Активни съставки: Леналидомид
Ревлимид 2,5 mg твърди капсули
Ревлимид 5 mg твърди капсули
Ревлимид 7,5 mg твърди капсули
Ревлимид 10 mg твърди капсули
Revlimid 15 mg твърди капсули
Ревлимид 20 mg твърди капсули
Ревлимид 25 mg твърди капсули
Защо се използва Revlimid? За какво е?
Revlimid съдържа активното вещество "леналидомид". Това лекарство принадлежи към група лекарства, които влияят върху функционирането на имунната система.
Revlimid се използва при възрастни за:
- Множествена миелома
- Миелодиспластични синдроми
- Мантийно -клетъчен лимфом
Множествен миелом и Revlimid
Множественият миелом е вид рак, който засяга определен вид бели кръвни клетки, наречени плазмени клетки. Тези клетки се събират в костния мозък и се разделят неконтролируемо. Това може да увреди костите и бъбреците.
Множественият миелом обикновено е нелечим. Признаците и симптомите обаче могат да бъдат значително намалени или изчезнали за известно време. Този резултат се нарича "отговор".
При лечението на множествен миелом Revlimid се използва в комбинация с други лекарства.
Revlimid при пациенти с новодиагностициран множествен миелом
Revlimid се използва само при ново диагностицирани пациенти, когато те не могат да имат трансплантация на костен мозък.
Ако сте на 75 или повече години или имате умерени до тежки бъбречни проблеми, Вашият лекар ще Ви провери внимателно преди започване на лечението.
Има два вида лечение при ново диагностицирани пациенти:
- Revlimid заедно с противовъзпалително лекарство, наречено „дексаметазон“.
- Revlimid заедно с химиотерапевтично лекарство, наречено „мелфалан“ и имуносупресивно лекарство, наречено „преднизон“. Ще приемате тези други лекарства в началото на лечението и след това ще продължите да приемате Revlimid самостоятелно.
Revlimid при пациенти с множествен миелом, които преди това са имали поне един друг вид лечение
- Revlimid се приема заедно с противовъзпалително лекарство, наречено „дексаметазон“.
Revlimid може да спре влошаването на признаците и симптомите на множествения миелом. Доказано е също, че забавя връщането на множествения миелом след лечението.
Миелодиспластични синдроми и Revlimid
Миелодиспластичните синдроми (МДС) са съвкупност от много различни заболявания на кръвта и костния мозък. Кръвните клетки стават анормални и не функционират правилно. Пациентите могат да имат различни признаци и симптоми, включително нисък брой на червените кръвни клетки (анемия), необходимост от кръвопреливане и риск от инфекция.
Revlimid самостоятелно се използва за лечение на възрастни пациенти с диагноза миелодиспластични синдроми, които имат всички изброени по -долу състояния:
- ако се нуждаете от редовни кръвопреливания за лечение на ниски нива на червените кръвни клетки („трансфузионно-зависима анемия“)
- ако имате "аномалия на костния мозък, наречена" изолирана цитогенетична аномалия с делеция 5q. "Това означава, че тялото ви не произвежда достатъчно здрави кръвни клетки
- ако други лечения, използвани по -рано, са неподходящи или недостатъчно ефективни.
Revlimid може да увеличи броя на здравите червени кръвни клетки, произвеждани от организма, като намали броя на анормалните клетки:
- Това може да намали броя на необходимите кръвопреливания. Може да не се наложи преливане.
Мантийно -клетъчен лимфом и Revlimid
Мантийно -клетъчният лимфом е рак на лимфната тъкан (част от имунната система), който засяга вид бели кръвни клетки, наречени В -лимфоцити. При мантийно -клетъчния лимфом В -лимфоцитите растат извън контрол и се натрупват в лимфната тъкан, костния мозък , или кръв.
Revlimid се използва самостоятелно за лечение на възрастни пациенти, диагностицирани с нелекуван преди това мантийно -клетъчен лимфом.
Как действа Revlimid
Revlimid действа върху имунната система на организма и директно върху тумора по няколко начина:
- спиране на развитието на ракови клетки
- спиране на растежа на кръвоносните съдове, които носят кръв до туморните клетки
- като стимулира част от имунната система да атакува раковите клетки.
Противопоказания Когато Revlimid не трябва да се използва
Не приемайте Ревлимид
- Ако сте бременна или мислите, че сте бременна, или планирате да забременеете, тъй като се очаква Revlimid да бъде вреден за нероденото бебе (вж. Точка 2, „Предупреждения и предпазни мерки“ и „Бременност и кърмене“).
- Ако има вероятност да забременеете, освен ако не вземете всички необходими мерки, за да избегнете бременност (вижте раздел 2 „Предупреждения и предпазни мерки“ и „Бременност и кърмене“). Ако има вероятност да забременеете, Вашият лекар ще отбележи и потвърди с всяка рецепта, че са предприети необходимите мерки за избягване на бременност.
- Ако сте алергични към леналидомид или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6). Ако мислите, че сте алергични, попитайте Вашия лекар за съвет.
Ако някое от изброените се отнася за Вас, не приемайте Revlimid. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Revlimid
Уведомете Вашия лекар, преди да започнете лечението, ако:
- в миналото сте имали епизоди на кръвни съсиреци, тъй като рискът от образуване на кръвни съсиреци във вените и артериите се увеличава по време на лечението
- имате някакви признаци на инфекция, като кашлица или треска
- имате бъбречни проблеми - Вашият лекар може да промени дозата на Revlimid
- сте имали инфаркт, сте имали кръвен съсирек или ако пушите, имате високо кръвно налягане или високи нива на холестерол
- има висока туморна тежест в цялото тяло, включително в костния мозък. Това може да доведе до заболяване, при което туморите се разграждат и причиняват необичайни нива на химикали в кръвта, което може да доведе до бъбречна недостатъчност (това заболяване се нарича „тумор синдром на лизис ")
- сте имали алергична реакция по време на лечението с талидомид, като обрив, сърбеж, подуване, замаяност или затруднено дишане
Ако някое от изброените се отнася за Вас, уведомете Вашия лекар преди да започнете лечението.
Ако имате миелодиспластични синдроми, е по -вероятно да развиете по -напреднало заболяване, наречено остра миелоидна левкемия (AML). Освен това ролята на Revlimid за вероятността от развитие на AML не е известна. Вашият лекар може да поиска от вас някои тестове, за да провери за признаци, които биха могли по -точно да предскажат вероятността от развитие на AML по време на лечението с Revlimid.
Анализ и контрол
Ще имате редовни кръвни изследвания преди и по време на лечението с Revlimid, тъй като Revlimid може да причини намаляване на кръвните клетки, които ви защитават срещу инфекции (бели кръвни клетки) и тези, които помагат на кръвта да се съсирва (тромбоцити). Вашият лекар ще Ви помоли да направите кръвен тест:
- преди лечението
- всяка седмица през първите 8 седмици от лечението (при пациенти с мантийно -клетъчен лимфом, това ще се случва на всеки 2 седмици в цикли 3 и 4 и след това в началото на всеки цикъл)
- поне веднъж месечно след това.
Вашият лекар може да провери за промени в кожата Ви, като червени петна или обриви.
Вашият лекар може да реши да коригира дозата на Revlimid или да спре лечението в зависимост от резултатите от кръвните изследвания и общото Ви състояние. Ако сте наскоро диагностициран пациент, Вашият лекар може също да оцени лечението въз основа на Вашата възраст и всички други състояния, които вече може да са налице.
Кръводарение
Не трябва да дарявате кръв по време на лечението с леналидомид и една седмица след спиране на лечението.
Деца и юноши
Revlimid не се препоръчва за употреба при деца и юноши на възраст под 18 години.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Revlimid
Уведомете Вашия лекар или медицинска сестра, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта и билкови лекарства.Това се дължи на факта, че Revlimid може да повлияе на начина, по който действат някои други лекарства, а някои други лекарства могат да повлияят на начина, по който действа Revlimid ..
По -специално, информирайте Вашия лекар или медицинска сестра, ако приемате някое от следните лекарства:
- някои лекарства, използвани за предотвратяване на бременност, като орални контрацептиви, тъй като те може вече да не са ефективни
- някои лекарства, използвани при сърдечни проблеми, като дигоксин
- някои лекарства, използвани за разреждане на кръвта, като варфарин
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност, кърмене и контрацепция - информация за жени и мъже
Бременност
За жени, приемащи Revlimid
- Не трябва да приемате Revlimid, ако сте бременна, тъй като се очаква това лекарство да бъде вредно за нероденото бебе.
- Не трябва да забременявате, докато се лекувате с Revlimid. Ако има възможност за бременност, трябва да използвате ефективни методи за контрацепция (вижте раздел "Контрацепция").
- Ако забременеете, докато приемате Revlimid, трябва незабавно да спрете лечението и да уведомите Вашия лекар.
За мъже, приемащи Revlimid
- Ако вашият партньор забременее, докато приемате Revlimid, незабавно уведомете Вашия лекар. Препоръчва се също вашият партньор да се свърже с Вашия лекар.
- Освен това трябва да използвате ефективни методи за контрацепция (вижте раздел "Контрацепция").
Време за хранене
Не трябва да кърмите, докато приемате Revlimid, тъй като не е известно дали това лекарство преминава в кърмата.
Контрацепция
За жени, приемащи Revlimid
Преди да започнете лечение, трябва да попитате Вашия лекар дали има вероятност да забременеете, дори ако смятате, че е малко вероятно.
Ако има вероятност да забременеете
- ще трябва да се подлагате на тестове за бременност под наблюдението на Вашия лекар (преди всяко лечение, на всеки 4 седмици по време на лечението и 4 седмици след края на лечението), освен в случаите, когато е потвърдено, че фалопиевите тръби са били отрязани и затворени, за да се предотврати яйцеклетките да достигнат до матката (стерилизация чрез връзване на тръбите)
- трябва да използвате ефективни методи за контрацепция в продължение на 4 седмици преди започване на лечението, по време на лечението и до 4 седмици след прекратяване на лечението Вашият лекар ще Ви посъветва за подходящи методи за контрацепция.
За мъже, приемащи Revlimid
Revlimid преминава в човешка сперма. Ако има вероятност вашата партньорка да е бременна или да забременее и да не използва ефективни методи за контрацепция, трябва да използвате презервативи по време на лечението и една седмица след края на лечението, дори ако сте имали вазектомия.
Шофиране и работа с машини
Не шофирайте и не работете с машини, ако се чувствате замаяни, уморени, сънливи, замаяни или имате замъглено зрение.
Revlimid съдържа лактоза
Revlimid съдържа лактоза. Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете Revlimid.
Доза, начин и време на приложение Как да използвате Revlimid: Дозировка
Revlimid трябва да се прилага от здравни специалисти с опит в лечението на множествен миелом или миелодиспластични синдроми и мантийно -клетъчен лимфом.
- Когато се използва за лечение на множествен миелом, Revlimid се приема в комбинация с други лекарства (вижте точка 1 „Какво представлява„ Revlimid и за какво се използва “).
- Когато се използва за лечение на миелодиспластични синдроми и мантийно -клетъчен лимфом, Revlimid се приема самостоятелно.
Винаги приемайте Revlimid самостоятелно или Revlimid в комбинация с други лекарства, като винаги следвате точно указанията на лекаря. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Ако приемате Revlimid в комбинация с други лекарства, моля, обърнете се към листовката на тези лекарства за повече информация относно тяхната употреба и ефекти.
Цикъл на лечение
- Revlimid и лекарствата, които трябва да приемате в комбинация с Revlimid, се приемат в продължение на няколко дни за период от 4 седмици (28 дни).
- Всеки 28-дневен период се нарича "цикъл на лечение".
- В зависимост от деня на менструацията, ще приемате едно или повече от лекарствата. Въпреки това, в някои дни няма да приемате никакви лекарства.
- След като всеки 28-дневен цикъл приключи, трябва да започне нов „цикъл“ през следващите 28 дни.
Доза Revlimid да се приема
Преди да започнете лечението, Вашият лекар ще Ви каже:
- дозата на Revlimid да се приема
- дозата на други лекарства, които трябва да се приемат в комбинация с Revlimid, ако е предписана
- в кои дни от цикъла на лечение да приемате всяко лекарство.
Лекарят може да наблюдава промени по кожата, като червени петна или обриви.
Вашият лекар може също да реши да промени дозата на Revlimid или другите лекарства по време на лечението въз основа на резултатите от кръвните изследвания и общото Ви състояние (вижте точка 2, „Какво трябва да знаете, преди да приемете Revlimid“).
Как и кога да приемате Revlimid
- Капсулите трябва да се поглъщат цели, за предпочитане с вода.
- Не счупвайте, отваряйте и дъвчете капсулите.
- Капсулите могат да се приемат със или без храна.
- Трябва да приемате Revlimid в уречените дни приблизително по едно и също време.
За да извадите капсулата от блистера, натиснете само от едната страна на капсулата, като я прокарате през алуминиевото фолио. Не натискайте центъра на капсулата, в противен случай тя може да се счупи.
Продължителност на лечението с Revlimid
Revlimid се приема в цикли на лечение, всеки от които продължава 28 дни (вижте „Цикъл на лечение“ по -горе). Трябва да продължите курсовете на лечение, докато Вашият лекар не Ви каже да спрете лечението.
Ако сте пропуснали да приемете Revlimid
Ако сте пропуснали да приемете Revlimid в обичайното време e
- са минали по -малко от 12 часа: незабавно вземете капсулата си
- са изминали повече от 12 часа: не приемайте забравената капсула, а вземете следващата капсула на следващия ден в обичайното време.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели прекалено много Revlimid
Ако сте приели повече от Revlimid, отколкото Ви е казано, незабавно уведомете Вашия лекар.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Revlimid
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Сериозни нежелани реакции, които могат да засегнат повече от 1 на 10 души
Revlimid може да намали броя на белите кръвни клетки, които се борят с инфекциите и кръвните клетки, които насърчават съсирването на кръвта (тромбоцитите), което може да доведе до нарушения на кървенето, напр. кървене от носа и синини. Revlimid може също да причини кръвни съсиреци във вените (тромбоза).
Ето защо трябва да потърсите незабавна медицинска помощ, ако получите някоя от следните нежелани реакции:
- треска, втрисане, възпалено гърло, кашлица, язви в устата или други симптоми на инфекция (включително в кръвния поток (сепсис))
- кървене или синини при липса на рани
- болка в гърдите или краката
- задух
Ако получите някоя от изброените по -горе нежелани реакции, моля незабавно уведомете Вашия лекар.
Други нежелани реакции са изброени по -долу
Важно е да се отбележи, че малък брой пациенти могат да развият други видове рак и е възможно този риск да се увеличи с лечението с Revlimid; затова Вашият лекар трябва внимателно да прецени ползата и риска, когато Ви предписва Revlimid.
Много чести нежелани реакции могат да засегнат повече от 1 на 10 души:
- Намаляване на броя на червените кръвни клетки (анемия), което може да причини умора и слабост
- Запек, диария, гадене, зачервяване на кожата, обрив, повръщане, мускулни крампи, мускулни болки, болки в костите, болки в ставите, умора, генерализирано подуване, включително подуване на ръцете и краката
- Симптоми на треска и грип, включително треска, мускулни болки, главоболие, болки в ушите и втрисане
- Изтръпване, изтръпване или парене по кожата, болка в ръцете или краката, замаяност, тремор, промяна във вкуса
- Болка в гърдите, излъчваща ръцете, шията, челюстта, гърба или стомаха, с усещане за изпотяване и задух, гадене или повръщане, които могат да бъдат симптоми на инфаркт (миокарден инфаркт)
- Намаляване на апетита
- Ниски нива на калий в кръвта
- Болка в краката (което може да е симптом на тромбоза), болка в гърдите или задух (което може да са симптоми на кръвни съсиреци в белите дробове, наречени белодробна емболия)
- Инфекции от всякакъв вид
- Инфекция на белите дробове и горните дихателни пътища, задух
- Замъглено зрение
- Замъглено зрение (катаракта)
- Бъбречни проблеми
- Промени в протеин в кръвта, които могат да причинят подуване на артериите (васкулит)
- Повишаване на кръвната захар (диабет)
- Главоболие
- Суха кожа
- Стомашни болки
- Промяна в настроението, затруднено заспиване
Честите нежелани реакции могат да засегнат до 1 на 10 души:
- Инфекция на синусите около носа
- Кървене от венците, стомаха или червата
- Повишена болка, размер на тумора, зачервяване около тумора
- Повишаване или намаляване на кръвното налягане, забавен, ускорен или неравномерен сърдечен ритъм
- Потъмняване на кожата
- Обриви, напукване на кожата, лющене или лющене
- Копривна треска, сърбеж, повишено изпотяване, дехидратация
- Болка в устата с язви, сухота в устата, затруднено преглъщане
- Стомашни болки
- Производство на урина много повече или по -малко от обичайното (което може да е симптом на бъбречна недостатъчност), кръв в урината
- Задух, особено в легнало положение (което може да е симптом на сърдечна недостатъчност)
- Трудности при получаване на ерекция
- Инсулт, припадък
- Мускулна слабост
- Подуване на ставите
- Промени в хормоните на щитовидната жлеза в кръвта, ниски нива на калций, фосфат или магнезий в кръвта
- Депресия
- Глухота
- Ненормални чернодробни функционални тестове
- Нарушения на равновесието, затруднения в движението
- Шум в ушите (шум в ушите)
- Претоварване с желязо
- Жажда
- Объркване
- Зъбобол
- Отслабване.
