Активни съставки: Езетимиб
ЕЗЕТРОЛ 10 mg таблетки
Защо се използва Ezetrol? За какво е?
EZETROL е лекарство за намаляване на повишените нива на холестерол.
EZETROL намалява нивата на общия холестерол, "лошия" холестерол (LDL холестерол) и мазнините, наречени триглицериди в кръвта. EZETROL също така повишава нивата на "добрия" холестерол (HDL холестерол).
Езетимиб, активната съставка на EZETROL, действа чрез намаляване на абсорбцията на холестерол от червата.
Намаляването на нивата на холестерола, причинено от EZETROL, е в допълнение към това, причинено от статини (група лекарства, които действат чрез намаляване на собственото производство на холестерол в организма)
. Холестеролът е едно от няколкото мастни вещества, открити в кръвта. Общият холестерол се състои главно от LDL холестерол и HDL холестерол.
LDL холестеролът често се нарича "лош" холестерол, защото може да се натрупа в стените на артериите и да образува плаки. С течение на времето това натрупване на плака може да доведе до стесняване на артериите. Това стесняване може да забави или блокира притока на кръв към жизненоважни органи като сърцето и мозъка. Това блокиране на притока на кръв може да причини инфаркт или инсулт.
HDL холестеролът често се нарича "добър" холестерол, защото помага да се предотврати натрупването на лош холестерол в артериите и предпазва от сърдечни заболявания.
Триглицеридите са друга форма на мазнини в кръвта, която може да увеличи риска от сърдечни заболявания.
Използва се за пациенти, които не могат да контролират нивата на холестерола, като намаляват нивата на холестерола само с диета. Трябва да сте на диета за понижаване на холестерола, докато приемате това лекарство.
EZETROL се използва като допълнение към вашата диета за понижаване на холестерола, ако имате:
- повишено ниво на холестерол в кръвта (първична хиперхолестеролемия [фамилна и несемейна хетерозигота])
- заедно със статини, когато холестеролът ви не се контролира адекватно само със статини
- самостоятелно, когато лечението със статини е неподходящо или не се толерира
- наследствено заболяване (хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия), което повишава нивото на холестерола в кръвта. Ще Ви бъде предписан и статин и може да Ви бъде предписано друго лечение
- наследствено заболяване (хомозиготна ситостеролемия, известна още като фитостеролемия), което повишава нивата на растителни стероли в кръвта.
EZETROL не ви помага да отслабнете
Противопоказания Когато Ezetrol не трябва да се използва
Ако Ви е предписан EZETROL заедно със статини, моля, прочетете листовката за това конкретно лекарство, което Ви предписват.
Не приемайте ЕЗЕТРОЛ, ако:
- сте алергични (свръхчувствителни) към езетимиб или към някоя от останалите съставки на това лекарство (вижте раздел Съдържание на опаковката и друга информация).
Не приемайте EZETROL заедно със статини, ако:
- в момента имате проблеми с черния дроб
- сте бременна или кърмите.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Ezetrol
- уведомете Вашия лекар за всички състояния, които имате, включително алергии;
- Вашият лекар трябва да назначи кръвен тест, преди да започне терапия с EZETROL заедно със статини. Това е за да проверите как работи черният ви дроб;
- Вашият лекар може също да Ви помоли да направите кръвни изследвания, за да проверите как работи черният Ви дроб, след като започнете да приемате EZETROL заедно със статин.
Ако имате умерени или тежки чернодробни проблеми, употребата на EZETROL не се препоръчва.
Безопасността и ефикасността на EZETROL, прилаган в комбинация с някои лекарства за понижаване на холестерола, фибрати, не са установени.
Деца
EZETROL не се препоръчва за деца под 10 -годишна възраст.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Ezetrol
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали други лекарства, дори и такива, отпускани без рецепта.
По -специално, кажете на Вашия лекар, ако приемате лекарства с някое от следните активни вещества:
- циклоспорин (често използван при пациенти с трансплантирани органи)
- лекарства с активно вещество, което предотвратява съсирването на кръвта, като варфарин, фенпрокумон, аценокумарол или флуиндион (антикоагуланти)
- холестирамин (използван също за понижаване на холестерола), тъй като променя ефективността на EZETROL
- фибрати (използвани също за понижаване на холестерола).
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Не приемайте EZETROL заедно със статини, ако сте бременна, ако се опитвате да забременеете или мислите, че може да сте бременна. Ако забременеете, докато приемате EZETROL заедно със статини, трябва незабавно да спрете и двете лечения и да се свържете с Вашия лекар.
Няма опит с употребата на EZETROL по време на бременност без статини. Ако сте бременна, попитайте Вашия лекар за подходящи препоръки, преди да използвате EZETROL
Не приемайте EZETROL заедно със статини, ако кърмите, тъй като не е известно дали двете лекарства се екскретират в кърмата. EZETROL, дори когато се приема самостоятелно без статини, не трябва да се използва по време на кърмене. Попитайте Вашия лекар за подходящи препоръки.
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство.
Шофиране и работа с машини
Не се очакват ефекти на EZETROL върху способността за шофиране или работа с машини. Трябва обаче да се има предвид, че някои хора може да се почувстват замаяни след приема на EZETROL.
EZETROL съдържа лактоза
Таблетките EZETROL съдържат захар, наречена лактоза. Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете този лекарствен продукт.
Доза, начин и време на приложение Как да използвате Ezetrol: Дозировка
Винаги приемайте EZETROL точно както Ви е казал Вашият лекар. Продължете да приемате другите си лекарства за понижаване на холестерола, освен ако Вашият лекар не Ви каже да спрете да ги използвате.Ако не сте сигурни, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
- Преди да започнете да приемате EZETROL, трябва да следвате диета за понижаване на холестерола.
- Трябва да продължите да спазвате тази диета за понижаване на холестерола, докато приемате ЕЗЕТРОЛ.
Възрастни, юноши и деца (на възраст от 10 до 17 години): Дозата е една 10 mg таблетка Ezetrol веднъж дневно, която се приема през устата.
Можете да приемате EZETROL по всяко време на деня и независимо от храненията.
Ако Вашият лекар е предписал EZETROL заедно със статини, двете лекарства могат да се приемат едновременно. В този случай, моля, вижте и специфичните инструкции за дозиране, съдържащи се в листовката на друго предписано лекарство.
Ако Вашият лекар е предписал EZETROL заедно с друго лекарство за понижаване на холестерола, съдържащо активното вещество холестирамин или друго лекарство, съдържащо жлъчни секвестранти, трябва да приемете EZETROL най-малко 2 часа преди или 4 часа след приема на жлъчния секвестриращ агент.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Ezetrol
Ако сте приели повече от необходимата доза ЕЗЕТРОЛ
Свържете се с Вашия лекар или фармацевт.
