената доза е 89%.
Линейност
Концентрациите на финголимод и финголимод фосфат се увеличават по очевидно дозопропорционален начин след многократно прилагане на единични дневни дози от 0,5 mg или 1,25 mg.
Характеристики при специфични популации
Фармакокинетиката на финголимод и финголимод фосфат не се прави разлика между мъже и жени, при пациенти от различен етнически произход или при пациенти с леко до тежко бъбречно увреждане.
При пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане (класове А, В и С по Child-Pugh) не се наблюдава промяна в Cmax на финголимод, докато AUC на финголимод се увеличава с 12%, 44%и 103%. При пациенти с тежко чернодробно увреждане ( Child-Pugh клас C), Cmax на финголимод фосфат е намален с 22% и AUC не се променя съществено. Фармакокинетиката на финголимод фосфат не е оценена при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Привидният елиминационен полуживот на финголимод е непроменен при лица с леко чернодробно увреждане, докато е увеличен с приблизително 50% при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане.
Финголимод не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) (вж. Точка 4.3). Лечението с финголимод трябва да се започва с повишено внимание при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане (вж. Точка 4.2).
Клиничният опит и фармакокинетичните данни при пациенти на възраст над 65 години са ограничени.Gilenya трябва да се използва с повишено внимание при пациенти на възраст над 65 години (вж. Точка 4.2).
Педиатрична популация
Данните от проучване за бъбречна трансплантация, включващо 7 деца на възраст над 11 години, са ограничени (проучване FTY720A0115). Сравнението на тези данни с тези на здрави възрастни доброволци е маловажно и не могат да се направят значими заключения относно фармакокинетичните свойства на финголимод при деца.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничният профил на безопасност на финголимод е оценен при мишки, плъхове, кучета и маймуни. Основните целеви органи бяха лимфоидната система (лимфопения и лимфоидна атрофия), белите дробове (наддаване на тегло, хипертрофия на гладките мускули на бронхиолоалвеоларния възел) и при различни видове сърцето (отрицателен хронотропен ефект, повишено кръвно налягане, периваскуларни промени и миокарден дегенерация); в 2-годишно проучване, финголимод е бил активен върху кръвоносните съдове (васкулопатия) само при плъхове в дози от 0,15 mg / kg и повече, еквивалентно на приблизително 4 пъти човешката системна експозиция (AUC) при дневна доза от 0,5. mg.
Не са наблюдавани доказателства за канцерогенност при 2-годишно проучване при плъхове с перорални дози финголимод до максимално поносимата доза от 2,5 mg / kg, което представлява запас от приблизително 50 пъти човешката системна експозиция (AUC) при доза от 0,5 mg Въпреки това, в 2-годишно проучване при мишки, се наблюдава по-висока честота на злокачествен лимфом при дози от 0,25 mg / kg и по-високи, еквивалентни на приблизително 6 пъти човешката експозиция. Системна (AUC) при дневна доза от 0,5 mg.
При проучвания върху животни не е установено, че финголимодът е мутагенен или кластогенен.
Финголимод няма ефект върху броя на сперматозоидите / подвижността или фертилитета при мъжки и женски плъхове до максималната тествана доза (10 mg / kg), което представлява запас от приблизително 150 пъти системната експозиция при хора (AUC) при дневна доза от 0,5 mg.
Доказано е, че Финголимод е тератогенен при плъхове, когато се прилага в дози от 0,1 mg / kg или по -високи. Най -честите фетални висцерални малформации включват персистиращ артериален ствол и дефект на камерната преграда. Тератогенният потенциал при зайци не може да бъде напълно оценен, но се наблюдава повишена ембрионално-фетална смъртност при дози от 1,5 mg / kg и по-висока и намалени жизнеспособни плодове, както и забавяне на растежа на плода при дози от 5 mg / kg kg.
При плъхове оцеляването на F1 поколение малки е било намалено в ранния следродилен период при дози, които не причиняват токсичност за майката. Въпреки това, поколението F1 не е засегнато от лечението с финголимод по отношение на телесното тегло, развитието, поведението и плодовитостта.
Финголимод се екскретира в млякото на лекуваните лактиращи животни.Финголимод и неговите метаболити преминават през плацентарната бариера при бременни зайци.
Оценка на екологичния риск (Оценка на екологичния риск, БЕШЕ)
Не се очаква риск за околната среда от употребата на Gilenya от пациенти с рецидивираща множествена склероза.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Съдържание на капсулата:
Магнезиев стеарат
Манитол
Черупка на капсулата:
Жълт железен оксид (E172)
Титанов диоксид (E171)
Желе
Мастило:
Лак (E904)
Дехидратиран алкохол
Изопропил алкохол
Бутилов алкохол
Пропиленгликол
Пречистена вода
Концентриран разтвор на амоняк
Калиев хидроксид
Черен железен оксид (E172)
Жълт железен оксид (E172)
Титанов диоксид (E171)
Диметикон
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
2 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 25 ° C.
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от влага.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Опаковки, съдържащи 7, 28 или 98 твърди капсули или мултипакети, съдържащи 84 (3 опаковки по 28) в блистери от PVC / PVDC / алуминий.
Опаковки, съдържащи 7 x 1 твърди капсули в перфорирани блистери за единична доза от PVC / PVDC / алуминий.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Хоршам
Западен Съсекс, RH12 5AB
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
17.03.2011
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Юни 2014 г.