Нечестите нежелани реакции могат да засегнат до 1 на 100 души:
- Кръвоизлив вътре в черепа
- Проблеми с кръвообращението
- Загуба на зрение
- Загуба на сексуално желание (либидо)
- Обилен поток на урина с болка и слабост в костите, които могат да бъдат симптоми на бъбречно заболяване (синдром на Фанкони)
- Болка в стомаха, подуване на корема или диария, които могат да бъдат симптоми на възпаление на дебелото черво (наречено колит или тифлит)
- Производство на много повече или по -малко урина от обикновено, което може да е симптом на вид бъбречен проблем (наречен бъбречна тубулна некроза
- Промяна в цвета на кожата, чувствителност към слънчева светлина
- Някои видове рак на кожата
- Копривна треска, обрив, подуване на очите, устата или лицето, затруднено дишане или сърбеж, които могат да бъдат симптоми на алергична реакция.
Редки нежелани реакции могат да засегнат до 1 на 1 000 души:
- Тежка алергична реакция, която може да започне като обрив в една област, но да се разпространи с обширна загуба на кожа по цялото тяло (синдром на Stevens-Johnson и / или токсична епидермална некролиза).
- Синдром на туморен лизис - метаболитни усложнения, които могат да възникнат по време на лечение на тумор и понякога дори без лечение. Тези усложнения са причинени от продуктите на разпадане на умиращи ракови клетки и могат да включват следните усложнения: промени в хематологичните параметри; високи стойности на калий, фосфор и пикочна киселина; и ниски стойности на калций, които впоследствие водят до промени в бъбречната функция, сърдечната честота, конвулсии и понякога смърт.
Неизвестна честота: честотата не може да бъде оценена от наличните данни:
- Внезапна или лека, но влошаваща се болка в горната част на корема и / или гърба, която продължава няколко дни, вероятно с гадене, повръщане, треска и ускорен пулс. Тези симптоми могат да се дължат на възпаление на панкреаса.
- Хрипове, задух или суха кашлица, които могат да бъдат симптоми, причинени от възпаление на белодробната тъкан.
- Жълтеникаво оцветяване на кожата, лигавиците или очите (жълтеница), светло оцветени изпражнения, тъмно оцветена урина, сърбеж по кожата, обрив, болка или подуване на корема. Това може да са симптоми на чернодробно увреждане (чернодробно заболяване).
- Наблюдавани са редки случаи на мускулен срив (болка, слабост или подуване на мускулите), които могат да причинят бъбречни проблеми (рабдомиолиза), някои от които, когато Revlimid се прилага със статин (вид лекарство за понижаване на холестерола).
- Болест, която засяга кожата и се причинява от възпаление на малки кръвоносни съдове, с болки в ставите и треска (левкоцитокластичен васкулит).
- Влошаване на стомаха или червата, което може да доведе до много сериозни инфекции.Уведомете Вашия лекар, ако имате тежка коремна болка, треска, гадене, повръщане, кръв в изпражненията или промени в навиците на червата.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. предоставете повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
- Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
- Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху блистера и картонената опаковка след "Годен до:". Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
- Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
- Не използвайте това лекарство, ако забележите опаковки, които са повредени или показват признаци на подправяне.
- Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Краен срок "> Друга информация
Какво съдържа Revlimid
Revlimid 2,5 mg твърди капсули:
- Активната съставка е леналидомид. Всяка капсула съдържа 2,5 mg леналидомид.
- Другите съставки са:
- съдържание на капсули: безводна лактоза, микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий и магнезиев стеарат
- обвивка на капсулата: желатин, титанов диоксид (E171), индиго кармин (E132) и жълт железен оксид (E172)
- мастило за надписи: шеллак, пропилен гликол, калиев хидроксид и черен железен оксид (E172).
Ревлимид 5 mg твърди капсули:
- Активната съставка е леналидомид. Всяка капсула съдържа 5 mg леналидомид.
- Другите съставки са:
- съдържание на капсули: безводна лактоза, микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий и магнезиев стеарат
- обвивка на капсулата: желатин и титанов диоксид (E171)
- мастило за надписи: шеллак, пропилен гликол, калиев хидроксид и черен железен оксид (E172).
Revlimid 7,5 mg твърди капсули:
- Активната съставка е леналидомид. Всяка капсула съдържа 7,5 mg леналидомид.
- Другите съставки са:
- съдържание на капсули: безводна лактоза, микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий и магнезиев стеарат
- обвивка на капсулата: желатин, титанов диоксид (E171), жълт железен оксид (E172)
- мастило за надписи: шеллак, пропилен гликол, калиев хидроксид и черен железен оксид (Е172).
Ревлимид 10 mg твърди капсули:
- Активната съставка е леналидомид. Всяка капсула съдържа 10 mg леналидомид.
- Другите съставки са:
- съдържание на капсули: безводна лактоза, микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий и магнезиев стеарат
- приготвяне на капсули: желатин, титанов диоксид (E171), индиго кармин (E132) и жълт железен оксид (E172)
- мастило за надписи: шеллак, пропилен гликол, калиев хидроксид и черен железен оксид (E172).
Revlimid 15 mg твърди капсули:
- Активната съставка е леналидомид. Всяка капсула съдържа 15 mg леналидомид.
- Другите съставки са:
- съдържание на капсули: безводна лактоза, микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий и магнезиев стеарат
- обвивка на капсулата: желатин, титанов диоксид (E171) и индиго кармин (E132)
- мастило за надписи: шеллак, пропилен гликол, калиев хидроксид и черен железен оксид (E172).
Ревлимид 20 mg твърди капсули:
- Активната съставка е леналидомид. Всяка капсула съдържа 20 mg леналидомид.
- Другите съставки са:
- съдържание на капсули: безводна лактоза, микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий и магнезиев стеарат
- обвивка на капсулата: желатин, титанов диоксид (E171), индиго кармин (E132) и жълт железен оксид (E172)
- мастило за надписи: шеллак, пропилен гликол, калиев хидроксид и черен железен оксид (E172).
Revlimid 25 mg твърди капсули:
- Активната съставка е леналидомид. Всяка капсула съдържа 25 mg леналидомид.
- Другите съставки са:
- съдържание на капсули: безводна лактоза, микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий и магнезиев стеарат
- обвивка на капсулата: желатин и титанов диоксид (E171)
- мастило за надписи: шеллак, пропилен гликол, калиев хидроксид и черен железен оксид (E172).
Как изглежда Revlimid и какво съдържа опаковката
Revlimid 2,5 mg твърди капсули са синьо-зелени / бели, с надпис „REV 2,5 mg“.
Капсулите се доставят в опаковки, всяка от които съдържа един или три блистера. Всеки блистер съдържа седем капсули за общо 7 или 21 капсули в опаковка.
Revlimid 5 mg твърди капсули са бели, с надпис „REV 5 mg“.
Капсулите се доставят в опаковки, всяка от които съдържа един или три блистера. Всеки блистер съдържа седем капсули за общо 7 или 21 капсули в опаковка.
Revlimid 7,5 mg твърди капсули са бледожълти / бели, с надпис "REV 7,5 mg".
Капсулите се предлагат в опаковки, всяка от които съдържа три блистера. Всеки блистер съдържа седем капсули за общо 21 капсули в опаковка.
Revlimid 10 mg твърди капсули са синьо-зелени / светложълти, с надпис „REV 10 mg“.
Капсулите се предлагат в опаковки, всяка от които съдържа три блистера. Всеки блистер съдържа седем капсули за общо 21 капсули в опаковка.
Revlimid 15 mg твърди капсули са светлосини / бели, с надпис „REV 15 mg“.
Капсулите се предлагат в опаковки, всяка от които съдържа три блистера. Всеки блистер съдържа седем капсули за общо 21 капсули в опаковка.
Revlimid 20 mg твърди капсули са синьо-зелени / светлосини, с надпис "REV 20 mg".
Капсулите се предлагат в опаковки, всяка от които съдържа три блистера. Всеки блистер съдържа седем капсули за общо 21 капсули в опаковка.
Revlimid 25 mg твърди капсули са бели, с надпис „REV 25 mg“.
Капсулите се предлагат в опаковки, всяка от които съдържа три блистера. Всеки блистер съдържа седем капсули за общо 21 капсули в опаковка.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ -
REVLIMID 10 MG ТВЪРДИ КАПСУЛИ
▼ Лекарственият продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото идентифициране на нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщите нежелани реакции.
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ -
Всяка капсула съдържа 10 mg леналидомид.
Помощни вещества с известни ефекти:
Всяка капсула съдържа 294 mg безводна лактоза.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА -
Твърда капсула.
Синьо-зелени / светложълти капсули, размер 0.21.7 mm, с надпис "REV 10 mg".
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтични показания -
Множествена миелома
Revlimid е показан за лечение на възрастни пациенти с нелекуван преди това множествен миелом, които не отговарят на условията за трансплантация (вж. Точка 4.2).
Revlimid, в комбинация с дексаметазон, е показан за лечение на възрастни пациенти с множествен миелом, които са получили поне една предишна терапия.
Миелодиспластични синдроми
Revlimid е показан за лечение на пациенти с трансфузионно-зависима анемия поради нисък или средно-1-рисков миелодиспластичен синдром (MDS), свързан с изолирана 5q делеция цитогенетична аномалия, когато други възможности за лечение са недостатъчни или неадекватни.
Мантийно -клетъчен лимфом
Revlimid е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или огнеупорен мантийно -клетъчен лимфом (вж. Точки 4.4 и 5.1).
04.2 Дозировка и начин на приложение -
Лечението с Revlimid трябва да се наблюдава от лекар с опит в лечението на ракови терапии (вж. Точка 4.4, кариотип).
Дозировка
Ново диагностициран множествен миелом
Леналидомид в комбинация с дексаметазон до прогресиране на заболяването, при пациенти, които не са пациенти отговарящи на условията за трансплантация
Лечението с леналидомид не трябва да се започва, ако абсолютният брой на неутрофилите (Абсолютно
Брой на неутрофилите, ANC) е
Препоръчителна доза
Препоръчителната начална доза леналидомид е 25 mg перорално веднъж дневно в дни 1-21 на повтарящи се 28-дневни цикли. Препоръчителната доза дексаметазон е 40 mg перорално веднъж дневно в дни 1, 8, 15 и 22 на повтарящи се 28-дневни цикли. Пациентите могат да продължат терапията с леналидомид и дексаметазон, докато се развие прогресия на заболяването или непоносимост.
Дозата може да бъде продължена или променена въз основа на клинични и лабораторни находки (вж. Точка 4.4). При пациенти на възраст ≥ 75 години началната доза дексаметазон е 20 mg / ден на 1, 8, 15 и 22 ден от всеки 28-дневен цикъл на лечение. Препоръчителната доза леналидомид за пациенти с умерено бъбречно увреждане е 10 mg веднъж дневно.
Препоръчителни корекции на дозата по време на лечението и при възобновяване на лечението
Както е обобщено в таблиците по -долу, се препоръчва коригиране на дозата за лечение на тромбоцитопения и неутропения от степен 3 или 4 или за лечение на всякакви други токсичности от степен 3 или 4, за които се смята, че са свързани с леналидомид.
• Нива на намаляване на дозата
• Тромбоцитопения
a Ако настъпи ограничаваща дозата токсичност (Ограничаваща дозата токсичност, DLT)> Ден 15 от цикъла, дозирането на леналидомид ще бъде спряно поне за останалата част от текущия 28 -дневен цикъл.
• Неутропения
В случай на неутропения, лекарят трябва да обмисли използването на растежни фактори при лечението на пациента.
Ако дозата на леналидомид е била намалена поради хематологична DLT, дозата на леналидомид може да бъде въведена отново при следващото по -високо ниво на дозата (до началната доза), по преценка на лекуващия лекар, ако продължителната терапия с леналидомид / дексаметазон доведе до подобряване на костния мозък функция (липса на DLT за поне 2 последователни цикъла и ANC ≥ 1 500 / mcl, с брой на тромбоцитите ≥ 100 000 / mcl, в началото на нов цикъл при текущата доза).
Леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон, последван от поддържаща монотерапия, в пациенти, които не отговарят на условията за трансплантация
Лечението с леналидомид не трябва да се започва, ако ANC е
Препоръчителна доза
Препоръчителната начална доза е леналидомид 10 mg / ден перорално в 1-21 дни от повтарящи се 28-дневни цикли до 9 цикъла, мелфалан 0,18 mg / kg перорално в 1-4 дни от повторни цикли от 28 дни, преднизон 2 mg / кг перорално в 1-4 дни от повтарящи се 28-дневни цикли. Пациентите, завършили 9 цикъла или неспособни да завършат комбинирана терапия поради непоносимост, трябва да бъдат лекувани с монотерапия с леналидомид, 10 mg / ден перорално, на 1-21 ден от повтарящи се цикли.28 дни до прогресиране на заболяването. Дозата може да бъде продължена или променена въз основа на клинични и лабораторни находки (вж. Точка 4.4).
Препоръчителни корекции на дозата по време на лечението и при възобновяване на лечението
Както е обобщено в таблиците по -долу, се препоръчва коригиране на дозата за лечение на тромбоцитопения или неутропения от степен 3 или 4, или за лечение на всяка друга токсичност от степен 3 или 4, за която се смята, че е свързана с леналидомид.
• Нива на намаляване на дозата
Ако неутропенията е единствената токсичност при всяка доза, добавете гранулоцитен колониестимулиращ фактор (G-CSF) и поддържайте дозата на леналидомид..
• Тромбоцитопения
• Неутропения
a Ако пациентът не е получил G-CSF терапия, започнете G-CSF терапия. В Ден 1 на следващия цикъл продължете с GCSF според нуждите и поддържайте дозата на мелфалан, ако неутропенията е била единствената DLT. В противен случай намалете нивото на дозата в началото на следващия цикъл.
В случай на неутропения трябва да се обмисли използването на растежни фактори при лечението на пациента.
Множествен миелом с поне една предишна терапия
Препоръчителна доза
Препоръчителната начална доза е 25 mg леналидомид перорално веднъж дневно на 1-21 ден от повтарящи се 28-дневни цикли. Препоръчителната доза дексаметазон е 40 mg перорално веднъж дневно в дни 1-4, 9-12 и 17-20 от всеки 28-дневен цикъл за първите 4 цикъла на терапия и 40 mg веднъж дневно след това. Ден в дни 1-4 на всеки 28 дни.
Дозата може да бъде продължена или променена въз основа на клинични и лабораторни находки (вж. Точка 4.4). Лекарите трябва внимателно да преценят дозата на дексаметазон за употреба, като вземат предвид състоянието на пациента и състоянието на заболяването.
Лечението с леналидомид не трябва да се започва, ако ANC е костен мозък от плазмени клетки, ако броят на тромбоцитите е
Препоръчителни корекции на дозата по време на лечението и при възобновяване на лечението
Както е обобщено в таблиците по -долу, се препоръчва коригиране на дозата за лечение на неутропения или тромбоцитопения от степен 3 или 4 или за лечение на всяка токсичност от степен 3 или 4, за която се смята, че е свързана с леналидомид.