Ако забравите да вземете
EZETROL Не приемайте двойна доза; просто възобновете обичайната си доза в обичайното време на следващия ден.
Ако имате допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Ezetrol
Както всички лекарства, EZETROL може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Следните термини се използват за описание на честотата на съобщаване на странични ефекти:
- Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 пациенти)
- Чести (могат да засегнат до 1 на 10 пациенти)
- Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 пациенти)
- Редки (могат да засегнат до 1 на 1 000 пациенти)
- Много редки (могат да засегнат до 1 на 10 000 пациенти, включително изолирани случаи)
Свържете се незабавно с Вашия лекар, ако почувствате необяснима мускулна болка, мускулна чувствителност или слабост. Това е така, защото в редки случаи мускулните проблеми, включително нараняване на мускулната тъкан, водещо до увреждане на бъбреците, могат да бъдат сериозни и потенциално животозастрашаващи.
При честа употреба на лекарството са докладвани алергични реакции, включително подуване на лицето, устните, езика и / или гърлото, което може да причини затруднено дишане или преглъщане (което изисква незабавно лечение). Използвано самостоятелно, следните нежелани реакции са били: докладва:
Чести: коремна болка; диария; метеоризъм; чувствам се изморен.
Нечести: повишаване на някои чернодробни лабораторни изследвания (трансаминази) или мускулна функция (CK); кашлица; лошо храносмилане; стомашни болки; гадене; болки в ставите; мускулни спазми; болки в шията; намален апетит; болка; болка в гърдите; горещи вълни; високо кръвно налягане.
Освен това са съобщени следните нежелани реакции, когато лекарството се използва заедно със статини:
Чести: повишаване на някои лабораторни изследвания на чернодробната функция (трансаминази); главоболие; мускулна болка, мускулна чувствителност или слабост.
Нечести: усещане за изтръпване; суха уста; сърбеж; обрив; уртикария; болка в гърба; мускулна слабост; болка в ръцете и краката; необичайна умора или слабост; подуване, особено на ръцете и краката.
Когато се използва заедно с фенофибрат, се съобщава за следните често срещани странични ефекти: коремна болка.
Освен това са съобщени следните нежелани реакции при обща употреба на лекарството:
виене на свят мускулни болки; проблеми с черния дроб; алергични реакции, включително кожен обрив и уртикария; повдигнат червен обрив, понякога с лезии под формата на мишена (еритема мултиформе); мускулна болка, мускулна чувствителност или слабост; нараняване на мускулната тъкан; камъни в жлъчния мехур или възпаление на жлъчния мехур (което може да причини коремна болка, гадене, повръщане); възпаление на панкреаса, често придружено от силна коремна болка; запек; намаляване на броя на кръвните клетки, което може да причини синини / кървене (тромбоцитопения); усещане за изтръпване; депресия; необичайна умора или слабост; задух
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка.
Срок на годност и задържане
- Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
- Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка или опаковката след "Годен до:". Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
- Не съхранявайте EZETROL над 30 ° C.
Блистери: Съхранявайте в оригиналната опаковка.
Бутилки: дръжте бутилката плътно затворена. Тези мерки ще помогнат за предпазване на лекарството от влага.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Какво съдържа EZETROL
Активното вещество е езетимиб Всяка таблетка съдържа 10 mg езетимиб.
Другите съставки са: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, повидон, кроскармелоза натрий, натриев лаурилсулфат, магнезиев стеарат.
Как изглежда EZETROL и какво съдържа опаковката
Таблетките EZETROL са бели до почти бели таблетки с форма на капсула с вдлъбнато релефно надпис „414“ от едната страна.
Опаковка:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 или 300 таблетки в блистери с отворен натиск или блистери с единична доза с отворена ламина;
84 или 90 таблетки в блистери с отворен натиск;
50, 100 или 300 таблетки в блистери с отворен натиск за единична доза;
100 таблетки в бутилки.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ЕЗЕТРОЛ 10 МГ ТАБЛЕТКИ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 10 mg езетимиб.
Помощни вещества:
Всяка таблетка съдържа 55 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетка.
Таблетки с форма на капсула, бели до почти бели с дебелина приблизително 2,60 mm, с вдлъбнато релефно означение „414“ от едната страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Първична хиперхолестеролемия
EZETROL, прилаган с инхибитор на HMG-CoA редуктаза (статин), е показан като добавка към диетата при пациенти с първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и несемейна), които не са адекватно контролирани само от статини.
Монотерапията с EZETROL е показана като добавка към диетата при пациенти с първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и несемейна), за които статините се считат за неподходящи или не се понасят.
Хомозиготна семейна хиперхолестеролемия (хомозиготна IF)
ЕЗЕТРОЛ, прилаган със статин, е показан като допълнение към диетата при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Пациентът може също да бъде подложен на допълнителни терапевтични мерки (например, афереза на LDL).
Фамилна ситостеролемия хомозиготен (Фитостеролемия)
EZETROL е показан като добавка към диетата при пациенти с хомозиготна фамилна ситостеролемия.
Все още не е доказан благоприятен ефект на EZETROL върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Пациентът трябва да спазва адекватна диета за понижаване на холестерола и да продължи диетата по време на лечението с EZETROL.
Лекарството трябва да се прилага перорално. Препоръчителната доза е една таблетка EZETROL 10 mg веднъж дневно. EZETROL може да се прилага по всяко време на деня, независимо от храненето.
Когато се добавя EZETROL към статин, терапията трябва да продължи с общата начална доза, посочена за конкретния статин, или да продължи да се използва по -високата предписана доза. При това обстоятелство трябва да се направи справка с листа с данни за този конкретен статин.
Едновременно приложение със секвестранти на жлъчните киселини
Приложението на EZETROL трябва да се извърши най -малко 2 часа преди или най -малко 4 часа след прилагането на агент за отделяне на жлъчна киселина.
Употреба при възрастни хора
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. Точка 5.2).
Употреба при педиатрични пациенти
Започването на лечението трябва да се извършва под наблюдението на специалист.
Деца и юноши ≥10 години (пубертетен статус: момчета в етап на Танер II и по-високи и момичета, които са били в период след менархе поне една година): не се налага коригиране на дозата (вж. Точка 5.2). Клиничният опит при педиатрични и юношески пациенти (от 10 до 17 години) обаче е ограничен.
Когато EZETROL се прилага със статин, трябва да се вземат предвид инструкциите за дозиране на статина при деца.
Деца> 6 и
Деца
Употреба при чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при леко (степен по Child-Pugh 5 до 6) чернодробно увреждане.Лечението с EZETROL не се препоръчва при пациенти с умерена (Child-Pugh оценка 7 до 9) или тежка (Child-Pugh оценка> 9), ( вижте точки 4.4 и 5.2).
Употреба при бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при бъбречно увреждане (вж. Точка 5.2).
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Когато EZETROL се прилага заедно със статини, вижте техническия лист на лекарството.
Терапията с EZETROL, прилагана заедно със статини, е противопоказана по време на бременност и кърмене.
EZETROL, прилаган заедно със статини, е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване или с персистиращи и неопределени повишени серумни трансаминази.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Когато EZETROL се прилага заедно със статин, вижте техническия лист на лекарството.
Чернодробни ензими
При контролирани клинични изпитвания, при които пациентите са лекувани с EZETROL и статин, са наблюдавани последователни повишения на трансаминазите (≥ 3 пъти горната граница на нормата [ULN]). Ако EZETROL се прилага едновременно със статин, трябва да се направят чернодробни функционални тестове в началото на лечението и както се препоръчва за статините (вж. Точка 4.8).
В контролирано клинично изпитване, при което над 9 000 пациенти с хронично бъбречно заболяване са рандомизирани да получават Ezetrol 10 mg в комбинация със симвастатин 20 mg дневно (n = 4,650) или плацебо (n = 4,620) (среден период на проследяване от 4,9 години) , честотата на последователно повишаване на трансаминазите (> 3 ULN) е 0,7% за Ezetrol в комбинация със симвастатин и 0,6% за плацебо (вж. точка 4.8).
Скелетните мускули
В постмаркетинговия опит с EZETROL са докладвани случаи на миопатия и рабдомиолиза. Повечето пациенти, които развиват рабдомиолиза, са били на едновременна терапия с EZETROL и статин. Въпреки това, много рядко се съобщава за рабдомиолиза при монотерапия с EZETROL и много рядко с добавка на EZETROL. към други агенти, за които е известно, че са свързани с повишен риск от рабдомиолиза. Ако се подозира миопатия въз основа на мускулни симптоми или се потвърждава от нивата на креатин фосфокиназа (CPK)> 10 пъти над горната граница на нормата, приемането на EZETROL, всякакви статини и всякакви други лекарствени продукти от този тип, които пациентът трябва да преустанови, съпътстващите лекарства Всички пациенти, започващи терапия с EZETROL, трябва да бъдат информирани за риска от миопатия и да бъдат посъветвани незабавно да съобщават за всяка необяснима мускулна болка, чувствителност или слабост (вж. точка 4.8).
В клинично проучване, при което над 9 000 пациенти с хронично бъбречно заболяване са били рандомизирани да получават Ezetrol 10 mg в комбинация със 20 mg симвастатин дневно (n = 4,650) или плацебо (n = 4,620) (средно проследяване от 4,9 години), честотата на миопатия / рабдомиолиза е 0,2% за Ezetrol в комбинация със симвастатин и 0,1% за плацебо (вж. точка 4.8).
Чернодробна недостатъчност
Поради неизвестните ефекти от повишената експозиция на езетимиб при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане, EZETROL не се препоръчва (вж. Точка 5.2).
Педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 17 години)
Безопасността и ефикасността на EZETROL при пациенти на възраст от 6 до 10 години с хетерозиготна или непозната фамилна хиперхолестеролемия са оценени в 12-седмично плацебо-контролирано клинично проучване. Ефектите в тази възрастова група на езетимиб за периоди на лечение> 12 седмици (вж. точки 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2).
EZETROL не е проучен при пациенти на възраст под 6 години (вж. Точки 4.2 и 4.8).
Безопасността и ефикасността на ЕЗЕТРОЛ, прилаган едновременно със симвастатин при пациенти на възраст 10 до 17 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, бяха оценени в контролирано клинично проучване при юноши юноши (етап II на Танер и по-високи) и при момичета в периода след менархе за най-малко годишно.
В това ограничено контролирано проучване като цяло няма ефект върху сексуалния растеж или съзряване при момчета или момичета в юношеска възраст или какъвто и да е ефект върху продължителността на менструалния цикъл при момичетата. Ефектите на езетимиб за период на лечение> 33 седмици върху растежа или половото съзряване не са проучени (вж. Точки 4.2 и 4.8).
Безопасността и ефикасността на EZETROL, прилаган едновременно с дози симвастатин над 40 mg дневно, не са проучвани при педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години.
Безопасността и ефикасността на EZETROL, прилаган едновременно със симвастатин, не са проучвани при педиатрични пациенти на възраст
Дългосрочната ефикасност на терапията с EZETROL за намаляване на заболеваемостта и смъртността в зряла възраст не е проучена при пациенти на възраст под 17 години.
Вързопи
Безопасността и ефикасността на EZETROL, прилаган с фибрати, не са установени.
Ако се подозира холелитиаза при пациент, лекуван с EZETROL и фенофибрат, са показани изследвания на жлъчния мехур и лечението трябва да се преустанови (вж. Точки 4.5 и 4.8).
Циклоспорин
Трябва да се внимава при започване на терапия с ЕЗЕТРОЛ в терапевтични условия, включително употребата на циклоспорин. Концентрациите на циклоспорин трябва да се проследяват при пациенти, лекувани с EZETROL и циклоспорин (вж. Точка 4.5).
Антикоагуланти
Ако EZETROL се добави към варфарин, друг кумаринов антикоагулант или флуиндион, трябва да се следи по подходящ начин международното нормализирано съотношение (INR) (вж. Точка 4.5).
Помощни вещества
Пациенти с редки проблеми с галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
В предклинични проучвания езетимиб не е показал, че индуцира ензимите на цитохром Р450, участващи в метаболизма на лекарството. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия между езетимиб и лекарства, подложени на метаболизъм от цитохроми P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4, или N-ацетилтрансфераза.
В клинични проучвания за взаимодействие езетимиб няма ефект върху фармакокинетиката на дапсон, декстрометорфан, дигоксин, орални контрацептиви (етинил естрадиол и левоноргестрел), глипизид, толбутамид или мидазолам по време на едновременното приложение. Циметидин, прилаган едновременно с езетимиб, няма ефект върху бионаличността на езетимиб.
Антиациди : Едновременното приложение на антиациди намалява скоростта на абсорбция на езетимиб, но няма ефект върху бионаличността на езетимиб. Това намаление на абсорбцията не се счита за клинично значимо.