• Нива на намаляване на дозата
• Тромбоцитопения
• Неутропения
В случай на неутропения трябва да се обмисли използването на растежни фактори при лечението на пациента.
Миелодиспластични синдроми
Лечението с леналидомид не трябва да се започва, ако ANC е
Препоръчителна доза
Препоръчителната начална доза е 10 mg леналидомид перорално веднъж дневно на 1-21 ден от повтарящи се 28-дневни цикли. Дозата може да бъде продължена или променена въз основа на клинични и лабораторни находки (вж. Точка 4.4).
Препоръчителни корекции на дозата по време на лечението и при възобновяване на лечението
Както е обобщено в таблиците по -долу, се препоръчва коригиране на дозата за лечение на неутропения или тромбоцитопения от степен 3 или 4 или за лечение на всяка токсичност от степен 3 или 4, за която се смята, че е свързана с леналидомид.
• Нива на намаляване на дозата
За пациенти, започващи с доза от 10 mg и изпитващи тромбоцитопения или неутропения:
• Тромбоцитопения
• Неутропения
Суспензия на леналидомид
Пациентите, които нямат поне лек еритроиден отговор в рамките на 4 месеца след започване на терапията, демонстрирани с намаляване с поне 50% на нуждите от кръвопреливане или, ако не получават трансфузии, с повишаване на хемоглобина с 1 g / dl, трябва да спрат леналидомид лечение.
Мантийно -клетъчен лимфом
Препоръчителна доза
Препоръчителната начална доза е 25 mg леналидомид перорално веднъж дневно на 1-21 ден от повтарящи се 28-дневни цикли.
Анализът продължава или се променя въз основа на клинични и лабораторни находки (вж. Точка 4.4).
Препоръчителни корекции на дозата по време на лечението и при възобновяване на лечението
Както е обобщено в таблиците по -долу, се препоръчва коригиране на дозата за лечение на неутропения или тромбоцитопения от степен 3 или 4 или за лечение на всяка токсичност от степен 3 или 4, за която се смята, че е свързана с леналидомид.
• Нива на намаляване на дозата
1 - В страни, където има капсула от 2,5 mg.
• Тромбоцитопения
• Неутропения
• Реакция на туморен пристъп
Лечението с леналидомид може да продължи при пациенти с Реакция на туморен пристъп, Обезщетение при отпускане от степен 1 или 2, без прекъсване или изменение, по преценка на лекаря. При пациенти с TFR степен 3 или 4, лечението с леналидомид трябва да се спре, докато TFR се намали до ≤ степен 1; За управление на симптомите пациентите могат да бъдат лекувани в съответствие с указанията за степен 1 и 2 на TFR (вж. Точка 4.4).
Всички пациенти
За други токсични ефекти от степен 3 или 4, за които се смята, че са свързани с леналидомид, лечението трябва да се преустанови и да се възобнови при следващата по -ниска доза само когато токсичността е намаляла до ≤ степен 2 по преценка на лекаря.
Прекратяването или преустановяването на леналидомид трябва да се обмисли в случай на кожен обрив степен 2 или 3. Лечението с леналидомид трябва да се преустанови в случай на ангиоедем, обрив от степен 4, ексфолиативен или булозен обрив или ако има съмнение за Стивънс-Джонсън (SSJ) или токсичен епидермален некролиза (NET) и не трябва да се възобновява след прекратяване поради тези реакции.
Специални популации
Педиатрична популация
Revlimid не трябва да се използва при деца и юноши от раждането до 18 -годишна възраст поради съображения за безопасност (вж. Точка 4.4).
Пациенти в напреднала възраст
Наличните понастоящем фармакокинетични данни са описани в точка 5.2. Леналидомид е използван в клинични проучвания при пациенти с множествен миелом до 91 -годишна възраст, при пациенти с миелодиспластични синдроми до 95 -годишна възраст и при пациенти с мантийно -клетъчен лимфом до 88 -годишна възраст (вж. Точка 5.1).
При ново диагностицирани пациенти с множествен миелом на възраст 75 и повече години, лекувани с леналидомид, се наблюдава по -висока честота на сериозни нежелани реакции и нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението (вж. Точка 4.4). да бъдат внимателно оценени, преди да се обмисли лечение (вж. точка 4.4).
• Ново диагностициран множествен миелом
За пациенти на възраст над 75 години, лекувани с леналидомид в комбинация с дексаметазон, началната доза на дексаметазон е 20 mg / ден на 1, 8, 15 и 22 ден от всеки 28-дневен цикъл на лечение.
Не се предлага коригиране на дозата при пациенти на възраст над 75 години, лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон.
В клинични изпитвания на ново диагностициран множествен миелом при пациенти, които не отговарят на условията за трансплантация, комбинираната терапия с леналидомид се понася по-малко при пациенти на възраст над 75 години, отколкото при по-младата популация. Сред тези пациенти процентът, който е прекратил лечението поради непоносимост (нежелани събития степен 3 или 4 и сериозни нежелани събития) е по -висок, отколкото при пациенти на възраст
• Множествен миелом, лекуван преди това с поне една терапия
Процентът на пациентите с множествен миелом на възраст 65 или повече години не се различава значително между групите с леналидомид / дексаметазон и плацебо / дексаметазон. Като цяло не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността между тези пациенти и по -младите пациенти, въпреки че не може да се изключи по -голяма предразположеност на по -възрастните пациенти.
• Миелодиспластични синдроми
При пациенти с миелодиспластични синдроми, лекувани с леналидомид, не се наблюдава обща разлика в безопасността и ефикасността при пациенти над 65 години и по -млади пациенти.
• Мантийно -клетъчен лимфом
При пациенти с мантийно -клетъчен лимфом, лекувани с леналидомид, не се наблюдава обща разлика в безопасността и ефикасността между пациенти на възраст 65 и повече години и пациенти на възраст под 65 години.
Тъй като възрастните пациенти са по -склонни да имат нарушена бъбречна функция, трябва да се внимава особено при избора на доза и да се извършва мониторинг на бъбречната функция като предпазна мярка.
Пациенти с бъбречна недостатъчност
Леналидомид се екскретира значително през бъбреците; при пациенти с по -висока степен на бъбречна недостатъчност поносимостта на лечението може да се промени (вж. точка 4.4). Трябва да се обърне особено внимание при избора на дозата и е препоръчително да се следи бъбречната функция.
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност и множествен миелом, миелодиспластични синдроми или мантийно -клетъчен лимфом. При пациенти с умерена или тежка бъбречна недостатъчност или краен стадий на бъбречно заболяване, при започване на терапията и през целия период на лечение се препоръчват следните корекции на дозата. ) (CLcr диализа).
• Множествена миелома
1 Дозата може да се увеличи до 15 mg веднъж дневно след 2 цикъла, ако пациентът не реагира на лечението, но понася лекарството.
2 В страни, където се предлага капсула от 7,5 mg.
• Миелодиспластични синдроми
* Препоръчителни нива на намаляване на дозата по време на лечението и при възобновяване на лечението, за овладяване на неутропения или тромбоцитопения от степен 3 или 4 или друга токсичност от степен 3 или 4, считана за свързана с леналидомид, както е описано по -горе.
• Мантийно -клетъчен лимфом
1 Дозата може да се увеличи до 15 mg веднъж дневно след 2 цикъла, ако пациентът не реагира на лечението, но понася лекарството.
2 В страни, където се предлага капсула от 7,5 mg.
След започване на терапията с леналидомид, последващото изменение на дозата на леналидомид при пациенти с нарушена бъбречна функция трябва да се основава на поносимостта на лечението за отделния пациент, както е описано по -горе.
Пациенти с чернодробно увреждане
Леналидомид не е официално проучен при пациенти с чернодробно увреждане и няма конкретни препоръки за дозиране.
Начин на приложение
Перорална употреба.
Капсулите Revlimid трябва да се приемат в определените дни, по едно и също време. Капсулите не трябва да се отварят, счупват или дъвчат. Капсулите трябва да се поглъщат цели, за предпочитане с вода, със или без храна. Пациентът може да приеме пропуснатата доза, ако е по -малко от 12 часа след определеното време за приемането й. Ако, от друга страна, е повече от 12 часа, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, а да изчака обичайното времето на следващия ден за приемане на следващата доза.
Препоръчва се да се притисне само едната страна на капсулата, за да се извади от блистера, като по този начин се намали рискът от деформиране или счупване.
04.3 Противопоказания -
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
• Бременни жени.
• Жени с детероден потенциал, освен ако не са изпълнени всички условия на Програмата за превенция на бременността (вж. Точки 4.4 и 4.6).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба -
Предпазни мерки при бременност
Леналидомид е структурно свързан с талидомид, активно вещество с известен тератогенен ефект при хора, което причинява тежки животозастрашаващи вродени дефекти. Леналидомид индуцира малформации при маймуни, подобни на описаните за талидомид (вж. Точки 4.6 и 5.3). Тератогенен ефект на леналидомид се очаква при хора по време на бременност.
Условията на Програмата за превенция на бременността трябва да бъдат изпълнени за всички пациенти, освен ако няма категорични доказателства, че пациентът не може да забременее.
Критерии за установяване, че жената няма детероден потенциал
Пациентка или партньор на пациент от мъжки пол се счита за способна да забременее, освен ако отговаря на поне един от следните критерии:
• Възраст ≥ 50 години и естествена аменорея * за ≥ 1 година
• Преждевременна яйчникова недостатъчност, потвърдена от гинеколог
• Предишна двустранна салпингоофоректомия или хистеректомия
• XY генотип, синдром на Търнър, агенеза на матката.
* Аменореята след противоракова терапия или по време на кърмене не изключва потенциалната фертилитет.
Ориентация
Леналидомид е противопоказан за жени с детероден потенциал, освен ако не са изпълнени всички от следните условия:
• Пациентът е наясно, че се очаква тератогенен риск за плода
• Пациентът е наясно с необходимостта от използване на ефективни методи за контрацепция, без прекъсване, 4 седмици преди започване на лечението, за цялата продължителност на лечението и до 4 седмици след края на лечението.
• Дори при наличие на аменорея, пациент с детероден потенциал трябва да спазва всички препоръки за ефективна контрацепция
• Пациентът трябва да може да спазва ефективни мерки за контрацепция
• Пациентката е информирана и наясно с потенциалните последици от бременността и необходимостта да потърси незабавно медицинска помощ, ако съществува риск от бременност
• Пациентката е наясно с необходимостта да започне лечение веднага след като леналидомид се отпусне след отрицателен тест за бременност
• Пациентката е наясно с необходимостта и се съгласява да се подлага на тестове за бременност на всеки 4 седмици, с изключение на случаите на потвърдена стерилизация чрез тръбна лигатура
• Пациентът признава, че е наясно с рисковете и необходимите предпазни мерки, свързани с употребата на леналидомид
При пациенти от мъжки пол, приемащи леналидомид, фармакокинетичните проучвания показват, че по време на лечението леналидомид присъства в изключително ниски нива в спермата и не се открива в спермата на здрави индивиди 3 дни след спиране на веществото (вж. Точка 5.2). Като предпазна мярка, всички пациенти от мъжки пол, приемащи леналидомид, трябва да отговарят на следните условия:
• Бъдете наясно с очаквания тератогенен риск в случай на сексуална активност с жена, която е бременна или с детероден потенциал
• Имайте предвид необходимостта от използване на презервативи в случай на сексуална активност с бременна или потенциално фертилна жена, която не използва ефективна контрацепция (дори ако мъжът е имал вазектомия) по време на лечението и в продължение на 1 седмица след спиране на дозата и / или лечение прекратяване.
• Имайте предвид, че ако партньорката забременее, докато пациентът приема Revlimid или малко след спиране на лечението с Revlimid, те трябва незабавно да информират лекаря и да насочат партньора към специалист или тератолог, който може да оцени ситуацията и да даде мнение.
В случай на жени с детероден потенциал, лекарят трябва да гарантира, че:
• Пациентката отговаря на изискванията на Програмата за превенция на бременността, включително потвърждение, че има адекватно ниво на разбиране
• Пациентът е приел горепосочените условия
Контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция в продължение на 4 седмици преди терапията, по време на терапията и до 4 седмици след терапията с леналидомид, а също и в случай на прекъсване на дозата, освен ако пациентът не се ангажира да наблюдава „абсолютно и продължително въздържание, потвърден месец по месец.Ако ефективната контрацептивна терапия още не е започнала, пациентът трябва да бъде насочен към лекар специалист, за да се установи ефективен метод за контрацепция.
По -долу са дадени примери за методи за контрацепция, които се считат за адекватни:
• Растение
• Вътрематочна система, освобождаваща левоноргестрел (IUS)
• Депо за медроксипрогестерон ацетат
• Тръбна стерилизация
• Полов акт само с вазектомиран партньор от мъжки пол; вазектомията трябва да бъде потвърдена от два отрицателни семенни анализа
• Хапчета само с прогестин за инхибиране на овулацията (напр. Дезогестрел)
Поради повишения риск от венозна тромбоемболия при пациенти с множествена миелома, приемащи леналидомид в комбинирани схеми, и в по -малка степен при пациенти с миелодиспластични синдроми и мантийно -клетъчен лимфом, приемащи само леналидомид, не се препоръчва комбиниран тип перорални контрацептиви (вж. също раздел 4.5). Ако в момента пациентът приема комбиниран орален контрацептив, тя трябва да замени метода за контрол на раждаемостта с един от горните. Рискът от венозна тромбоемболия остава 4-6 седмици след прекратяване на комбинирания орален контрацептив. Ефективността на контрацептивните стероиди може да бъде намалена по време на едновременното лечение с дексаметазон (вж. Точка 4.5).
Вътрематочните импланти и системи, освобождаващи левоноргестрел, са свързани с повишен риск от инфекция при поставяне, както и с нередовно вагинално кървене. Трябва да се обмисли антибиотична профилактика, особено при пациенти с неутропения.
Мед-освобождаващите вътрематочни устройства обикновено не се препоръчват поради потенциалния риск от инфекция от момента на поставяне и поради менструална загуба на кръв, която може да повлияе неблагоприятно на пациентите с неутропения или тромбоцитопения.
Тест за бременност
В съответствие с местната практика, при пациенти с детероден потенциал, тестове за бременност с минимална чувствителност 25 mIU / ml трябва да се извършват под лекарско наблюдение, както е описано по -долу. Това задължение е валидно и за пациенти с детероден потенциал, които практикуват абсолютно и продължително въздържание. В идеалния случай тестът за бременност, предписването и отпускането на лекарството трябва да се извършват в същия ден. Леналидомид трябва да се отпусне на пациенти с детероден потенциал в рамките на 7 дни от датата на предписване.
Преди започване на лечението
След като пациентът е използвал ефективна контрацепция в продължение на най -малко 4 седмици, по време на консултацията, при която е предписан леналидомид, или в 3 -те дни преди посещението при лекаря, трябва да се направи медицински тест под наблюдение. Тестът трябва да гарантира, че пациентът не е бременна, преди да започне лечение с леналидомид.
Проследяване и край на лечението
Медицински контролиран тест за бременност трябва да се повтаря на всеки 4 седмици, включително 4 седмици след края на лечението, с изключение на случаите на потвърдена тръбна стерилизация. Тези тестове за бременност трябва да се извършват в същия ден по предписание на лекаря или в 3 -те дни преди посещението на лекаря.
Пациенти от мъжки пол
По време на лечението леналидомид присъства в изключително ниски нива в спермата и не се открива в спермата на здрави индивиди 3 дни след спиране на лекарството (вж. Точка 5.2). Като предпазна мярка и като се вземат предвид специални популации пациенти с удължено време на елиминиране, като например пациенти с бъбречно увреждане, всички пациенти от мъжки пол, приемащи леналидомид, трябва да използват презервативи през целия период на лечение, докато преустановяват лечението, дозата и до една седмица след спиране. терапия, ако партньорката ви е бременна или с детероден потенциал и не използва ефективна контрацепция (дори ако мъжът е имал вазектомия).
Допълнителни предпазни мерки при употреба
Пациентите трябва да бъдат инструктирани никога да не дават това лекарство на други хора и да връщат неизползваните капсули на фармацевта в края на лечението.
Пациентите не трябва да даряват кръв по време на лечението с леналидомид и най -малко една седмица след спиране на лечението.
Ограничения за образователни материали, рецепта и отпускане
За да помогне на пациентите да избегнат експозицията на плода на леналидомид, притежателят на разрешението за употреба ще предостави образователни материали на медицинския персонал, за да засили предупрежденията за очакваната тератогенност на леналидомид, да посъветва за контрацепция преди започване на терапията и да предостави насоки относно необходимостта от тест за бременност . Лекарят трябва да информира пациентите от мъжки и женски пол за тератогенния риск и строгите мерки за превенция на бременността, както е посочено в Програмата за превенция на бременността, и да предостави на пациентите подходящата образователна книжка, карта на пациента и / или еквивалентен инструмент в съответствие с мерките, прилагани при национално ниво. Национална система за контрол на разпространението е внедрена в сътрудничество с всеки национален компетентен орган. Тази система предвижда използването на карта за пациент и / или еквивалентен инструмент, за контрол на рецептата и отпускането и събирането на подробни данни свързани с индикацията, за да се контролира внимателно употребата извън етикета на лекарството в рамките на националната територия. В идеалния случай тестът за бременност, издаването на рецептата и отпускането на лекарството трябва да се извършат в същия ден. Леналидомид трябва да се отпусне на пациенти с детероден потенциал в рамките на 7 дни от датата на предписване и след „отрицателния резултат от теста за бременност, извършен под лекарско наблюдение.
Допълнителни специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Сърдечно -съдови нарушения
Инфаркт на миокарда
Наблюдавани са случаи на миокарден инфаркт при пациенти, които са получавали леналидомид, особено при тези с известни рискови фактори, и през първите 12 месеца, когато се прилагат в комбинация с дексаметазон. Пациентите с известни рискови фактори, включително тези с предшестваща тромбоза, трябва да бъдат наблюдавани внимателно и трябва да се предприемат действия, за да се опитат да се сведат до минимум всички модифицируеми рискови фактори (напр. Пушене, хипертония и хиперлипидемия).
Венозни и артериални тромбоемболични събития
При пациенти с множествен миелом комбинацията от леналидомид и дексаметазон е свързана с повишен риск от венозна тромбоемболия (главно дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия) и артериална тромбоемболия (главно миокарден инфаркт и мозъчно -съдов инцидент). Венозна тромбоемболия степен с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон при ново диагностициран множествен миелом и като монотерапия при миелодиспластични синдроми Вижте точки 4.5 и 4.8.
При пациенти с миелодиспластични синдроми и мантийно -клетъчен лимфом, лечението само с леналидомид също е свързано с риск от венозна тромбоемболия (главно дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия), но в по -малка степен, отколкото при пациенти с множествена миелома - вижте точки 4.5 и 4.8.
Следователно, пациентите с известни рискови фактори за тромбоемболия - включително предишна тромбоза - трябва да бъдат наблюдавани внимателно. Трябва да се предприемат действия за опит да се сведат до минимум всички модифицируеми рискови фактори (напр. Пушене, хипертония и хиперлипидемия). При тези пациенти едновременното приложение на еритропоетични средства или предишна анамнеза за тромбоемболични събития може също да увеличи риска от тромбоза. Поради това се препоръчва при пациенти с множествена миелома, приемащи леналидомид и дексаметазон, еритропоетични средства или други средства, които могат да увеличат риска от тромбоза, като напр. хормонозаместителна терапия. Ако концентрацията на хемоглобина се повиши над 12 g / dl, употребата на еритропоетични средства трябва да се преустанови.
Пациентите и лекарите трябва да са наясно с необходимостта да се обърне внимание на признаците и симптомите на тромбоемболия. Пациентите трябва да потърсят медицинска помощ, ако се появят симптоми като задух, болка в гърдите, подуване на долните или горните крайници. За профилактични цели трябва да се препоръча приемът на антитромботични лекарства, особено при пациенти с допълнителни тромботични рискови фактори.Решението за приемане на профилактични антитромботични мерки трябва да се вземе след внимателно разглеждане на рисковите фактори за всеки отделен пациент.
Ако пациентът изпита някакво тромбоемболично събитие, лечението трябва да се преустанови и да се започне стандартна антикоагулантна терапия. След като пациентът е стабилизиран на антикоагулация и всички усложнения от тромбоемболичното събитие са отшумени, лечението с леналидомид може да бъде възобновено в първоначалната доза след оценка на съотношението полза-риск.Пациентът трябва да продължи антикоагулантната терапия по време на лечението с леналидомид.
Неутропения и тромбоцитопения
Основните ограничаващи дозата токсичности на леналидомид включват неутропения и тромбоцитопения. За да се проследи възможната поява на цитопения, трябва да се извърши пълен брой на кръвните клетки, включително броя на белите кръвни клетки, включително диференциал, брой на тромбоцитите, хемоглобин и хематокрит, в началото, веднъж седмично, през първите 8 седмици от лечението. леналидомид, и след това веднъж месечно.При пациенти с мантийно -клетъчен лимфом, графикът за наблюдение трябва да бъде на всеки 2 седмици в цикли 3 и 4 и в началото на всеки цикъл след това. Може да се наложи намаляване на дозата (вж. Точка 4.2). В случай на неутропения, лекарят трябва да обмисли използването на растежни фактори при лечението на пациента. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за фебрилни епизоди. Препоръчва се повишено внимание при едновременното приложение на леналидомид с други миелосупресивни средства.
• Ново диагностициран множествен миелом при пациенти, лекувани с леналидомид в комбинация с ниска доза дексаметазон
Неутропения от степен 4 е наблюдавана в по-малка степен при леналидомид в комбинация с ниски дози дексаметазон в сравнение с рамото за сравнение (8,5% при Rd [продължително лечение] и Rd18 [лечение за 18 цикъла от четири седмици], в сравнение с 15 % в рамото на мелфалан / преднизон / талидомид, вж. точка 4.8). Епизодите на фебрилна неутропения от степен 4 съответстват на сравнителната група (0,6% при пациенти, лекувани с леналидомид / дексаметазон Rd и Rd18, в сравнение с 0,7% при пациенти в рамото на мелфалан / преднизон / талидомид, вж. Точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за фебрилни епизоди и може да се наложи намаляване на дозата (вж. Точка 4.2).
Тромбоцитопения от степен 3 или 4 се наблюдава в по -малка степен в рамото на Rd и Rd18, отколкото в сравнителното рамо (съответно 8,1% срещу 11,1%). Пациентите и лекарите трябва да наблюдават признаците и симптомите на кървене, включително петехии и епистаксис, особено при пациенти, подложени на едновременно лечение, което може да предизвика кървене (вж. Точка 4.8, Нарушения на кървенето).
• Ново диагностициран множествен миелом при пациенти, лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон
В клинични проучвания при пациенти с ново диагностициран множествен миелом, комбинацията от леналидомид с мелфалан и преднизон е свързана с по -висока честота на неутропения от степен 4 (34,1% при пациенти в рамото на мелфалан, преднизон и леналидомид, последвано от леналидомид [MPR + R] и мелфалан, преднизон и леналидомид, последвани от плацебо [MPR + p], в сравнение със 7,8% от пациентите, лекувани с MPp + p; вж. точка 4.8. R / MPR + p, в сравнение с 0,0% при пациенти, лекувани с MPp + p; вж. Точка 4.8).
При пациенти с множествен миелом комбинацията от леналидомид с мелфалан и преднизон е свързана с по -висока честота на тромбоцитопения от степен 3 и степен 4 (40,4% при пациенти, лекувани с MMR + R / MMR + p, в сравнение с 13,7% при пациенти, лекувани с MPp + p; вж. Точка 4.8) Пациентите и лекарите трябва да бъдат нащрек за признаци и симптоми на кървене, включително петехии и епистаксис, особено при пациенти, лекувани едновременно с лекарствени продукти, които увеличават предразположението към кървене (вж. Точка 4.8, Нарушения на кървенето).
• Множествен миелом с поне една предишна терапия
При пациенти с множествен миелом, получаващи поне една предишна терапия, комбинацията от леналидомид и дексаметазон е свързана с по -висока честота на неутропения от степен 4 (5,1% от пациентите, лекувани с леналидомид / дексаметазон в сравнение с 0,6% от пациентите, лекувани с плацебо / дексаметазон; епизоди на фебрилна неутропения степен 4 се наблюдават рядко (при 0,6% от пациентите, лекувани с леналидомид / дексаметазон в сравнение с 0,0% от пациентите, лекувани с плацебо / дексаметазон; вж. точка 4.8) Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за фебрилни епизоди Може да се наложи намаляване на дозата (вж. Точка 4.2) .В случай на неутропения, лекарите трябва да обмислят използването на растежни фактори при лечението на пациентите.
При пациенти с множествен миелом комбинацията от леналидомид и дексаметазон е свързана с по -висока честота на тромбоцитопения от степен 3 и степен 4 (съответно 9,9% и 1,4%, по -високата честота на тромбоцитопения от степен 3). 3 и степен 4 (9,9% и 1,4% от пациентите, лекувани съответно с леналидомид / дексаметазон в сравнение с 2,3% и 0,0% от пациентите, лекувани с плацебо / дексаметазон; вж. точка 4.8) Пациентите и лекарите трябва да следят за признаци и симптоми на кървене, включително петехии и епистаксис, особено при пациенти едновременно лекувани с лекарствени продукти, които могат да предизвикат кървене (вж. точка 4.8, Нарушения на кървенето).
• Миелодиспластични синдроми
При пациенти с миелодиспластични синдроми, лечението с леналидомид е свързано с по -висока честота на неутропения и тромбоцитопения от степен 3 и 4, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо (вж. Точка 4.8).
• Мантийно -клетъчен лимфом
При пациенти с мантийно -клетъчен лимфом, лечението с леналидомид е свързано с по -висока честота на неутропения от степен 3 и 4, отколкото при пациенти в контролната група (вж. Точка 4.8).
Инфекция със или без неутропения
Пациентите с множествен миелом са предразположени към развитие на инфекции, включително пневмония. По -висок процент на инфекции се наблюдава по време на лечение с леналидомид в комбинация с дексаметазон, отколкото с МРТ. Инфекции от степен ≥ 3 са настъпили в контекста на неутропения при по -малко от една трета от пациентите. Пациентите с известни рискови фактори за инфекции трябва да бъдат наблюдавани внимателно. Всички пациенти трябва да бъдат посъветвани незабавно да се консултират с лекаря си при първите признаци на инфекция (например кашлица, треска и т.н.), за да се даде възможност за бърза намеса за намаляване на тежестта.
Бъбречна недостатъчност
Леналидомид се екскретира значително през бъбреците. Поради това при пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се внимава особено при избора на доза и е препоръчително проследяване на бъбречната функция (вж. Точка 4.2).
Нарушения на щитовидната жлеза
Наблюдавани са случаи на хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм. Преди започване на лечението се препоръчва оптимален контрол на съпътстващите заболявания, засягащи функцията на щитовидната жлеза. Препоръчва се функцията на щитовидната жлеза да се следи в началото и по време на лечението.
Периферна невропатия
Леналидомид е структурно свързан с талидомид, за който е известно, че причинява тежка периферна невропатия. Не е наблюдавано увеличение на периферната невропатия при продължителна употреба на леналидомид за лечение на ново диагностициран множествен миелом.
Реакция на туморен пристъп и синдром на туморна лиза
Тъй като леналидомид проявява антинеопластична активност, усложненията на синдрома на туморен лизис (Синдром на туморна лиза, TLS). TLS и Реакция на туморен пристъп (TFR) често се наблюдават при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) и рядко се наблюдават при пациенти с лимфоми, лекувани с леналидомид. По време на лечението с леналидомид са съобщени случаи на TLS с фатален изход. Пациенти в риск от TLS и TFR са тези с висока туморна тежест преди лечението. Трябва да се внимава при започване на лечение с леналидомид при тези пациенти. Препоръчва се внимателно да се наблюдават такива пациенти, особено по време на първия цикъл или повишаване на дозата, и да се вземат подходящи предпазни мерки.Редки са съобщения за TLS при пациенти с ММ, лекувани с леналидомид, докато не са докладвани случаи при пациенти с MDS, третиран с леналидомид.
Туморна маса
• Мантийно -клетъчен лимфом
Леналидомид не се препоръчва за лечение на пациенти с висока туморна тежест, ако са налични алтернативни възможности за лечение.
Ранна смърт
В проучването MCL-002 е имало общо видимо увеличение на ранните смъртни случаи (в рамките на 20 седмици). Пациентите с висок изходен туморен товар имат по -висок риск от ранна смърт: има 16/81 (20%) ранни смъртни случаи в рамото с леналидомид и 2/28 (7%) ранни смъртни случаи в контролното рамо. До 52 седмици съответните цифри са 32/81 (40%) и 6/28 (21%) (вж. Точка 5.1).
Нежелани събития
В проучване MCL-002 по време на цикъл на лечение 11/81 (14%) пациенти с висока туморна тежест са били изтеглени от терапията с леналидомид, в сравнение с 1/28 (4%) в контролната група. Основната причина за преустановяване на лечението при пациенти с висока туморна тежест по време на цикъл на лечение 1 в рамото с леналидомид се дължи на нежелани събития, 7/11 (64%).
Поради това пациентите с висока туморна тежест трябва да бъдат внимателно проследявани за нежелани реакции (вж. Точка 4.8), включително всички признаци на Реакция на туморен пристъп (TFR). За корекции на дозата в случай на TFR, вижте точка 4.2.
Повишена туморна маса се определя като най -малко една лезия ≥ 5 cm в диаметър или 3 лезии ≥ 3 cm.
Реакция на туморен пристъп
• Мантийно -клетъчен лимфом
Препоръчва се внимателно наблюдение и оценка на TFR. Пациенти с повишен MIPI (Международен прогностичен индекс на Mantel Cell Lymphoma Index) при диагностициране или заболяване, характеризиращо се с големи туморни маси (поне една лезия, която е ≥ 7 cm в най -дългия диаметър) в началото може да бъде изложена на риск за TFR. Там Реакция на туморен пристъп може да симулира прогресията на заболяването (PD). Пациентите в проучвания MCL-002 и MCL-001, които са имали TFR степен 1 и 2, са лекувани с кортикостероиди, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и / или наркотични аналгетици за управление на симптомите на TFR. Решението за приемане на терапевтични мерки за TFR трябва да се вземе след „внимателна клинична оценка на отделния пациент (вж. Точка 4.2).
Алергични реакции
Съобщавани са случаи на алергични / реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани с леналидомид (вж. Точка 4.8). Препоръчва се внимателно проследяване на пациенти, които са имали предишни алергични реакции към талидомид, тъй като в литературата се съобщава за възможна кръстосана реакция между леналидомид и талидомид.
Тежки кожни реакции
Докладвани са случаи на SSJ и NET. Лечението с леналидомид трябва да се преустанови в случай на ексфолиативен или булозен обрив или при съмнение за SSJ или NET и не трябва да се възобновява след преустановяване поради тези реакции. Трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на леналидомид за други форми на кожни реакции в зависимост от тежестта им. Пациентите с анамнеза за тежък обрив, свързан с лечението с талидомид, не трябва да получават леналидомид.
Непоносимост към лактоза
Капсулите Revlimid съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, дефицит на Lapp лактаза или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Неизползвани капсули
Пациентите трябва да бъдат посъветвани никога да не дават това лекарство на други хора и да връщат неизползваните капсули на фармацевта в края на лечението.
Втори първични тумори
Увеличаване на вторичните първични тумори (Второ основно Злокачествено заболяване, SPM) при пациенти с миелом, лекувани преди това с леналидомид / дексаметазон (3,98 на 100 човеко-години) в сравнение с контролите (1,38 на 100 човеко-години). Неинвазивните SPM се състоят от базално-клетъчни или плоскоклетъчни карциноми.
Повечето инвазивни SPM са солидни тумори.