Холестирамин: едновременното приложение на холестирамин намалява средната площ под кривата (AUC) на общия езетимиб (езетимиб + езетимиб-глюкуронид) с приблизително 55%. По-нататъшното намаляване на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) поради добавянето на EZETROL към холестирамин може да бъде намалено чрез това взаимодействие (вж. Точка 4.2).
Вързопи : При пациенти, лекувани с фенофибрат и EZETROL, лекарите трябва да преценят възможния риск от холелитиаза и заболяване на жлъчния мехур (вж. Точки 4.4 и 4.8).
Ако се подозира холелитиаза при пациент, лекуван с EZETROL и фенофибрат, са показани изследвания на жлъчния мехур и лечението трябва да се преустанови (вж. Точка 4.8).
Едновременното приложение на фенофибрат или гемфиброзил умерено повишава общите концентрации на езетимиб (съответно приблизително 1,5 и 1,7 пъти).
Едновременното приложение на EZETROL с други фибрати не е проучено.
Фибратите могат да увеличат екскрецията на холестерол в жлъчката, което води до холелитиаза.При проучвания при животни езетимиб понякога повишава холестерола в жлъчката в жлъчния мехур, но не при всички видове (вж. Точка 5.3). Риск от литогенност, свързан с терапевтичната употреба на EZETROL не може да се изключи.
Статини : Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия, когато езетимиб е прилаган едновременно с аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин или розувастатин.
Циклоспорин: В проучване на осем пациенти след бъбречна трансплантация с креатининов клирънс> 50 ml / min при стабилни дози циклоспорин, прилагането на единична доза от 10 mg EZETROL води до 3,4-кратно увеличение (диапазон 2, 3-7,9 пъти) на средната AUC за общия езетимиб в сравнение със здрава контролна популация от друго проучване (n = 17), лекувано само с езетимиб.В различно проучване, пациент с бъбречна трансплантация с тежка бъбречна недостатъчност, когато се лекува с циклоспорин и няколко други лекарствени продукти, показва експозиция на общ езетимиб 12 пъти по -висок от този на относителните контроли, третирани само с езетимиб. В двупериодно кръстосано проучване при дванадесет здрави индивида, ежедневното приложение на 20 mg езетимиб в продължение на 8 дни с еднократна доза от 100 mg циклоспорин на 7 ден води до средно 15% увеличение на AUC на циклоспорин (в диапазона от 10% намаление до 51% увеличение) в сравнение с еднократна доза от 100 mg циклоспорин самостоятелно. Не е провеждано контролирано проучване за ефекта от едновременното приложение на езетимиб върху експозицията на циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация. Трябва да се внимава при започване на лечение с EZETROL в контекста на терапии, включително употребата на циклоспорин.Концентрациите на циклоспорин трябва да се проследяват при пациенти, лекувани с EZETROL и циклоспорин (вж. Точка 4.4).
Антикоагуланти: Едновременното приложение на езетимиб (10 mg веднъж дневно) няма значителен ефект върху бионаличността на варфарин и протромбиновото време в проучване на дванадесет здрави възрастни мъже. Има обаче постмаркетингови съобщения за увеличаване на международното нормализирано съотношение (INR) при пациенти, които са добавили EZETROL към варфарин или флуиндион. Ако EZETROL се добави към варфарин, друг кумаринов антикоагулант или флуиндион, стойността на INR трябва да се следи адекватно (вж. Точка 4.4).
04.6 Бременност и кърмене
Едновременното приложение на EZETROL със статини е противопоказано при бременност и кърмене (вж. Точка 4.3), вижте специалния информационен лист за статини.
Бременност :
EZETROL трябва да се прилага само при бременни жени, ако е категорично необходимо. Няма налични клинични данни за употребата на EZETROL по време на бременност. Проучванията при животни върху употребата на езетимиб сами не показват доказателства за преки или косвени вредни ефекти върху бременността, ембрионално -феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. Точка 5.3).
Време за хранене :
EZETROL не трябва да се използва по време на кърмене.Проучванията при плъхове показват, че езетимиб се екскретира в млякото. Не е известно дали езетимиб се екскретира в кърмата.
Плодовитост :
Няма данни от клинични проучвания за ефектите на езетимиб върху фертилитета при хора. Езетимиб няма ефект върху фертилитета при мъжки или женски плъхове (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, когато шофирате или работите с машини, трябва да се има предвид, че е съобщено замайване.
04.8 Нежелани реакции
Клинични проучвания и постмаркетингов опит
В клинични изпитвания с продължителност до 112 седмици, EZETROL 10 mg / ден се прилага само на 2 396 пациенти, със статин на 11 308 пациенти или с фенофибрат на 185 пациенти. Нежеланите реакции обикновено са леки и преходни. Общата честота на нежеланите събития между EZETROL и плацебо е сходна. По същия начин честотата на прекратяване поради нежелани събития е сравнима между EZETROL и плацебо.
EZETROL, прилаган самостоятелно или в комбинация със статини:
Следните нежелани реакции са наблюдавани при пациенти, лекувани с EZETROL (N = 2,396) и с по -висока честота от плацебо (N = 1,159) или при пациенти, лекувани с EZETROL в комбинация със статин (N = 11,308) и с честота по -висока от само със статин (N = 9,361). Постмаркетинговите нежелани реакции са получени от доклади и включват Ezetrol, прилаган самостоятелно или със статин.
Честотите се определят като: много чести (≥1 / 10); чести (≥1 / 100,
ЕЗЕТРОЛ, прилаган едновременно с фенофибрат:
Стомашно -чревни нарушения: коремна болка (често).
В многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване при пациенти със смесена хиперлипидемия, 625 пациенти са лекувани до 12 седмици и 576 пациенти до 1 година. В това проучване 172 пациенти, лекувани с EZETROL и фенофибрат, са завършили 12 -седмична терапия, а 230 пациенти, лекувани с EZETROL и фенофибрат (включително 109, лекувани само с EZETROL през първите 12 седмици), са завършили 1 -годишна терапия. Изследването не е предназначено да сравнява групите за лечение на редки събития. Процентът на заболеваемост (95% CI) за клинично значими повишения на серумните трансаминази (> 3 пъти ULN, последователно) е бил 4,5% и 2,7% само за фенофибрат и за EZETROL, едновременно прилаган с фенофибрат, коригиран съответно за експозиция на лечение. честотите за холецистектомия са съответно 0,6% и 1,7% за монотерапия с фенофибрат и за EZETROL, прилаган едновременно с фенофибрат (вж. точки 4.4 и 4.5).
Педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 17 години)
В проучване, проведено при педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 10 години) с хетерозиготна или непозната фамилна хиперхолестеролемия (n = 138), повишаване на ALT и / или AST (≥3 X ULN, последователно) се наблюдава при "1,1% (1 пациент) от пациентите в групата на езетимиб спрямо 0% от пациентите в групата на плацебо.Няма увеличение на стойностите на CPK (≥10 X ULN). Не са докладвани случаи на миопатия
В отделно проучване при подрастващи пациенти (на възраст от 10 до 17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (n = 248), повишаване на ALT и / или AST (≥3 X ULN, последователно) се наблюдава при 3% от пациентите (4 пациенти ) в групата на езетимиб / симвастатин срещу 2% от пациентите (2 пациенти) в групата на монотерапия със симвастатин; процентите за повишаване на стойностите на CPK (≥10 X ULN) са съответно 2% (2 пациенти) и 0%. Не са регистрирани случаи на миопатия.
Тези проучвания не са подходящи за сравняване на редки нежелани лекарствени реакции.
Пациенти с хронично бъбречно заболяване
В Изследването за сърдечна и бъбречна защита (SHARP) (вж. Точка 5.1), включващо над 9 000 пациенти, лекувани с комбинация с фиксирана доза Ezetrol 10 mg със симвастатин 20 mg дневно (n = 4,650) или плацебо (n = 4,620), профилите на безопасност са сравними за среден период на проследяване от 4,9 години. В това проучване са регистрирани само сериозни нежелани събития и прекъсвания поради някакви нежелани събития. Степента на прекратяване поради нежелани събития е сравнима (10,4% при пациенти, лекувани с Ezetrol в комбинация със симвастатин, 9,8% при пациенти, лекувани с плацебо). Честотата на миопатия / рабдомиолиза е 0,2% при пациенти, лекувани с Ezetrol в комбинация със симвастатин и 0,1% при пациенти, лекувани с плацебо. Последователно повишаване на трансаминазите (> 3 ULN) се наблюдава при 0,7% от пациентите, лекувани с Ezetrol в комбинация с симвастатин в сравнение с 0,6% от пациентите, лекувани с плацебо. В това проучване няма статистически значимо увеличение на честотата на предварително определени нежелани събития, включително рак (9, 4% за Ezetrol в комбинация със симвастатин, 9,5% за плацебо) , хепатит, холецистектомия или усложнения от камъни в жлъчката или панкреатит.
Диагностични изследвания
В контролирани от монотерапия клинични изпитвания честотата на клинично значимите повишения на серумните трансаминази (ALT и / или AST ≥ 3 X ULN, последователни стойности) е сходна между EZETROL (0,5%) и плацебо (0 В съпътстващите клинични проучвания честотата е 1,3 % при пациенти, лекувани с EZETROL в комбинация със статин и 0,4% при пациенти, лекувани само със статин. Тези повишения обикновено са безсимптомни, не са свързани с холестаза и се връщат към изходното ниво след прекратяване на терапията или при продължаване на лечението (вж. точка 4.4) .
В клинични проучвания се съобщават стойности на CPK> 10 X ULN за 4 от 1 674 (0,2%) пациенти, лекувани само с EZETROL, в сравнение с 1 от 786 (0,1%) пациенти, получаващи плацебо, и за 1 от 917 пациенти (0,1%) едновременно прилагани с EZETROL и статин в сравнение с 4 от 929 пациенти (0,4%), лекувани само със статини. Не е имало излишна миопатия или рабдомиолиза, свързани с EZETROL в сравнение с контролната група (плацебо или само статини). (вижте точка 4.4.)
04.9 Предозиране
В клинични проучвания прилагането на езетимиб 50 mg / ден на 15 здрави индивида за период до 14 дни или 40 mg / ден на 18 пациенти с първична хиперхолестеролемия за период до 56 дни обикновено се понася добре. При животни не се наблюдава токсичност след еднократни перорални дози от 5000 mg / kg езетимиб при плъхове и мишки и 3000 mg / kg при кучета.
Съобщавани са няколко случая на предозиране с EZETROL; повечето от тях не са свързани с неблагоприятни преживявания. Докладваните неблагоприятни преживявания не са сериозни. В случай на предозиране трябва да се използват симптоматични и поддържащи мерки.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: други липидомодифициращи вещества. ATC код: C10AX09
EZETROL е част от нов клас липидопонижаващи вещества, които селективно инхибират чревната абсорбция на холестерол и свързаните с него растителни стероли. EZETROL е активен през устата и има специфичен механизъм на действие, който се различава от този на други класове на понижаващи холестерола вещества (напр. : статини, секвестранти на жлъчните киселини [смоли], производни на фибринова киселина и растителни станоли) .Молекулярната цел на езетимиб е стероловият транспортер, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), отговорен за усвояването на холестерол от червата и фитостероли.
Езетимиб е локализиран на границата на четката на тънките черва и инхибира абсорбцията на холестерол, причинявайки намаляване на преминаването на чревния холестерол в черния дроб.
Статините намаляват синтеза на холестерол в черния дроб и тези отделни механизми заедно произвеждат допълнително намаляване на холестерола. В двуседмично клинично проучване на 18 пациенти с хиперхолестеролемия, езетимиб инхибира чревната абсорбция на холестерол с 54% в сравнение с плацебо.
Бяха проведени редица предклинични проучвания за определяне на селективността на езетимиб при инхибиране на абсорбцията на холестерол.Езетимиб инхибира абсорбцията на [14С] -холестерол без ефект върху абсорбцията на триглицериди, мастни киселини, жлъчни киселини, прогестерон, етинил естрадиол, или мастноразтворимите витамини А и D.
Епидемиологичните проучвания са установили, че сърдечно -съдовата заболеваемост и смъртност варират директно в зависимост от нивата на общия холестерол и LDL холестерола и обратното с нивата на HDL холестерола. Все още не е доказан благоприятен ефект на EZETROL върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност.
КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
В контролирани клинични изпитвания, EZETROL, прилаган както самостоятелно, така и в комбинация със статин, значително намалява общия (С-общ) холестерол, липопротеините с ниска плътност (LDL-C), аполипопротеин В (Апо В) и триглицеридите (TG) и повишава липопротеин с висока плътност (HDL-C) холестерол при пациенти с хиперхолестеролемия.
Първична хиперхолестеролемия
В 8-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, 769 пациенти с хиперхолестеролемия, които вече са били на монотерапия със статини и които не са постигнали целта за LDL-C съгласно Националната образователна програма за холестерол (NCEP) (от 2, 6 до 4,1 mmol / l [100 до 160 mg / dl] в зависимост от изходните характеристики) бяха рандомизирани да получават или EZETROL 10 mg, или плацебо в допълнение към тяхната съществуваща терапия със статини.