В клинични проучвания при новодиагностицирани пациенти с множествен миелом, недопустими за трансплантация, е наблюдавано 4,9-кратно увеличение на честотата на хематологично ПМС (случаи на ОМЛ, MDS) при пациенти, лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон до прогресия (1,75 на 100 човеко-години), в сравнение с мелфалан в комбинация с преднизон (0,36 на 100 на човек-години).
При пациенти, лекувани с леналидомид (9 цикъла) в комбинация с мелфалан и преднизон (1,57 на 100 човеко-години), в сравнение с мелфалан в комбинация с преднизон (0,74 на 100 на година), се наблюдава 2,12-кратно увеличение на честотата на твърди SPM човек-години).
При пациенти, лекувани с леналидомид в комбинация с дексаметазон до прогресиране или в продължение на 18 месеца, честотата на хематологичния ПМС (0,16 на 100 човеко-години) не се повишава в сравнение с талидомид в комбинация с мелфалан и преднизон (0,79 на 100 човеко-години) .
При пациенти, лекувани с леналидомид в комбинация с дексаметазон до прогресия, или в продължение на 18 месеца (1,58 на 100 човеко-години) в сравнение с талидомид в комбинация с мелфалан и преднизон (1,19 на 100), се наблюдава 1,3-кратно увеличение на честотата на твърди ПМС човек-години).
В клинични проучвания при ново диагностицирани пациенти с множествен миелом, отговарящи на условията за трансплантация, се наблюдава повишена честота на хематологичен ПМС при пациенти, лекувани с леналидомид непосредствено след високи дози мелфалан и автоложна трансплантация на стволови клетки (Автоложна трансплантация на стволови клетки, ASCT), в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (съответно 1,27 до 1,56 и 0,46 до 0,53 на 100 човеко-години). Случаи на злокачествени В-клетъчни тумори (включително лимфом на Ходжкин), наблюдавани в клинични изпитвания, са били при пациенти, лекувани с леналидомид в пост-ASCT обстановка.
Рискът от хематологично ПМС трябва да се има предвид преди започване на лечението с Revlimid в комбинация с мелфалан или в периода непосредствено след високи дози мелфалан и ASCT. Лекарите трябва внимателно да оценят пациентите преди и по време на лечението, като използват стандартен раков скрининг за ПМС и да започнат лечение според указанията.
Прогресирането до остра миелоидна левкемия (AML) при миелодиспластичен синдром (MDS) в риск ниска или междинна-1
• Кариотип
Изходните променливи, включително сложни цитогенетични аномалии, са свързани с прогресиране на AML при зависими от трансфузия субекти с изолирана аномалия на делеция 5q. В комбиниран анализ на две клинични проучвания, проведени с Revlimid при МДС с нисък или среден риск 1, субектите със сложни цитогенетични аномалии са имали най-висок кумулативен риск от прогресия до ОМЛ, оценен на 2 години (38,6%). до AML при пациенти с изолирана аномалия 5q делеция е 13,8%, в сравнение със 17,3% за пациенти с изолирана аномалия 5q делеция и една "допълнителна цитогенетична аномалия.
Следователно съотношението полза / риск на Revlimid е неизвестно, когато MDS е свързан с изолирана аномалия на 5q делеция и сложни цитогенетични аномалии.
• Състояние на TP53
Мутация на TP53 присъства при 20-25% от пациентите с МДС с нискорискова 5q изолирана делеционна аномалия и е свързана с по-висок риск от прогресия към ОМЛ. В „пост-хок анализ на клинично проучване (MDS-004), проведено с Revlimid при MDS с нисък или среден риск 1, прогнозният 2-годишен процент на прогресия до ОМЛ е 27,5% при пациенти с положителен IHC-p53 (1 % прекъсване на силно ядрено оцветяване, използвайки имунохистохимична оценка на р53 протеин като заместител на статуса на мутация на ТР53) и 3.6% при пациенти с отрицателен IHC-р53 (р = 0.0038) (вж. точка 4.8).
Прогресия към други злокачествени заболявания при мантийно -клетъчен лимфом
При мантийно-клетъчен лимфом AML, злокачествени В-клетъчни тумори и немеланомен кожен рак (NMSC) са потенциални рискове.
Чернодробни нарушения
При пациенти, лекувани с леналидомид в комбинирана терапия, са наблюдавани случаи на чернодробна недостатъчност, включително със смъртен изход: остра чернодробна недостатъчност, токсичен хепатит, цитолитичен хепатит, холестатичен хепатит и смесен цитолитичен / холестатичен хепатит. Механизмите на тежка медикаментозно индуцирана хепатотоксичност остават неизвестни, въпреки че в някои случаи рискови фактори могат да бъдат съществуващо вирусно чернодробно заболяване, повишени изходни чернодробни ензими и евентуално лечение с антибиотици.
Често се наблюдават аномалии в чернодробните функционални тестове и като цяло са асимптоматични и обратими при прекратяване на лечението. След като параметрите се върнат към изходните стойности, може да се обмисли възобновяване на лечението с по -ниска доза.
Леналидомид се екскретира през бъбреците. Важно е да се коригира дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност, за да се избегне достигане на плазмени нива, които биха могли да увеличат риска от по -важни хематологични нежелани реакции или хепатотоксичност. Препоръчва се проследяване на чернодробната функция, особено в случай на предишна или съпътстваща вирусна чернодробна инфекция или когато леналидомид се прилага в комбинация с лекарствени продукти, за които е известно, че са свързани с чернодробна дисфункция.
Пациенти с новодиагностициран множествен миелом
Наблюдава се по -висок процент на непоносимост (нежелани събития степен 3 или 4, сериозни нежелани реакции, преустановяване на лечението) при пациенти на възраст> 75 години, стадий на МКС (Международна система за постановка) III, състояние на работа (PS) ≤ 2, оценено според критериите на ECOG (Източна кооперативна онкологична група) или CLcr
Катаракта
Катаракта се наблюдава по -често при пациенти, лекувани с леналидомид в комбинация с дексаметазон, особено когато се използва за продължителен период. Препоръчва се периодично да се следи визуалната способност.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие -
Еритропоетични средства или други средства, които могат да увеличат риска от тромбоза, като хормонозаместителна терапия, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с множествен миелом, приемащи леналидомид и дексаметазон (вж. Точки 4.4 и 4.8). приемане на леналидомид и дексаметазон (вж. точки 4.4 и 4.8).
Орални контрацептиви
Не са провеждани проучвания за взаимодействие с орални контрацептиви. Леналидомид не е ензимен индуктор. В студио инвитро проведено с човешки хепатоцити, леналидомид, тестван в различни концентрации, не индуцира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 / 5. Следователно, ако леналидомид се прилага самостоятелно, не се очаква индукция, водеща до намалена ефикасност на лекарствени продукти, включително хормонални контрацептиви. Известно е обаче, че дексаметазон е слаб до умерен индуктор на CYP3A4 и е вероятно да повлияе на други ензими и транспортни протеини. Не е изключено по време на лечението ефикасността на оралните контрацептиви да бъде намалена.
Трябва да се вземат ефективни мерки, за да се избегне бременност (вж. Точки 4.4 и 4.6).
Варфарин
Едновременното приложение на 10 mg многократни дози леналидомид няма ефект върху фармакокинетиката на еднократна доза на R- и S-варфарин. Едновременното приложение на единична доза от 25 mg варфарин няма ефект върху фармакокинетиката на леналидомид. Не е известно обаче дали има "взаимодействие по време на" клинична употреба (едновременно лечение с дексаметазон). Дексаметазон е слаб до умерен ензимен индуктор и неговите ефекти върху варфарин са неизвестни. По време на лечението се препоръчва внимателно проследяване на концентрацията на варфарин.
Дигоксин
Едновременното приложение на 10 mg / ден леналидомид увеличава плазмената концентрация на дигоксин с 14% (0,5 mg, еднократна доза) с CI (доверителен интервал) от 90% [0,52% -28,2%]. Не е известно дали ефектът ще се различава в терапевтичната ситуация (по -високи дози леналидомид и съпътстващо лечение с дексаметазон) .Поради това се препоръчва проследяване на концентрацията на дигоксин по време на лечението с леналидомид.
Статини
Когато статините се прилагат с леналидомид, съществува повишен риск от рабдомиолиза, който може просто да бъде адитивен. Повишен клиничен и лабораторен мониторинг е оправдан, особено през първите седмици от лечението.
Дексаметазон
Едновременното приложение на еднократни или многократни дози дексаметазон (40 mg / ден) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на многократната доза леналидомид (25 mg / ден).
Взаимодействия с инхибитори на P-гликопротеин (P-gp)
Инвитро, Леналидомид е субстрат на P-gp, но не е инхибитор на P-gp. Едновременното приложение на многократни дози от мощния инхибитор на P-gp, хинидин (600 mg, два пъти дневно) или умерено действащ инхибитор на P-gp / субстрат темсиролимус (25 mg), няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на леналидомид (25 mg) Едновременното приложение на леналидомид не променя фармакокинетиката на темсиролимус.
04.6 Бременност и кърмене -
Жени с детероден потенциал / Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция. Ако по време на лечението с леналидомид настъпи бременност, терапията трябва да се преустанови и пациентът да отиде при специалист или с опит в тератологията, който може да прецени ситуацията и да даде мнение. Ако партньорката на пациент от мъжки пол, приемащ леналидомид, е бременна, той трябва да бъде посъветван да отиде при лекар специалист или лекар с опит в тератологията, който може да прецени ситуацията и да даде мнение.
По време на лечението леналидомид присъства в изключително ниски нива в спермата и не се открива в спермата на здрави индивиди 3 дни след спиране на лекарството (вж. Точка 5.2). Като предпазна мярка и като се вземат предвид специални популации пациенти с удължено време на елиминиране, като например пациенти с бъбречно увреждане, всички пациенти от мъжки пол, приемащи леналидомид, трябва да използват презервативи през цялото време на лечението, по време на суспендиране на дозата и до една седмица след спиране на терапията, ако вашият партньор е бременна или с детероден потенциал и не използва никакви контрацептивни методи.
Бременност
Леналидомид е структурно свързан с талидомид, активно вещество с известен тератогенен ефект при хора, което причинява тежки животозастрашаващи вродени дефекти.
Леналидомид индуцира малформации при маймуни, подобни на описаните за талидомид (вж. Точка 5.3). Следователно се очаква тератогенен ефект на леналидомид и леналидомид е противопоказан по време на бременност (вж. Точка 4.3).
Време за хранене
Тъй като не е известно дали леналидомид се екскретира в кърмата, препоръчва се кърменето да бъде преустановено по време на терапията с леналидомид.
Плодовитост
Проучване на фертилитета, проведено при плъхове с дози леналидомид до 500 mg / kg (приблизително 200 до 500 пъти дозите съответно 25 mg и 10 mg, използвани при хора и изчислени въз основа на телесната повърхност), не показва неблагоприятни ефекти върху плодовитост или токсичност за майката.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини -
Леналидомид има лек или умерен ефект върху способността за шофиране и работа с машини. По време на лечението с леналидомид са съобщени умора, замаяност, сънливост, замаяност и замъглено зрение. Затова се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции -
Обобщение на профила на безопасност
Ново диагностициран множествен миелом при пациенти, лекувани с леналидомид в комбинация с ниски дози дексаметазон
Най -често наблюдаваните (≥ 5%) сериозни нежелани реакции с леналидомид в комбинация с ниски дози дексаметазон (Rd и Rd18), в сравнение с мелфалан, преднизон и талидомид (MPT), са:
• Пневмония (9,8%)
• Бъбречна недостатъчност (включително остра) (6,3%)
Нежеланите реакции, наблюдавани по -често при Rd или Rd18, отколкото при МРТ, са: диария (45,5%), умора (32,8%), болки в гърба (32,0%), астения (28,2%), безсъние (27,6%), обрив (24,3%) , намален апетит (23,1%), кашлица (22,7%), пирексия (21,4%) и мускулни спазми (20,5%).
Ново диагностицирани пациенти с множествен миелом, лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон
Най -често наблюдаваните сериозни нежелани реакции (≥ 5%) с мелфалан, преднизон и леналидомид, последвани от поддържаща терапия с леналидомид (MPR + R) или мелфалан, преднизон и леналидомид, последвани от плацебо (MPR + p), в сравнение с мелфалан, преднизон и плацебо, последвано от плацебо (MPp + p), бяха:
• Фебрилна неутропения (6,0%)
• Анемия (5,3%)
Нежеланите реакции, наблюдавани по -често при MPR + R или MPR + p, отколкото при MPp + p, са: неутропения (83.3%), анемия (70.7%), тромбоцитопения (70.0%), левкопения (38, 8%), запек (34.0 %), диария (33.3%), обрив (28.9%), пирексия (27.0%), периферен оток (25.0%), кашлица (24.0%), намален апетит (23.7%) и астения (22.0%).
Множествен миелом с поне една предишна терапия
В две плацебо-контролирани проучвания от Фаза III 353 пациенти с множествен миелом са били изложени на комбинирано лечение с леналидомид / дексаметазон и 351 на комбинирано лечение с плацебо / дексаметазон.
Най -сериозните нежелани реакции, наблюдавани по -често при комбинацията леналидомид / дексаметазон, отколкото при комбинацията плацебо / дексаметазон, са:
• Венозна тромбоемболия (дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия) (вж. Точка 4.4)
• Неутропения от степен 4 (вж. Точка 4.4).
Нежеланите реакции, които се появяват по-често с леналидомид и дексаметазон, в сравнение с плацебо и дексаметазон, при комбиниране на клинични изпитвания с множествена миелома (ММ-009 и ММ-010), са отпадналост (43,9%), неутропения, (42,2%), запек ( 40,5%), диария (38,5%), мускулни крампи (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и обрив (21, 2%).
Миелодиспластични синдроми
Общият профил на безопасност на Revlimid при пациенти с миелодиспластични синдроми се основава на данни от общо 286 пациенти, включени във фаза II и фаза III (вж. Точка 5.1). Във фаза II всички 148 пациенти са били на лечение с леналидомид. Във фаза III проучване 69 пациенти са лекувани с леналидомид 5 mg, 69 пациенти са лекувани с леналидомид 10 mg, а 67 пациенти са получавали плацебо по време на двойно-сляпата фаза на проучването.
Повечето нежелани реакции обикновено се появяват през първите 16 седмици от лечението с леналидомид.
Сериозните нежелани реакции включват:
• Венозна тромбоемболия (дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия) (вж. Точка 4.4)
• Неутропения степен 3 или 4, фебрилна неутропения и тромбоцитопения степен 3 или 4 (вж. Точка 4.4).
Най -често наблюдаваните нежелани реакции, които се появяват по -често в групите с леналидомид, отколкото в контролната (плацебо) група в проучването фаза III, са неутропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%)., Диария (34,8%), запек ( 19,6%), гадене (19,6%), сърбеж (25,4%), обрив (18,1%), умора (18,1%) и мускулни спазми (16,7%).
Мантийно -клетъчен лимфом
Общият профил на безопасност на Revlimid при пациенти с мантийно-клетъчен лимфом се основава на данни от 254 пациенти, включени в рандомизирано, контролирано проучване фаза II, MCL-002 (вж. Точка 5.1).
В допълнение, нежеланите лекарствени реакции (НЛР), наблюдавани в поддържащото проучване MCL-001, са включени в таблица 3.
Най-често наблюдаваните сериозни нежелани реакции в проучване MCL-002 (с разлика от поне 2 процентни пункта) в рамото с леналидомид спрямо контролното рамо са:
• Неутропения (3,6%)
• Белодробна емболия (3,6%)
• Диария (3,6%)
Най-често наблюдаваните нежелани реакции, които се наблюдават по-често в рамото с леналидомид, отколкото в контролното рамо в проучване MCL-002, са неутропения, (50,9%), анемия (28,7%), диария (22, 8%), умора (21,0%) , запек (17,4%), пирексия (16,8%) и обрив (включително алергичен дерматит) (16,2%).
В проучването MCL-002 е имало общо видимо увеличение на ранните смъртни случаи (в рамките на 20 седмици). Пациентите с висок изходен туморен товар имат по -висок риск от ранна смърт: 16/81 (20%) ранни смъртни случаи в рамото с леналидомид и 2/28 (7%) ранни смъртни случаи в контролното рамо. До 52 седмици съответните цифри са 32/81 (39,5%) и 6/28 (21%) (вж. Точка 5.1).
По време на цикъл на лечение 11/81 (14%) пациенти с висока туморна тежест са били изтеглени от терапията с леналидомид, в сравнение с 1/28 (4%) в контролната група. Основната причина за преустановяване на лечението при пациенти с висока туморна тежест по време на цикъл на лечение 1 в рамото с леналидомид се дължи на нежелани събития, 7/11 (64%).
Повишена туморна маса се определя като най -малко една лезия ≥ 5 cm в диаметър или 3 лезии ≥ 3 cm.
Обобщен списък на нежеланите реакции
Обобщена таблица за комбинирана терапия
Нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти, лекувани от множествен миелом, са изброени по -долу по системо -органни класове и честота. В рамките на всеки честотен клас нежеланите реакции са изброени в низходящ ред. Честотите са дефинирани, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100,
Следващата таблица е съставена въз основа на данни, събрани по време на проучвания за множествен миелом с комбинирана терапия. Данните не са актуализирани, като се вземе предвид по-продължителната продължителност на лечението в групите, съдържащи леналидомид, продължили до прогресия на заболяването, в сравнение с сравнителните групи в основните проучвания на множествения миелом (вж. Точка 5.1).
Нежеланите реакции са поставени в съответната категория в таблицата по -долу, според най -високата честота, наблюдавана във всяко от основните клинични проучвания.
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени в клинични проучвания при пациенти с множествена миелома, лекувани с леналидомид в комбинация с дексаметазон или с мелфалан и преднизон
^ Вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани реакции
* Плоскоклетъчен рак на кожата е наблюдаван при клинични изпитвания при пациенти с миелом, лекувани преди това с леналидомид / дексаметазон в сравнение с контролите
** Плоскоклетъчен рак на кожата е наблюдаван в клинично проучване при ново диагностицирани пациенти с миелом с леналидомид / дексаметазон в сравнение с контролите
Обобщена таблица за монотерапия
Нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти, лекувани от миелодиспластични синдроми и мантийно -клетъчен лимфом, са изброени по -долу по системо -органни класове и честота.
В рамките на всеки честотен клас нежеланите реакции са изброени в низходящ ред. Честотата се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100,
Следващите таблици са съставени въз основа на данни, събрани по време на основните проучвания за монотерапия за миелодиспластични синдроми и мантийно -клетъчен лимфом.
Нежеланите реакции са поставени в съответната категория в следващите таблици, според най -високата честота, наблюдавана във всяко от основните клинични проучвания.
Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени в клинични изпитвания при пациенти с миелодиспластични синдроми, лекувани с леналидомид
^ Вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани реакции
♦ Нежелани събития, наблюдавани като сериозни при клинични изпитвания за миелодиспластични синдроми.
≈ Промяната на настроението се наблюдава като често срещано сериозно нежелано събитие в проучването на фаза III за миелодиспластични синдроми; не е докладвано като нежелано събитие степен 3 или 4.
Приложен алгоритъм за влизане в SmPC: Всички нежелани лекарствени реакции (НЛР), уловени от алгоритъма за проучване фаза III, са включени в европейската SmPC. За тези НЛР беше извършен допълнителен контрол на честотата на НЛР, придобити от алгоритъма на проучване Фаза II, и ако честотата на НЛР в проучването Фаза II беше по -висока от тази, записана в проучването Фаза III, събитието е включено в европейския CPR с честотата, наблюдавана във фаза II на проучването.
Приложен алгоритъм за миелодиспластични синдроми:
• Фаза III проучване при миелодиспластични синдроми (двойно-сляпа популация за безопасност, разлика между леналидомид 5/10 mg и плацебо за начален режим на дозиране с поява при поне 2 пациенти))
o Всички нежелани събития, настъпили по време на лечението при ≥ 5% от пациентите, лекувани с леналидомид, и разлика от най -малко 2% в процента между леналидомид и плацебо
o Всички нежелани събития от степен 3 или 4, настъпили по време на лечението при 1% от пациентите, лекувани с леналидомид, и разлика от най -малко 1% в процента между леналидомид и плацебо
o Всички сериозни нежелани събития, настъпили по време на лечението при 1% от пациентите, лекувани с леналидомид, и разлика от най -малко 1% в процента между леналидомид и плацебо
• Фаза II проучване на миелодиспластични синдроми
o Всички нежелани събития, настъпили по време на лечението при ≥ 5% от пациентите, лекувани с леналидомид o Всички нежелани събития от степен 3 или 4, възникнали по време на лечението при 1% от пациентите, лекувани с леналидомид леналидомид
Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени в клинични проучвания при пациенти с мантийно -клетъчен лимфом, лекувани с леналидомид
^ Вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани реакции
♦ Нежелани събития, наблюдавани като сериозни в клиничните изпитвания на мантийно -клетъчен лимфом.
Приложен алгоритъм за мантийно -клетъчен лимфом:
• Фаза II контролирано проучване при мантийно -клетъчен лимфом
o Всички нежелани събития, настъпили по време на лечението при ≥ 5% от пациентите в рамото на леналидомид и разлика от поне 2% в процента между леналидомид и контролната група
o Всички нежелани събития от степен 3 или 4, настъпили по време на лечението при ≥ 1% от пациентите в групата с леналидомид и разлика от най -малко 1,0% в процента между леналидомид и контролната група
o Всички сериозни нежелани събития, настъпили по време на лечението при ≥ 1% от пациентите в рамото с леналидомид и разлика от най -малко 1,0% в процента между леналидомид и контролната група
• Фаза II изследване с една ръка при мантийно-клетъчен лимфом
o Всички нежелани събития, настъпващи по време на лечението при ≥ 5% от пациентите
o Всички нежелани събития от степен 3 или 4, настъпили по време на лечението, докладвани при 2 или повече пациенти
Обобщена таблица на постмаркетинговите нежелани реакции
В допълнение към гореспоменатите нежелани реакции, идентифицирани от основните клинични проучвания, следната таблица е съставена въз основа на данни, събрани от постмаркетинговия период.
Таблица 4: Нежелани реакции, съобщени при постмаркетингова употреба при пациенти, лекувани с леналидомид
^ Вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани реакции
Описание на избрани нежелани реакции
Тератогенност
Леналидомид е структурно свързан с талидомид, активно вещество с известен тератогенен ефект при хора, което причинява тежки животозастрашаващи вродени дефекти. Леналидомид индуцира малформации при маймуни, подобни на описаните за талидомид (вж. Точки 4.6 и 5.3). Тератогенен ефект на леналидомид се очаква при хора по време на бременност.
Неутропения и тромбоцитопения
• Ново диагностицирани пациенти с множествен миелом, лекувани с леналидомид в комбинация с ниска доза дексаметазон
При пациенти с наскоро диагностициран множествен миелом комбинацията от леналидомид с ниски дози дексаметазон е свързана с намалена честота на неутропения от степен 4 (8,5% при Rd и Rd18, в сравнение с 15% при МРТ). Фебрилна неутропения 4 степен се наблюдава рядко (0,6%, в сравнение с 0,7% в MPT).
При пациенти с наскоро диагностициран множествен миелом, комбинацията от леналидомид с ниски дози дексаметазон е свързана с намалена честота на тромбоцитопения от степен 3 и 4 (8,1% при Rd и Rd18, в сравнение с 11% при МРТ).
• Ново диагностицирани пациенти с множествен миелом, лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон
При пациенти с ново диагностициран множествен миелом, комбинацията от леналидомид с мелфалан и преднизон е свързана с по -висока честота на неутропения от степен 4 (34,1% при MMR + R / MPR + p, в сравнение със 7,8% при MPp + p) По -висока честота на фебрилна степен 4 се наблюдава неутропения (1,7% при MPR + R / MPR + p, в сравнение с 0,0% при MPp + p).
При пациенти с ново диагностициран множествен миелом, комбинацията от леналидомид с мелфалан и преднизон е свързана с по -висока честота на тромбоцитопения от степен 3 и степен 4 (40,4% при пациенти, лекувани с MMR + R / MMR + p, в сравнение с 13,7% при пациенти третирани с MPp + p).
• Множествен миелом с поне една предишна терапия
При пациенти с множествен миелом комбинацията от леналидомид и дексаметазон е свързана с по -висока честота на неутропения от степен 4 (5,1% от пациентите, лекувани с леналидомид / дексаметазон спрямо 0,6% от пациентите, лекувани с плацебо / дексаметазон Епизоди на фебрилна неутропения от степен 4 се наблюдават рядко ( при 0,6% от пациентите, лекувани с леналидомид / дексаметазон спрямо 0,0% от пациентите, лекувани с плацебо / дексаметазон).
При пациенти с множествен миелом комбинацията от леналидомид и дексаметазон е свързана с по -висока честота на тромбоцитопения от степен 3 и степен 4 (съответно при 9,9% и 1,4% от пациентите, лекувани с леналидомид / дексаметазон, в сравнение с 2,3% и 0,0% от пациенти, лекувани с плацебо / дексаметазон).
• Миелодиспластични синдроми
При пациенти с миелодиспластични синдроми, леналидомид се свързва с по-висока честота на неутропения от степен 3 или 4 (74,6% от пациентите, лекувани с леналидомид, спрямо 14,9% от пациентите, лекувани с плацебо в проучването фаза III). Епизоди на фебрилна неутропения от степен 3 или 4 са наблюдавани при 2,2% от пациентите, лекувани с леналидомид, в сравнение с 0,0% от пациентите, лекувани с плацебо. Леналидомид е свързан с по-висока честота на тромбоцитопения от степен 3 или 4 (37% при пациенти, лекувани с леналидомид, спрямо 1,5% при пациенти, лекувани с плацебо във фаза III на проучването).
• Мантийно -клетъчен лимфом
При пациенти с мантийно -клетъчен лимфом, леналидомид се свързва с по -висока честота на неутропения от степен 3 или 4 (43,7% от пациентите, лекувани с леналидомид, в сравнение с 33,7% от пациентите в контролната група в проучването фаза III). Епизоди на фебрилна неутропения от степен 3 или 4 са наблюдавани при 6,0% от пациентите, лекувани с леналидомид, в сравнение с 2,4% от пациентите в контролната група.
Венозна тромбоемболия
Повишеният риск от дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (РЕ) е свързан с употребата на леналидомид и дексаметазон при пациенти с множествен миелом и в по -малка степен при пациенти, лекувани с мелфалан и преднизон или като монотерапия при пациенти с миелодиспластични и мантийно -клетъчни лимфоми, лекувани с леналидомид (вж. точка 4.5) При тези пациенти едновременното приложение на еритропоетични средства или предишна анамнеза за ДВТ може също да увеличи риска от тромбоза.
Инфаркт на миокарда
Наблюдавани са случаи на миокарден инфаркт при пациенти, получаващи леналидомид, особено при тези с известни рискови фактори.
Нарушения на кървенето
Нарушенията на кървене са изброени в различни класификации въз основа на засегнатия орган: патологии на кръвта и лимфната система; патологии на нервната система (вътречерепен кръвоизлив); дихателни, гръдни и медиастинални патологии (епистаксис); стомашно -чревни патологии (кървене от венците, кръвоизлив от хемороиди, ректален кръвоизлив); патологии на бъбреците и пикочните пътища (хематурия); травма, отравяне и процедурни усложнения (контузия); съдови патологии (екхимоза).
Алергични реакции
Съобщавани са случаи на алергични / реакции на свръхчувствителност. В литературата е съобщена възможна кръстосана реакция между леналидомид и талидомид.
Тежки кожни реакции
Докладвани са случаи на SSJ и NTE. Пациенти с анамнеза за тежък обрив, свързан с лечение с талидомид, не трябва да получават леналидомид.
Втори първични тумори
* В клинични изпитвания при пациенти с миелом, лекувани преди това с леналидомид / дексаметазон в сравнение с контролите, състоящи се основно от базално -клетъчен или плоскоклетъчен рак на кожата.
Остра миелоидна левкемия
• Множествена миелома
В клинични изпитвания при ново диагностициран множествен миелом са наблюдавани случаи на AML при пациенти, лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан, или малко след високи дози мелфалан и ASCT (вж. Точка 4.4). Това увеличение не се наблюдава при клинични изпитвания при наскоро диагностицирани пациенти с множествен миелом, лекувани с леналидомид в комбинация с ниска доза дексаметазон, в сравнение с талидомид в комбинация с мелфалан и преднизон.
• Миелодиспластични синдроми
Изходните променливи, включително комплексни цитогенетични аномалии и мутация на TP53, са свързани с прогресиране на AML при зависими от трансфузия субекти с изолирана аномалия на делеция 5q (вж. Точка 4.4). Кумулативният риск от прогресия към ОМЛ, оценен на 2 години, е 13,8% при пациенти с изолирана 5q делеция аномалия, в сравнение със 17,3% за пациенти с изолирана 5q делеция аномалия и една „допълнителна цитогенетична аномалия., И 38,6% при пациенти със сложен кариотип.
В „пост-хок анализ на клинично проучване, проведено с Revlimid при миелодиспластични синдроми, прогнозният 2-годишен процент на прогресия до AML е 27,5% при IHC-p53-позитивни пациенти и 3,6% при IHC-p53-позитивни пациенти. р53-отрицателен (р = 0,0038). При IHC-р53-позитивни пациенти се наблюдава по-нисък процент на прогресия към ОМЛ при тези, които са постигнали отговор на независимост от трансфузия (11,1%), в сравнение с неотговорилите (34,8%).
Чернодробни нарушения
Наблюдавани са следните постмаркетингови нежелани реакции (неизвестна честота): остра чернодробна недостатъчност и холестаза (и двете животозастрашаващи), токсичен хепатит, цитолитичен хепатит, смесен цитолитичен / холестатичен хепатит.
Рабдомиолиза
Наблюдавани са редки случаи на рабдомиолиза, някои от тях при прилагане на леналидомид със статин.
Нарушения на щитовидната жлеза
Наблюдавани са случаи на хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм (вж. Точка 4.4 Нарушения на щитовидната жлеза).
Реакция на туморен пристъп и синдром на туморна лиза
В проучване MCL-002 приблизително 10% от пациентите, лекувани с леналидомид, са имали TFR, в сравнение с 0% в контролната група. Повечето събития са настъпили в цикъл 1, всички се считат за свързани с лечението и повечето доклади са от степен 1 или 2. Пациенти с висок MIPI при диагностициране и заболяване, характеризиращо се с големи туморни маси (поне една лезия, която е ≥ 7 cm в най -дълъг диаметър ) на изходно ниво може да бъде изложен на риск от TFR. В проучване MCL-002, TLS е докладван за един пациент във всяко от двете рамена за лечение. В проучването за поддръжка на MCL-001 приблизително 10% от субектите са преживели TFR; всички доклади са със степен 1 или 2 по тежест и се счита, че всички са свързани с лечението. Повечето събития са настъпили в цикъл 1. Няма съобщения за TLS в проучването MCL-001 (вж. Точка 4.4).
Стомашно -чревни нарушения
По време на лечението с леналидомид са наблюдавани стомашно -чревни перфорации, които могат да доведат до септични усложнения и могат да бъдат свързани с фатален изход.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. В „Приложение V .
04.9 Предозиране -
Няма специфичен опит в лечението на предозиране с леналидомид при пациенти, въпреки че в проучвания за определяне на дозата някои пациенти са били изложени на дози до 150 mg, а при проучвания с единични дози, някои пациенти са били изложени на дози до 400. mg. В тези проучвания ограничаващата дозата токсичност е по същество хематологична. В случай на предозиране се препоръчва поддържаща терапия.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА -
05.1 "Фармакодинамични свойства -
Фармакотерапевтична група: други имуносупресори.
ATC код: L04 AX04.
Механизъм на действие
Механизмът на действие на леналидомид включва антинеопластични, антиангиогенни, проеритропоетични и имуномодулиращи свойства. По-специално, леналидомид инхибира пролиферацията на специфични хемопоетични туморни клетки (включително ракови плазмени клетки на ММ и тези с делеция на хромозома 5)., повишава Т-клетъчно-медиирания имунитет и клетките на естествените убийци (NK) и увеличава броя на NKT клетките; инхибира ангиогенезата, като блокира миграцията и адхезията на ендотелните клетки и образуването на микросъдове; увеличава производството на фетален хемоглобин от CD34 + хематопоетични стволови клетки и инхибира производството на провъзпалителни цитокини (напр. TNF-α и IL-6) от моноцити.