Сред пациентите, лекувани със статини, които не са достигнали изходната цел на LDL-C (~ 82%), значително повече пациенти, рандомизирани на EZETROL, са постигнали целевата точка на LDL-C в проучването в сравнение с пациентите, рандомизирани съответно на плацебо, 72%и 19%, съответно. в LDL-C са значително различни (25% и 4% за EZETROL срещу плацебо, съответно). Освен това, EZETROL, добавен към терапията със статини, значително намалява общия C, Apo B, TG и повишава HDL-C в сравнение с плацебо.
EZETROL или плацебо, добавени към терапия със статини, намаляват средно С-реактивния протеин съответно с 10% или 0% спрямо изходното ниво.
В две 12-седмични, плацебо контролирани, рандомизирани, двойно-слепи проучвания, включващи 1719 пациенти с първична хиперхолестеролемия, EZETROL 10 mg значително намалява общия C (13%), LDL-C (19%), l "Apo B (14 %) и TG (8%) и повишен HDL-C (3%) в сравнение с плацебо. EZETROL също няма ефект върху плазмените концентрации на мастноразтворими витамини А, D и Е с течение на времето на протромбина и, подобно на други липидопонижаващи лекарства, не променя производството на адренокортикостероиди.
В многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано клинично изпитване (ENHANCE), 720 пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия са рандомизирани да получават 10 mg езетимиб в комбинация със 80 mg симвастатин (n = 357) или 80 mg симвастатин (n = 363) за 2 години. Основната цел на изследването е да се изследва ефекта от комбинираната терапия езетимиб / симвастатин върху дебелината на туниката на интимата и средата (IMT) на каротидната артерия в сравнение само със симвастатин. Влиянието на този маркер все още не е доказано. за сърдечно -съдова заболеваемост и смъртност.
Първичната крайна точка, средната промяна на IMT на всичките шест каротидни сегмента, не се различава значително (р = 0,29) между двете групи на лечение въз основа на ултразвукови измервания във В-режим. При езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 80 mg или симвастатин 80 mg самостоятелно, дебелината на интимата и медиалната туника се увеличава съответно с 0,0111 mm и 0,0058 mm през продължителността на 2-годишното проучване (в изходното ниво средното каротидно измерване на IMT е 0,68 мм и 0,69 мм съответно).
Езетимиб 10 mg в комбинация със 80 mg симвастатин намалява LDL-C, общия C, Apo B и TG значително повече от 80 mg симвастатин.За двете групи на лечение процентното увеличение на C-HDL е подобно. Нежеланите реакции, съобщени при езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 80 mg, съответстват на известния му профил на безопасност.
Клинични проучвания при педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 17 години)
В многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано проучване, 138 пациенти (59 момчета и 79 момичета), на възраст от 6 до 10 години (средна възраст 8,3 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (IF хетерозиготна) или несемейни стойности LDL-C изходни стойности вариращи от 3,74 до 9,92 mmol / L бяха рандомизирани на EZETROL 10 mg или плацебо за 12 седмици.
На 12-та седмица EZETROL значително намалява общия C (-21% спрямо 0%), LDL-C (-28% спрямо -1%), Apo-B (-22% спрямо -1%) и не HDL-C (-26% срещу 0%) в сравнение с плацебо. Резултатите са сходни между двете групи за лечение на TG и HDL-C (-6% срещу + 8% и + 2% срещу + 1%, съответно).
В многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано проучване, 142 момчета (етап на Танер II и по-висока) и 106 постменарче момичета, на възраст от 10 до 17 години (средна възраст 14,2 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (IF хетерозиготна) с изходен LDL-C стойности между 4,1 и 10,4 mmol / L бяха рандомизирани на EZETROL 10 mg, прилагани едновременно със симвастатин (10, 20 или 40 mg) или симвастатин (10, 20 или 40 mg) самостоятелно за 6 седмици, EZETROL и симвастатин 40 mg ко -прилаган или симвастатин 40 mg самостоятелно през следващите 27 седмици, а след това EZETROL и симвастатин (10 mg, 20 mg или 40 mg) се прилагат едновременно с отворен етикет в продължение на 20 седмици.
На 6-та седмица EZETROL, прилаган едновременно със симвастатин (всички дози), значително намалява общия C (38% срещу 26%), LDL-C (49% срещу 34%), Apo B (39% срещу 27%) и не HDL-C (47% срещу 33%) в сравнение само със симвастатин (всички дози). Резултатите са сходни между двете групи за лечение на TG и HDL-C (съответно? 17% срещу? 12% и +7% срещу +6% ).На 33 -та седмица резултатите бяха в съответствие с тези на 6 -та седмица и значително повече пациенти на EZETROL и 40 mg симвастатин (62%) постигнаха идеалната терапевтична цел на NCEP AAP (
Безопасността и ефикасността на EZETROL, прилаган едновременно с дози симвастатин над 40 mg дневно, не са изследвани при педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години. Безопасността и ефикасността на EZETROL, прилаган едновременно със симвастатин, не са проучени при възраст педиатрични пациенти
Хомозиготна семейна хиперхолестеролемия (хомозиготна IF)
12-седмично, двойно-сляпо, рандомизирано проучване включва 50 пациенти с клинична и / или генотипна диагноза на хомозиготен IF, лекувани с аторвастатин или симвастатин (40 mg) със или без съпътстваща LDL афереза. ЕЗЕТРОЛ, прилаган с аторвастатин (40 или 80 mg) или симвастатин (40 или 80 mg), значително намалява LDL-C с 15% в сравнение с увеличаване на дозата на симвастатин или монотерапия с аторвастатин от 40 на 80 mg.
Хомозиготна ситостеролемия (фитостеролемия)
В 8-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, 37 пациенти с хомозиготна ситостеролемия са рандомизирани да получават EZETROL 10 mg (n = 30) или плацебо (n = 7). Някои пациенти са били лекувани с други лекарства (напр. Статини, смоли). EZETROL значително намалява двата основни растителни стерола, ситостерол и кампестерол, съответно с 21% и 24% от изходното ниво. Ефектите от намалените нива на ситостерол върху заболеваемостта и смъртността при тази популация са неизвестни.
Предотвратяване на големи съдови събития при хронично бъбречно заболяване (ХБН)
Проучването за защита на сърцето и бъбреците (SHARP) е многонационално, рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване на 9 438 пациенти с хронично бъбречно заболяване, една трета от които са били на диализа в началото. Общо 4650 пациенти са били назначени на комбинация с фиксирана доза Ezetrol 10 mg със симвастатин 20 mg и 4620 на плацебо и са проследени в продължение на медиана от 4,9 години. Пациентите са на средна възраст от 62 години и 63% са мъже, 72% бели, 23% диабетици, а за тези, които не са на диализа, средната прогнозна скорост на гломерулна филтрация (eGFR) е 26,5 ml / min. / 1,73 m2. няма критерий за включване в проучване, основано на липиди. Средният изходен LDL-C е 108 mg / dL. След една година, включително пациенти, които вече не приемат изследваното лекарство, LDL-C е намален с 26% в сравнение с плацебо само с 20 mg симвастатин и с 38 % от езетрол 10 mg в комбинация със симвастатин 20 mg.
Първичното сравнение, посочено в протокола SHARP, е „анализ на намерението за лечение на„ големи съдови събития “(MVE; дефиниран като нефатален миокарден инфаркт или сърдечна смърт, инсулт или каквато и да е реваскуларизационна процедура) само при тези пациенти, първоначално рандомизирани на Езетрол в комбинация със симвастатин (n = 4,193) или плацебо (n = 4,191). Вторичните анализи включват същия състав, анализиран за цялата рандомизирана кохорта (изходно ниво на изследването или 1 година) към Ezetrol в комбинация със симвастатин (n = 4,650) или плацебо (n = 4,620), както и компонентите на този композит.
Анализът на първичната крайна точка показа, че Ezetrol в комбинация със симвастатин значително намалява риска от големи съдови събития (749 пациенти със събития в групата на плацебо срещу 639 в Ezetrol в комбинация със групата на симвастатин) с относително намаляване на риска от 16% (p = 0,001).
Дизайнът на това проучване обаче не позволява отделен принос на монокомпонентния езетимиб за ефикасността за значително намаляване на риска от големи съдови събития при пациенти с ХБН.
Отделните компоненти на MVE при всички рандомизирани пациенти са показани в Таблица 1. Езетрол в комбинация със симвастатин значително намалява риска от инсулт и всяка процедура на реваскуларизация, без значителни цифрови разлики в полза на Езетрол в комбинация със симвастатин за нефатален миокард инфаркт и сърдечна смърт.
маса 1
Основни съдови събития по лечебна група при всички рандомизирани пациенти в SHARPa
a анализ на намерение за лечение на всички пациенти с SHARP, рандомизирани на Ezetrol в комбинация със симвастатин или плацебо в началото или на 1 година
b MAE; дефиниран като състав на нефатален миокарден инфаркт, коронарна смърт, нехеморагичен инсулт или всякакъв вид реваскуларизация
Абсолютното намаление на LDL холестерола, постигнато с Ezetrol в комбинация със симвастатин, е по-ниско при пациенти с по-нисък изходен LDL-C (
Аортна стеноза
Симвастатин и Езетимиб за лечение на аортна стеноза (SEAS) са многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване със средна продължителност 4,4 години при 1873 пациенти с асимптоматична аортна стеноза (AS), документирано чрез измерена максимална скорост на аортен поток чрез доплер между 2,5 и 4,0 m / s. Включени са само пациенти, за които лечението със статини не се счита за необходимо, за да се намали рискът от атеросклеротично сърдечно -съдово заболяване. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1: 1, за да получават плацебо или езетимиб 10 mg и симвастатин 40 mg дневно при едновременно приложение.
Първичната крайна точка е съставена от основни сърдечно-съдови събития (MCE), състоящи се от сърдечно-съдова смърт, хирургична подмяна на аортна клапа (AVR), застойна сърдечна недостатъчност (CHF) в резултат на прогресия на AS, нефатален инфаркт на миокарда, байпас на коронарната артерия (CABG ), перкутанна коронарна интервенция (PCI), хоспитализация за нестабилна стенокардия и нехеморагичен инсулт. Ключовите вторични крайни точки са съставени от подмножества от категориите събития на първичната крайна точка.
В сравнение с плацебо, езетимиб / симвастатин 10/40 mg не намалява значително риска от MCE. Първичният резултат е настъпил при 333 пациенти (35,3%) в групата на езетимиб / симвастатин и при 355 пациенти (38,2%) в групата на плацебо (съотношение на риска в групата на езетимиб / симвастатин, 0,96; доверителен интервал 95%, 0,83 до 1,12; p = 0,59) Подмяната на аортната клапа е извършена при 267 пациенти (28,3%) в групата на езетимиб / симвастатин и при 278 пациенти (29,9%) в групата на плацебо (съотношение на опасност, 1,00; 95%CI, 0,84 до 1,18; p = 0,97) По -малко пациенти са имали исхемични сърдечносъдови събития в групата на езетимиб / симвастатин (n = 148) в сравнение с групата на плацебо (n = 187) (съотношение на опасност, 0,78; 95% CI, 0,63 до 0,97; р = 0,02), главно поради на по -малкия брой пациенти са били подложени на байпас на коронарна артерия.
Ракът се среща по -често в групата на езетимиб / симвастатин (105 срещу 70, р = 0,01). Клиничното значение на това наблюдение е несигурно, тъй като в по -голямото проучване SHARP общият брой на пациентите с какъвто и да е вид инцидентен рак (438 в групата на езетимиб / симвастатин спрямо 439 в групата на плацебо) не е различен и следователно резултатът от проучването SEAS е не е различно. потвърдено от SHARP.
05.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция : След перорално приложение езетимиб се абсорбира бързо и се свързва в голяма степен с фармакологично активния фенолен глюкуронид (езетимиб-глюкуронид). Средните пикови плазмени концентрации (Cmax) се наблюдават в рамките на 1-2 часа за езетимиб-глюкуронид и 4-12 часа за езетимиб. абсолютната бионаличност на езетимиб не може да бъде определена, тъй като съединението е практически неразтворимо във водна среда, подходяща за инжектиране.
Едновременното приемане на храна (ястия с високо съдържание на мазнини или без мазнини) няма ефект върху пероралната бионаличност на езетимиб, когато се прилага като таблетки EZETROL 10 mg. EZETROL може да се дава със или без хранене.
Разпределение : Езетимиб и езетимиб-глюкуронид се свързват съответно с човешки плазмени протеини съответно 99,7% и 88-92%.
Биотрансформация : Езетимиб се метаболизира предимно в тънките черва и черния дроб чрез глюкуронидно конюгиране (реакция фаза II) с последваща жлъчна екскреция. Минимален окислителен метаболизъм (реакция фаза I) се наблюдава при всички оценени видове. Езетимиб и езетимиб глюкуронид са основните лекарствени съединения, открити в плазмата, което представлява съответно приблизително 10-20% и 80-90% от общото лекарство, присъстващо в плазмата. И езетимиб, и езетимиб-глюкуронид се елиминират бавно от плазмата с доказателства на значителен ентерохепатален цикъл. Полуживотът на езетимиб и езетимиб-глюкуронид е приблизително 22 часа.