При MDS с изолирана 5q делеционна аномалия е доказано, че леналидомид селективно инхибира анормалния клонинг, увеличавайки апоптозата на Del (5q) клетки.
Леналидомид се свързва директно с цереблон, компонент на ензимния комплекс на кулин-RING E3 убиквитин лигаза, който включва протеин 1 за увреждане на дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), (DDB1,ДНК увреждащ свързващ протеин-1), кулин 4 (CUL4) и регулатор 1 на отпадане (Roc1). В присъствието на леналидомид, цереблонът се свързва със субстратните протеини Aiolos и Ikaros, които са лимфоидни транскрипционни фактори, причинявайки тяхното убиквитиниране и последващо разграждане, с последващи цитотоксични и имуномодулиращи ефекти.
Клинична ефикасност и безопасност
Леналидомид е оценяван в две проучвания от фаза III при ново диагностициран множествен миелом и в две проучвания от фаза III при рецидивиращ огнеупорен множествен миелом, както е описано по -долу.
Аз И L или м наскоро диагностициран множествен
Леналидомид в комбинация с дексаметазон при пациенти, които не отговарят на условията за трансплантация на стволови клетки
Ефикасността и безопасността на леналидомид са оценени в многоцентрово, рандомизирано, отворено, три рамо фаза III проучване (ММ-020) при пациенти на 65 или повече години, или на възраст под 65 години, които са били недопустими за трансплантация на стволови клетки поради решение на пациента или липса на трансплантация на стволови клетки поради цена или други причини. Проучването (MM-020) сравнява леналидомид и дексаметазон (Rd), прилагани за 2 различни продължителности на лечение (напр. До прогресиране на заболяването [Rd рамо] или до осемнадесет 28-дневни цикъла [72 седмици, Rd18 рамо]) с мелфалан, преднизон и талидомид (MPT) за до дванадесет 42-дневни (72-седмични) цикли. Пациентите са рандомизирани (1: 1: 1) в едно от 3 рамена за лечение. При рандомизацията пациентите бяха стратифицирани по възраст (≤ 75 години срещу> 75 години), стадий (ISS етапи I и II срещу етап III) и държава.
Пациентите в групите Rd и Rd18 са получавали леналидомид 25 mg веднъж дневно на Дни 1 до 21 от 28-дневните цикли, съгласно рамото на протокола. Дексаметазон 40 mg се прилага веднъж дневно на Дни 1, 8, 15 и 22 на всеки 28-дневен цикъл на лечение. Началната доза и режимът за Rd и Rd18 бяха коригирани според възрастта и бъбречната функция (вж. Точка 4.2) .Пациентите> 75 години са получавали доза дексаметазон от 20 mg веднъж дневно на 1, 8, 15 и 22 ден на всеки 28-дневен цикъл на лечение Всички пациенти са били подложени на антикоагулантна профилактика (хепарин с ниско молекулно тегло, варфарин, хепарин, ниски дози аспирин) по време на проучването.
Първичната крайна точка за ефикасност в проучването е преживяемостта без прогресия (Прогресия Безплатно оцеляване, PFS). В проучването са включени общо 1623 пациенти: 535 пациенти са рандомизирани на Rd, 541 пациенти са рандомизирани на Rd18 и 547 пациенти са рандомизирани на MPT. Демографските и свързаните с болестта характеристики на пациентите в началото бяха добре балансирани във всичките 3 групи.Като цяло участниците в проучването са имали напреднало заболяване: от общата проучена популация 41% са били в стадий III на МКС, 9% са имали тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CLcr]
В актуализиран анализ на PFS, PFS2 и общата преживяемост (OS), използвайки граничната дата 3 март 2014 г., където средното време за проследяване за всички оцелели субекти е 45,5 месеца, резултатите от проучването са представени в Таблица 5.
Таблица 5: Обобщение на общите данни за ефикасността
AMT = антимиеломна терапия; CI = доверителен интервал; CR = пълен отговор; d = ниска доза дексаметазон; HR = коефициент на опасност; IMWG = Международна работна група по миелома; IRAC = Независим комитет за преценка на отговорите; М = мелфалан; max = максимум; min = минимум; NS = не се оценява; OS = обща преживяемост; P = преднизон; PFS = оцеляване без прогресия; PR = частичен отговор; R = леналидомид; Rd = Rd се прилага до документирано прогресиране на заболяването; Rd18 = Rd, прилаган за ≥ 18 цикъла; SE = стандартна грешка; Т = талидомид; VGPR = оптимален частичен отговор; vs = срещу.
a Медианата се основава на оценката на Каплан-Майер.
b 95% CI за медианата.
c Въз основа на модела на пропорционалните опасности на Кокс, сравняващ функциите на опасност, свързани с посочените рамена за лечение.
d Стойността p се основава на неслоирания логаритмичен тест за разликите в кривите на Каплан-Майер между посочените рамена на лечение.
e Изследователска крайна точка (PFS2)
f Медианата е едномерната статистика без корекция на отрязването.
g Подобрена оценка на присъдения отговор по време на фазата на лечение на проучването (за дефинициите за всяка категория отговор Дата на прекъсване на данните = 24 май 2013 г.).
h Крайна дата = 24 май 2013 г.
Леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон, последван от поддържаща монотерапия, в пациенти, които не отговарят на условията за трансплантация
Безопасността и ефикасността на леналидомид (MPR) бяха оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, 3-ранно проучване фаза III (MM-015) при пациенти на 65 и повече години и със серумен креатинин. 75 години) и стадий (МСС етапи I и II срещу етап III).
Това проучване изследва използването на комбинирана терапия с MMR (мелфалан 0,18 mg / kg перорално в 1-4 дни от повтарящи се 28-дневни цикли; преднизон 2 mg / kg перорално в 1-4 дни от повтарящи се 28-дневни цикли; и леналидомид 10 mg / ден през устата на 1-21 ден от повтарящи се 28-дневни цикли), за индукционна терапия, до максимум 9 цикъла. поддържаща монотерапия, започнала с леналидомид 10 mg перорално на 1-21 ден от повтарящи се 28-дневни цикли, до прогресия на заболяването
Първичната крайна точка за ефикасност в проучването е преживяемостта без прогресия (PFS). Общо в проучването са включени 459 пациенти: 152 пациенти, рандомизирани на MMR + R, 153 пациенти, рандомизирани на MMR + p и 154 пациенти, рандомизирани на MPp + p Демографските и свързаните с болестта характеристики на пациента в началото бяха добре балансирани във всичките 3 групи; по-специално, приблизително 50% от пациентите, включени във всяка ръка, имаха следните характеристики: ISS етап III и креатининов клирънс
В „анализ на PFS, PFS2 и OS, използвайки граничната дата април 2013 г., за която средното време за проследяване за всички оцелели субекти е 62,4 месеца, резултатите от проучването са представени в таблица 6..
Таблица 6: Обобщение на общите данни за ефикасността
CI = доверителен интервал; CR = пълен отговор; HR = коефициент на опасност; М = мелфалан; NS = не се оценява; OS = обща преживяемост; р = плацебо; Р = преднизон;
PD = прогресиращо заболяване; PR = частичен отговор; R = леналидомид; SD = стабилно заболяване; VGPR = оптимален частичен отговор.
a Медианата се основава на оценката на Каплан-Майер.
¤ PFS2 (изследователска крайна точка) е дефиниран за всички пациенти (ITT) като времето от рандомизацията до започване на трета линия антимиеломна терапия или смърт от каквато и да е причина за всички рандомизирани пациенти
Поддържащи проучвания при ново диагностициран множествен миелом
Открито, рандомизирано, многоцентрово проучване фаза III (ECOG E4A03) е проведено при 445 пациенти с ново диагностициран множествен миелом; 222 пациенти са рандомизирани в групата с леналидомид / ниска доза дексаметазон, а 223 са рандомизирани в групата с леналидомид / стандартна доза дексаметазон. Пациентите, рандомизирани в групата с леналидомид / стандартна доза дексаметазон, са получавали леналидомид 25 mg / ден в дните 1 до 21, на всеки 28 дни, плюс дексаметазон 40 mg / ден в дни 1 до 4, 9 до 12 и 17 на 20, на всеки 28 дни, за първите четири цикъла. Пациентите, рандомизирани в групата с леналидомид / ниска доза дексаметазон, са получавали леналидомид 25 mg / ден на 1 до 21 ден, на всеки 28 дни, плюс ниски дози дексаметазон 40 mg / ден на 1, 8, 15 и 22 ден, на всеки 28 дни . В групата с леналидомид / ниска доза дексаметазон 20 пациенти (9,1%) са имали поне едно прекъсване на дозата в сравнение с 65 пациенти (29,3%) в групата с леналидомид / стандартна доза дексаметазон.
В пост-хок анализ най-ниската смъртност се наблюдава в рамото с леналидомид / ниска доза дексаметазон 6,8% (15/220), в сравнение с рамото с леналидомид / стандартна доза дексаметазон 19,3% (43/223), в новодиагностицираната множествена група популация пациенти с миелом, със средно проследяване 72,3 седмици.
Въпреки това, при продължително проследяване разликата в общата преживяемост в полза на ниски дози леналидомид / дексаметазон има тенденция да намалява.
Множествен миелом с поне една предишна терапия
Ефикасността и безопасността на леналидомид са оценени в две фази III, многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, паралелни групови проучвания (ММ-009 и ММ-010) на леналидомид в комбинация с дексаметазон спрямо монотерапия с дексаметазон при лекувани преди това пациенти с множествен миелом.От 353 пациенти, включени в проучвания ММ-009 и ММ-010, лекувани с леналидомид / дексаметазон, 45,6% са на 65 или повече години. От 704 пациенти, оценени в проучвания ММ-009 и ММ-010, 44,6% са били на 65 или повече години.
И в двете проучвания пациентите от групата на леналидомид / дексаметазон (len / des) са получавали леналидомид 25 mg перорално веднъж дневно на ден 1 до 21 и една и съща плацебо капсула веднъж дневно. Дни 22 до 28 от всеки 28-дневен цикъл Пациенти в плацебо / дексаметазон (плацебо / дес) групата приема 1 капсула плацебо в дни 1 до 28 на всеки 28-дневен цикъл. Пациентите и в двете групи са приемали 40 mg дексаметазон перорално веднъж дневно в дни 1 до 4, 9 до 12 и
17 до 20 от всеки 28-дневен цикъл, за първите 4 цикъла на терапия. След първите 4 курса на терапия, дозата на дексаметазон беше намалена до 40 mg перорално веднъж дневно в дни 1 до 4 на всеки 28-дневен цикъл.И в двете проучвания лечението трябваше да продължи до прогресия на заболяването. въз основа на клинични и лабораторни находки.
Първичната крайна точка за ефикасност и в двете проучвания е време до прогресия на заболяването (TTP, време за прогресия). Общо 353 пациенти са оценени в проучване ММ-009: 177 в групата с леналидомид / дексаметазон и 176 в групата на плацебо / дексаметазон. Общо 351 пациенти са оценени в проучване ММ-010: 176 в групата на леналидомид / дексаметазон и 175 в групата на плацебо / дексаметазон.
И в двете проучвания групите леналидомид / дексаметазон и плацебо / дексаметазон имаха сравними първоначални демографски и свързани с болестта характеристики. И двете популации пациенти са имали средна възраст от 63 години, със сравнимо съотношение между мъже и жени.Източна кооперативна онкологична група), както броят, така и видът на предишните терапии са сравними в двете групи.
Анализи междинен предварително планираното и за двете проучвания показва, че комбинираната терапия с леналидомид / дексаметазон показва статистически значимо подобрение (p
Проведен е продължителен последващ анализ на ефикасността за медиана от 130,7 седмици.Таблица 7 показва резултатите от последващите анализи на ефикасността-съвместни проучвания MM-009 и MM-010.
В този обединен разширен проследяващ анализ средната TTP е 60,1 седмици (95% CI: 44,3, 73,1) при пациенти, лекувани с леналидомид / дексаметазон (N = 353) в сравнение със средната стойност от 20, 1 седмица (95% CI: 17.7, 20.3) при пациенти, лекувани с плацебо / дексаметазон (N = 351). Средната преживяемост без прогресия е била 48,1 седмици (95% CI: 36,4, 62,1) при пациенти, лекувани с леналидомид / дексаметазон, в сравнение със средно време от 20,0 седмици (95% CI: 16, 1, 20,1) при пациенти, лекувани с плацебо / дексаметазон . Средната продължителност на лечението е 44,0 седмици (мин: 0,1, макс: 254,9) за леналидомид / дексаметазон и 23,1 седмици (мин: 0,3, макс: 238,1) за плацебо / дексаметазон. И в двете проучвания пълният процент на отговор (CR, пълен отговор), частичен отговор (PR, частичен отговор) и общата реакция (CR + PR) в групата с леналидомид / дексаметазон останаха значително по -високи, отколкото в групата на дексаметазон / плацебо. Средната обща преживяемост при разширения последващ анализ на съвместните проучвания е 164,3 седмици (95% ДИ: 145,1, 192,6) при пациенти, лекувани с леналидомид / дексаметазон в сравнение със 136,4 седмици (95% ДИ: 113,1, 161,7) при пациенти, лекувани с плацебо / дексаметазон. Въпреки факта, че 170 от 351 пациенти, рандомизирани на лечение с плацебо / дексаметазон, са получавали терапия с леналидомид след прогресия на заболяването или след слепота, общият анализ на общата преживяемост показва статистически значимо предимство за оцеляване за групата с леналидомид / дексаметазон в сравнение с плацебо / дексаметазонова група (коефициент на опасност = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], р = 0,045).
Таблица 7: Обобщение на резултатите от анализите на ефикасността към граничната дата за продължително проследяване-Съвместни проучвания MM-009 и MM-010 (съответни гранични дати: 23 юли 2008 г. и 2 март 2008 г.)
а: Двустранен унивариатен анализ, сравняващ кривите на оцеляване между лечебните групи. b: Двустранен хи-квадрат тест с корекция на непрекъснатостта.
Миелодиспластични синдроми
Ефикасността и безопасността на леналидомид са оценени при пациенти с трансфузионно-зависима анемия поради нисък или средно-1 риск миелодиспластични синдроми, свързани с 5q делеция цитогенетична аномалия, със или без други цитогенетични аномалии, в две основни проучвания.: Фаза III, многоцентрова , рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, 3-раменно, двудозово перорално приложение на леналидомид (10 mg и 5 mg) спрямо плацебо проучване (MDS-004); и Фаза II, многоцентрово, едно рамо, с отворен етикет, на леналидомид (10 mg) (MDS-003).
Резултатите по-долу представляват популацията с намерение за лечение, изследвана в MDS-003 и MDS-004; резултатите за субпопулацията с изолирано 5q заличаване са показани отделно (вижте раздел 4.1 за одобрената индикация).
В проучване MDS-004, в което 205 пациенти са еднакво рандомизирани на лечение с леналидомид 10 mg, 5 mg или плацебо, първичният анализ на ефикасността се състои в сравняване на степента на отговор на независимост от трансфузия в групите с 10 mg леналидомид и 5 mg в сравнение с плацебо рамо (двойно-сляпа фаза от 16 до 52 седмици и открита фаза до общо 156 седмици) .При пациенти, които не са показали поне лек еритроиден отговор след 16 седмици, лечението е спряно. поне лек еритроиден отговор може да продължи терапията до рецидив на еритроида, прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. След 16 седмици лечение им беше позволено да преминат от плацебо на 5 mg леналидомид или да продължат лечение с леналидомид в по -висока доза (5 mg до 10 mg).
В проучване MDS-003, при което 148 пациенти са лекувани с леналидомид в доза 10 mg, първичният анализ на ефикасността се състои от оценка на ефикасността на лечението с леналидомид за постигане на хематопоетично подобрение при лица с миелодиспластични синдроми, нисък или междинен риск- 1.