Елиминиране : След перорално приложение на 14С езетимиб (20 mg) при хора, общият езетимиб е приблизително 93% от общата плазмена радиоактивност. Приблизително 78% и 11% от приложената радиоактивност се откриват съответно в изпражненията и урината за 10-дневен период на събиране на проби. След 48 часа няма откриваеми нива на радиоактивност в плазмата.
Специални популации:
Педиатрични пациенти
Фармакокинетиката на езетимиб е сходна при деца ≥6 години и възрастни. Фармакокинетични данни при педиатрична популация
Гериатрични пациенти
Плазмените концентрации на общия езетимиб са приблизително два пъти по-високи при възрастните хора (≥ 65 години), отколкото при младите (18-45 години). Намаляването на LDL-C и профилът на безопасност са сравними между възрастните и по-младите индивиди, лекувани с EZETROL Следователно няма промяна в дозата е необходимо при възрастни хора.
Чернодробна недостатъчност
След прилагане на единична доза от 10 mg езетимиб, средната AUC за общия езетимиб се увеличава приблизително 1,7 пъти при пациенти с леко чернодробно увреждане (оценка по Child Pugh 5 или 6), в сравнение със здрави индивиди. В 14-дневно проучване с многократна доза (10 mg / ден) при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child Pugh бал от 7 до 9) средната AUC за общия езетимиб се увеличава приблизително 4 пъти на ден 1 и на 14-ия ден по отношение на здрави индивиди . Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Поради неизвестните ефекти от повишената експозиция на езетимиб при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (оценка по Child Pugh> 9), EZETROL не се препоръчва при тези пациенти (вж. Точка 4.4).
Бъбречна недостатъчност
След еднократна доза от 10 mg езетимиб при пациенти с тежко бъбречно заболяване (n = 8; среден CrCl ≤30 ml / min / 1,73 m2), средната AUC за общия езетимиб се увеличава приблизително 1,5 пъти в сравнение със здрави индивиди (n = 9). Този резултат не се счита за клинично значим. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Допълнителен пациент в това проучване (след бъбречна трансплантация и лекуван с многократна медикаментозна терапия, включително циклоспорин) е имал 12-кратна "експозиция на" общ езетимиб.
Секс
Плазмените концентрации на общия езетимиб са малко по-високи (приблизително 20%) при жените, отколкото при мъжете. Намаляването на LDL-C и профилът на безопасност са сравними между мъжете и жените, лекувани с EZETROL. Следователно не се налага коригиране на дозата в зависимост от пола.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Изследванията за хронична токсичност на езетимиб при животни не идентифицират целевите органи за токсични ефекти. При кучета, лекувани в продължение на четири седмици с езетимиб (≥0,03 mg / kg / ден), концентрацията на холестерол в кистозната жлъчка се увеличава с 2,5 до 3,5 пъти. В едногодишно проучване при кучета, лекувани с дози до 300 mg / kg / ден, обаче не се наблюдава увеличение на честотата на холелитиаза или други хепатобилиарни ефекти. Значението на тези данни за хората е неизвестно. Не може да се изключи риск от литогенен ефект, свързан с терапевтичната употреба на EZETROL.
При проучвания за едновременно приложение с езетимиб и статини токсичните ефекти са по същество тези, които обикновено са свързани със статини. Някои от токсичните ефекти са по -изразени от тези, наблюдавани само при лечение със статини. Това се дължи на фармакокинетичните и фармакодинамичните взаимодействия при едновременното приложение. В клинични проучвания не се наблюдават подобни взаимодействия. Епизоди на миопатия се появяват при плъхове само след излагане на дози, няколко пъти по -високи от терапевтичната доза при хора (приблизително 20 пъти нивото на AUC за статини и 500 до 2000 пъти нивото на AUC за активните метаболити).
В поредица от есета in vivo и инвитро Езетимиб, прилаган самостоятелно или едновременно със статини, не показва генотоксичен потенциал.Дългосрочните тестове за канцерогенност на езетимиб са отрицателни.
Езетимиб няма ефект върху фертилитета при мъжки или женски плъхове, не е тератогенен при плъхове или зайци, нито засяга пренаталното или постнаталното развитие. Езетимиб преминава през плацентарната бариера при бременни плъхове и лекувани зайци. / ден. Едновременното приложение на езетимиб и статини не е тератогенно при плъхове. При бременни зайци се наблюдават малък брой скелетни деформации (сливане на гръдните и опашните прешлени, намален брой на опашните прешлени). Доказано е, че прилагането на езетимиб в комбинация с ловастатин има смъртоносни ефекти върху ембриона.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Натриева кроскармелоза
Лактоза монохидрат
Магнезиев стеарат
Микрокристална целулоза
Повидон (K29-32)
Натриев лаурил сулфат
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 30 ° C.
Блистери: Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от влага.
Бутилки: Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да предпазите лекарството от влага.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Еднодозов прозрачен блистер от полихлоротрифлуороетилен / PVC, заварен към алуминиево / хартиено / полиестерно покритие, използващо винилова смола. Таблетките могат да бъдат извлечени чрез повдигане на алуминиево / хартиено / полиестерно фолио
Опаковки от 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 или 300 таблетки.
Прозрачен блистер от полихлоротрифлуороетилен / PVC, заварен към алуминиево покритие с помощта на винилова смола. Таблетките могат да бъдат извлечени чрез натискане на пластмасовия джоб.
Опаковки от 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 или 300 таблетки.
Прозрачен еднодозов блистер от полихлоротрифлуороетилен / PVC, покрит с алуминий. Таблетките могат да бъдат извлечени чрез натискане на пластмасовия джоб.
Опаковки от 50, 100 или 300 таблетки.
HDPE бутилка с полипропиленова капачка, съдържаща 100 таблетки.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Великобритания
Изключителен дилър за продажба в Италия:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Рим
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
7 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016018
10 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016020
14 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016032
20 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016259
28 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016044
30 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016057
50 таблетки в блистерни опаковки с единична доза PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016069
98 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016071
100 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016083
300 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016095
7 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016107
10 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016119
14 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016121
20 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016261
28 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016133
30 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016145
50 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016158
84 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016234
90 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016222
98 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016160
100 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016172
300 таблетки в блистер от PCTFE / PVC / AL AIC n.036016184
50 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL AIC n.036016196
100 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL AIC n.036016208
300 таблетки в еднодозови блистерни опаковки PCTFE / PVC / AL AIC n.036016210
100 таблетки в HDPE бутилка AIC n.036016246
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Февруари 2007 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Април 2015 г.