Таблица 8: Обобщение на резултатите от ефикасността-MDS-004 (двойно-сляпа фаза) и MDS-003, популация с намерение за лечение
† Субекти, лекувани с леналидомид 10 mg на 21 от 28-дневния цикъл
† † Субекти, лекувани с леналидомид 5 mg на 28 от 28-дневния цикъл
* Повечето пациенти в плацебо групата са прекратили двойно-сляпото лечение поради липса на ефикасност след 16 седмици лечение, преди да навлязат в отворена фаза
#Свързан с повишаване на Hgb от ≥ 1 g / dL
∞ Не е достигнато (медианата не е достигната)
В проучване MDS-004, значително по-висок дял от пациентите с миелодиспластични синдроми постигат първичната крайна точка на независимост от трансфузията (> 182 дни) с леналидомид 10 mg, в сравнение с плацебо (55,1% срещу 6,0%) Сред 47 пациенти с цитогенетична аномалия .
Del (5q) изолиран и лекуван с 10 mg леналидомид, 27 пациенти (57,4%) постигат независимост от преливане на еритроцити.
Средното време до независимост от кръвопреливане в групата с 10 mg леналидомид е 4,6 седмици. Средната продължителност на независимостта от трансфузия не е постигната в нито една от групите на лечение, но се очаква да надхвърли 2 години за лекуваните пациенти. С леналидомид. Средното увеличение на хемоглобин (Hgb) от изходното ниво в групата с 10 mg е 6,4 g / dL.
Допълнителните крайни точки на проучването включват цитогенетичен отговор (големи и малки цитогенетични отговори са наблюдавани съответно при 30,0% и 24,0% от пациентите в групата с 10 mg), оценка на качеството на живот (HRQoL), свързана със здравето, и прогресия до остра миелоидна левкемия. Резултатите от цитогенетичния отговор и HRQoL са в съответствие с резултатите от първичната крайна точка и в полза на лечението с леналидомид спрямо плацебо.
В проучване MDS-003 висок процент от пациентите с миелодиспластични синдроми постигат независимост от трансфузия (> 182 дни) с 10 mg леналидомид (58,1%). Средното време за независимост на трансфузията е 4,1 седмици. Средната продължителност на независимостта на трансфузията е 114,4 седмици.
Големи и малки цитогенетични отговори са наблюдавани съответно при 40,9% и 30,7% от пациентите.
Голям процент от субектите, записани в MDS-003 (72,9%) и MDS-004 (52,7%), преди това са били лекувани с стимулиращи еритропоезата средства.
Мантийно -клетъчен лимфом
Ефикасността и безопасността на леналидомид при пациенти с мантийно -клетъчен лимфом са оценени във Фаза II, многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване спрямо избора на изследователя на монотерапия при пациенти, които са били рефрактерни на последния режим или които са имали от един до три рецидиви ( Проучване MCL-002).
Записани са пациенти на възраст най -малко 18 години с хистологично потвърден мантийно -клетъчен лимфом и измеримо заболяване на КТ. Пациентите трябва да са получили адекватно предварително лечение с поне един предходен комбиниран режим на химиотерапия. В допълнение, пациентите трябваше да не отговарят на условията за интензивна химиотерапия и / или трансплантация при включване в проучването. Пациентите бяха рандомизирани 2: 1 в леналидомид или контролната група. Изборът на лечение на изследователя беше решен по -рано. На рандомизация и се състоеше от монотерапия с хлорамбуцил, цитарабин, ритуксимаб, флударабин или гемцитабин.
Леналидомид се прилага перорално, в доза от 25 mg веднъж дневно през първите 21 дни (G1 до G21) от многократни 28-дневни цикли до прогресия или неприемлива токсичност. Пациентите с умерено бъбречно увреждане трябваше да получават по -ниска начална доза леналидомид (10 mg на ден) при същата схема.
Изходните демографски данни са сравними между леналидомид и контролни групи. И двете популации пациенти са имали средна възраст от 68,5 години, със сравнимо съотношение между пациенти от мъжки пол.
Първичната крайна точка за ефикасност при MCL-002 е преживяемостта без прогресия (PFS).
Резултатите от ефикасността за популацията на Intent-to-Treat (ITT) бяха оценени от Независимата комисия за преглед (Независима комисия за преглед, IRC) и са представени в таблицата по -долу.
Таблица 9: Обобщение на резултатите от ефикасността-проучване MCL-002, популация с намерение за лечение
CI = доверителен интервал; CRR = пълна честота на отговор; CR = пълен отговор; CRu = пълният отговор не е потвърден; DMC = комитет за наблюдение на данни; ITT = намерение за лечение; HR = коефициент на опасност; KM = Каплан-Майер; MIPI = Международен прогностичен индекс на клетъчния лимфом на мантията; NP = не е от значение; ORR = общ процент на отговор; PD = прогресиращо заболяване; PFS = оцеляване без прогресия; PR = частичен отговор; SCT = трансплантация на стволови клетки; SD = стабилно заболяване; SE = стандартна грешка.
a Средната стойност се основава на оценката на KM.
b Обхватът се изчислява като 95% CI по отношение на медианното време на оцеляване.
e Средната и средната стойност са едновариантните статистики без корекция на отрязването.
d Променливите за стратификация включват време от диагнозата до първата доза (
e Последователното тестване се основава на претеглена средна стойност на статистиката за теста на ранга на лога, като се използва нестратифициран тест за ранг на лога за увеличаване на размера на извадката и нестратифициран тест за ранг на лог от първичния анализ. Теглата се основават на събитията, наблюдавани към датата на третото заседание на RCD и се основават на разликата между наблюдаваните събития и събитията, очаквани по време на първичния анализ.
Представени са свързаните последователни HR и съответните 95% CI.
В проучване MCL-002 в ITT популацията е имало общо видимо увеличение на смъртните случаи в рамките на 20 седмици в рамото с леналидомид, 22/170 (13%), в сравнение с 6/84 (7%) в контролното рамо. При пациенти с висока туморна тежест съответните цифри са 16/81 (20%) и 2/28 (7%) (вж. Точка 4.4).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с Revlimid във всички подгрупи на педиатричната популация за множествен миелом, миелодиспластични синдроми и мантийно -клетъчен лимфом (вж. Точка 4.2 за информация относно „педиатрична употреба“).
05.2 "Фармакокинетични свойства -
Леналидомид има асиметричен въглероден атом; следователно нейната молекула съществува в оптически активните форми S (-) и R (+). Леналидомид се произвежда като рацемична смес. Леналидомид обикновено е по -разтворим в органични разтворители, но проявява максимална разтворимост в 0,1N разтвор на НС1.
Абсорбция
Леналидомид се абсорбира бързо след перорално приложение при здрави доброволци, на гладно, достигайки максимални плазмени концентрации между 0,5 и 2 часа след дозата. И при пациентите, и при здрави доброволци максималната концентрация (Cmax) и l "площ под кривата концентрация-време ( AUC) се увеличава пропорционално с увеличаване на дозата.Повтарящите се дози не причиняват значително натрупване на лекарство.В плазмата относителната концентрация на S- и R-енантиомерите на леналидомид е съответно приблизително 56% и 44%.
Едновременното приложение на висококалорична храна с високо съдържание на мазнини при здрави доброволци намалява степента на абсорбция, което води до приблизително 20% намаление на зоната под AUC и 50% намаляване на плазмената Cmax. Въпреки това, в основните проучвания за регистриране на множествен миелом и миелодиспластичен синдром, където са установени безопасността и ефикасността на леналидомид, лекарството се прилага без да се взема предвид приема на храна. Следователно, леналидомид може да се прилага със или без храна.
Популационните фармакокинетични анализи показват, че скоростта на абсорбция на перорален леналидомид е сходна при пациенти с множествен миелом, пациенти с миелодиспластични синдроми и пациенти с мантийно -клетъчен лимфом.
Разпределение
Инвитро, 14C-белязан леналидомид е слабо свързан с плазмените протеини със средна стойност съответно 23% и 29% при пациенти с множествен миелом и здрави доброволци.
Леналидомид присъства в спермата (
Биотрансформация и елиминиране
Резултатите от проведени изследвания на метаболизма при хора инвитро показват, че леналидомид не се метаболизира от ензимите на цитохром Р450, което предполага, че прилагането на леналидомид заедно с лекарствени продукти, които инхибират ензимите на цитохром Р450, е малко вероятно да предизвика метаболитни лекарствени взаимодействия при хора. инвитро показват, че леналидомид няма инхибиращ ефект върху CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Следователно е малко вероятно леналидомид да причини клинично значими лекарствени взаимодействия, когато се прилага едновременно със субстрати на тези ензими.
Образование инвитро показват, че леналидомид не е субстрат на човешки протеин за резистентност към рак на гърдата (BCRP), транспортери на мултирезистентни протеини (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, транспортери на органични аниони (OAT) OAT1 и OAT3, полипептиден органичен анион транспортер (OATP) OATP1B1, органичен катионни транспортери (OCT) OCT1 и OCT2, протеин за екструдиране на лекарства и токсини (MATE) MATE1 и нови транспортиращи органични катиони (OCTN) OCTN1 и OCTN2.
Образование инвитро показват, че леналидомид няма инхибиращ ефект върху помпата за износ на човешка жлъчна сол (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.
По -голямата част от леналидомид се елиминира чрез екскреция с урината.Приносът на бъбречната екскреция към общия клирънс при лица с нормална бъбречна функция е 90%, докато 4% от леналидомид се елиминира с изпражненията.
Леналидомид се метаболизира слабо, така че 82% от дозата се екскретира непроменена в урината.Хидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид представляват съответно 4,59% и 1,83% от екскретираната доза. Бъбречният клирънс на леналидомид надвишава скоростта на гломерулна филтрация, поради което поне до известна степен се секретира активно.
При дози от 5 до 25 mg / ден, плазменият полуживот е приблизително 3 часа при здрави доброволци и варира от 3 до 5 часа при пациенти с множествен миелом, миелодиспластични синдроми или мантийно-клетъчен лимфом.
Пациенти в напреднала възраст
Не са провеждани специфични клинични проучвания за оценка на фармакокинетиката на леналидомид при пациенти в напреднала възраст. Популационните фармакокинетични анализи включват пациенти на възраст от 39 до 85 години и показват, че възрастта не влияе върху клирънса (плазмената концентрация) на леналидомид. Тъй като възрастните пациенти са по -склонни да имат намалена бъбречна функция, се препоръчва повишено внимание при подбора на дозата и като предпазна мярка се препоръчва проследяване на бъбречната функция.
Бъбречна недостатъчност
Фармакокинетиката на леналидомид е проучена при пациенти с бъбречна недостатъчност, причинена от злокачествени заболявания. В това проучване бяха използвани два метода за класификация на бъбречната функция: креатининов клирънс в урината, измерен за 24 часа и креатининов клирънс, оценен по формулата на Cockcroft-Gault.Резултатите показват, че с намаляване на бъбречната функция (полуживотът на леналидомид се увеличава от приблизително 3,5 часа при лица с креатининов клирънс> 50 ml / min до повече от 9 часа при лица с нарушена бъбречна функция
Чернодробна недостатъчност
Популационните фармакокинетични анализи включват пациенти с лека чернодробна недостатъчност (N = 16, общ билирубин> 1 до ≤ 1,5 x ULN (горна граница на нормата) или AST> ULN) и показват, че „лека чернодробна недостатъчност не влияе върху клирънса (плазмена концентрация) на леналидомид Няма налични данни при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане.
Други присъщи фактори
Популационните фармакокинетични анализи показват, че телесното тегло (33-135 kg), полът, расата и видът на хематологичното злокачествено заболяване (MM, MDS или MCL) нямат клинично значим ефект върху клирънса на леналидомид при възрастни пациенти.
05.3 Предклинични данни за безопасност -
Проведено е проучване за ембрионално-фетално развитие при маймуни, лекувани с леналидомид в дози, вариращи от 0,5 до 4 mg / kg / ден. Резултатите от това проучване показват, че леналидомид причинява външни малформации, включително непатентен анален отвор и малформации на горните и долните крайници (части от крайниците, които са извити, съкратени, неправилно формирани, маротирани и / или отсъстващи, олиго и / или полидактилия) в потомството на женски маймуни, получили лекарството по време на бременността.
Различни висцерални ефекти са наблюдавани и при отделни фетуси (обезцветяване, червени огнища в различни органи, малка безцветна маса над атриовентрикуларната клапа, малък жлъчен мехур, деформирана диафрагма).
Леналидомид показва потенциален риск от остра токсичност; при гризачи минималните смъртоносни дози след перорално приложение са> 2 000 mg / kg / ден. Многократното перорално приложение на 75, 150 и 300 mg / kg / ден в продължение на до 26 седмици води до обратимо свързано с лечението повишаване на бъбречната тазова минерализация при плъхове, главно женски, при всички нива на дозата. Нивото на липсата на забележими неблагоприятни ефекти (NOAEL, няма наблюдавано ниво на неблагоприятни ефекти) се счита за по -малко от 75 mg / kg / ден и е приблизително 25 пъти по -голямо от дневната експозиция при хора въз основа на стойностите на AUC. При маймуни многократното перорално приложение на 4 и 6 mg / kg / ден за периоди до 20 седмици води до значителна смъртност и токсичност (забележима загуба на тегло, намален брой на белите кръвни клетки, брой на червените кръвни клетки и тромбоцитите, кръвоизливи в няколко органа, възпаление на стомашно -чревния тракт, атрофия на лимфната тъкан и костния мозък). Също при маймуни, многократното перорално приложение на 1 и 2 mg / kg / ден, за периоди до 1 година, е довело до обратими промени в клетъчността на костния мозък, леко намаляване на съотношението на миело-еритроидни клетки и тимусна атрофия. Наблюдава се леко намаляване на броя на белите кръвни клетки до 1 mg / kg / ден, което съответства на приблизително същата доза при хора, въз основа на сравнението на AUC.
Проведени проучвания за мутагенност инвитро (бактериална мутация, човешки лимфоцити, миши лимфом, трансформация в ембрионални клетки на сирийски хамстер) и in vivo (тест за микроядра на плъхове) не разкрива никакви свързани с лекарството ефекти нито на генно ниво, нито на ниво хромозоми. Не са провеждани проучвания за канцерогенност с леналидомид.
Токсичността за развитието е проучена преди това при зайци. В тези проучвания на зайци се дава перорално 3, 10 и 20 mg / kg / ден леналидомид. Наблюдавано е отсъствие на белодробния междинен лоб при доза от 10 и 20 mg / kg / ден, с корелация с дозата, и ектопичен бъбрек при доза от 20 mg / kg / ден. Въпреки че тези състояния са наблюдавани при доза от 20 mg / kg / ден.токсични за майката дози, те могат да се дължат на директен ефект При дози от 10 и 20 mg / kg / ден, промени в меките тъкани и скелета също са наблюдавани при фетуси.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Помощни вещества -
Съдържание на капсулата
Безводна лактоза
Микрокристална целулоза
Натриева кроскармелоза
Магнезиев стеарат
Черупка на капсулата
Желе
Титанов диоксид (E171)
Индиго кармин (E132)
Жълт железен оксид (E172)
Мастило от формулировката
Шеллак
Пропиленгликол
Черен железен оксид (E172)
Калиев хидроксид
06.2 Несъвместимост "-
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност "-
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение -
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката -
Поливинилхлорид (PVC) / полихлоротрифлуороетилен (PCTFE) / блистер от алуминиево фолио, съдържащ 7 твърди капсули.
Опаковка от 21 капсули.
06.6 Инструкции за употреба и боравене -
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА „РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ТЪРГОВЕ“
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Стокли Парк
Аксбридж
UB11 1DB
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВЕ -
EU/1/07/391/002
038016022
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО -
Дата на първо разрешаване: 14 юни 2007 г.
Дата на последното подновяване: 14 юни 2012 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА -
D.CCE септември 2016 г.
11.0 ЗА РАДИОфармацевтични продукти ПЪЛНИ ДАННИ ЗА ДОЗИМЕТРИЯТА НА ВЪТРЕШНОТО РАДИАЦИОННО УПРАВЛЕНИЕ -
12.0 ЗА РАДИОЛЕКАТИ, ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИНСТРУКЦИИ ЗА ВЪНШНА ПОДГОТОВКА И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО -
