Glivec - листовка

- Ако се лекувате за Ph + ALL:

Началната доза е 600 mg, която трябва да се приема като 12 капсули веднъж дневно.

- Ако се лекувате от MSD / MPD:

Началната доза е 400 mg, която трябва да се приема като 8 капсули веднъж дневно.

- Ако се лекувате за HES / CLE:

Началната доза е 100 mg, която трябва да се приема като 2 капсули веднъж дневно. Вашият лекар може да реши да увеличи дозата до 400 mg, която да се приема като 8 капсули веднъж дневно въз основа на Вашия отговор на лечението.

- Ако се лекувате от DFSP:

Дозата е 800 mg на ден (16 капсули), които трябва да се приемат като 8 капсули сутрин и 8 капсули вечер.

Употреба при деца и юноши

Вашият лекар ще Ви каже колко капсули Glivec да дадете на детето си. Количеството на приложен Glivec ще зависи от състоянието на детето, неговото тегло и ръст. Общата дневна доза не трябва да надвишава 800 mg при деца с ХМЛ и 600 mg при деца с Ph + ALL. Лечението може да се дава на детето като еднократна дневна доза или алтернативно дневната доза може да бъде разделена на две дози (половината сутрин и половината вечер).

Кога и как да приемате Glivec

• Вземете Glivec по време на хранене. Това ще ви помогне да защитите стомаха си, когато приемате Glivec.
• Поглъщайте капсулите цели с голяма чаша вода.
• Ако не можете да погълнете капсулите, можете да ги отворите и да изсипете праха в чаша негазирана вода или ябълков сок.
• Ако сте бременна или бихте могли да забременеете и се опитвате да отворите капсулите, трябва да боравите със съдържанието внимателно, за да избегнете контакт с кожата и очите или вдишване. Трябва да измиете ръцете си веднага след отваряне на капсулите.

Колко дълго да приемате Glivec

Продължавайте да приемате Glivec всеки ден, колкото Ви е казал Вашият лекар.

Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Glivec

Ако сте приели повече от необходимата доза Glivec

Ако случайно сте приели твърде много капсули, незабавно се свържете с Вашия лекар.Може да се нуждаете от медицинска помощ. Вземете кутията с лекарства със себе си.

Ако сте пропуснали да приемете Glivec

• Ако сте забравили доза, вземете я веднага щом си спомните. Ако обаче е почти време за следващата Ви доза, пропуснете пропуснатата доза.
• След това продължете с нормалната си доза.
• Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.

Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Glivec

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Те обикновено са леки до умерени.

Някои странични ефекти могат да бъдат сериозни. Незабавно уведомете Вашия лекар, ако почувствате някое от следните:

Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 души) или чести (могат да засегнат до 1 на 10 души):

• Бързо наддаване на тегло. Glivec може да накара тялото ви да задържа вода (силно задържане на течности).
• Признаци на инфекция като треска, силен втрисане, фарингит или язви в устата. Glivec може да намали броя на белите кръвни клетки, така че да получите по -лесно инфекции.
• Неочаквано кървене или синини (когато не се самонаранява).

Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 души) или редки (могат да засегнат до 1 на 1 000 души):

• Болка в гърдите, неправилен сърдечен ритъм (признаци на сърдечни проблеми).
• Кашлица, затруднено дишане или болезнено дишане (признаци на белодробни проблеми).
• Замайване, замаяност или припадък (признаци на ниско кръвно налягане).
• Гадене (гадене), със загуба на апетит, урина с тъмен цвят, пожълтяване на кожата или очите (признаци на чернодробни проблеми).
• Обрив, червена кожа с мехури по устните, очите, кожата или устата, лющеща се кожа, треска, повдигнати червени или лилави петна по кожата, сърбеж, усещане за парене, пустулозен обрив (признаци на кожни проблеми).
• Тежка коремна болка, кръв в повръщане, изпражнения или урина, черни изпражнения (признаци на стомашно -чревни нарушения).
• Значително намаляване на количеството урина, чувство на жажда (признаци на бъбречни проблеми).
• Гадене (гадене) с диария и повръщане, коремна болка или повишена температура (признаци на проблеми с червата).
• Силно главоболие, слабост или парализа на крайниците или лицето, неясна реч, внезапна загуба на съзнание (признаци на проблеми с нервната система като кървене или подуване на черепа / мозъка).
• Бледност, чувство на умора и хрипове и тъмна оцветена урина (признаци на ниски стойности на червените кръвни клетки).
• Болка в очите или влошаване на зрението, кървене в окото.
• Болка в тазобедрената става или затруднено ходене.
• Изтръпнали или студени пръсти или пръсти (признаци на синдрома на Raynaud).
• Внезапно подуване и зачервяване на кожата (признаци на кожна инфекция, наречена целулит).
• Проблеми със слуха.
• Мускулна слабост и мускулни спазми с анормален сърдечен ритъм (признаци на промени в количеството калий в кръвта). ? Натъртване (натъртване).
• Болка в стомаха с гадене (гадене).
• Мускулни спазми с треска, червена кафява урина, мускулни болки или слабост (признаци на мускулни проблеми).
• Тазова болка понякога с гадене и повръщане, с неочаквано вагинално кървене, виене на свят или припадък поради ниско кръвно налягане (признаци на проблеми с яйчниците и матката).
• Гадене, задух, неравномерен сърдечен ритъм, мътна урина, умора и / или дискомфорт в ставите, свързани с анормални резултати от лабораторни изследвания (напр. Високи нива на калий, пикочна киселина и калций и ниски нива на фосфор в кръвта).

С неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни):

• Комбинация от тежка широко разпространена кожна реакция, гадене, повишена температура, повишен брой на някои видове бели кръвни клетки или пожълтяване на кожата или очите (признаци на жълтеница, т.е. чернодробен проблем) с задух, болка в гърдите / дискомфорт, значително намаляване при отделяне на урина и чувство на жажда и др. (признаци на свързана с лечението алергична реакция).

Ако получите някой от описаните по -горе ефекти, моля незабавно уведомете Вашия лекар.

Други странични ефекти могат да включват:

Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 души):

• Главоболие или чувство на умора.
• Гадене (гадене), повръщане, диария или лошо храносмилане.
• Обрив.
• Мускулни крампи или болки в ставите, мускулите или костите.
• Подуване например около глезените или подпухнали очи.
• Качване на тегло.

Ако някое от изброените Ви засегне сериозно, уведомете Вашия лекар.

Чести (могат да засегнат до 1 на 10 души):

• Анорексия, загуба на тегло или нарушено чувство за вкус.
• Усещане за замаяност или слабост.
• Нарушения на съня (безсъние).
• Изхвърляне от очите със сърбеж, зачервяване и подуване (конюнктивит), повишено сълзене или замъглено зрение.
• Кървене от носа.
• Коремна болка или подуване на корема, метеоризъм, киселини или запек.
• Сърбеж.
• Необичаен косопад или изтъняване.
• Изтръпване на ръцете или краката.
• Язви на устата.
• Болки в ставите с подуване.
• Суха уста, суха кожа или сухи очи.
• Намаляване или повишаване на чувствителността на кожата.
• Горещи вълни, втрисане или нощно изпотяване.

Ако някое от изброените Ви засегне сериозно, уведомете Вашия лекар.

С неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни):

• Зачервяване и / или подуване на дланите на ръцете и стъпалата, които могат да бъдат придружени от изтръпване и болезнено парене.
• Забавяне на растежа при деца и юноши. Ако някое от изброените Ви засегне сериозно, уведомете Вашия лекар.

Докладване на странични ефекти

Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. предоставете повече информация за безопасността на това лекарство.

Срок на годност и задържане

• Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
• Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка.
• Да не се съхранява над 30 ° C.
• Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от влага.
• Не използвайте, ако опаковката е повредена или показва признаци на подправяне.
• Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.

Какво съдържа Glivec

• Активното вещество е иматиниб мезилат. Всяка капсула Glivec съдържа 50 mg иматиниб (като мезилат).
• Другите съставки са микрокристална целулоза, кросповидон, магнезиев стеарат и безводен колоиден силициев диоксид. Черупката на капсулата се състои от желатин, жълт железен оксид (E172) и титанов диоксид (E171). Мастилото за печат се състои от червен железен оксид (E172), шеллак, соев лецитин.

Описание на външния вид на Glivec и съдържанието на опаковката

Glivec 50 mg капсули са светложълти до жълто-оранжеви на цвят и с надпис "NVR SH". Те съдържат бял до жълт прах.

Те се предлагат в опаковки от 30 капсули.

Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.

01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

GLIVEC 50 MG ТВЪРДИ КАПСУЛИ

02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 50 mg иматиниб (като мезилат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула

Бял до жълт прах в светложълта до жълто-оранжева непрозрачна капсула, отпечатана с "NVR SH".

04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтични показания

Glivec е показан за лечение на

• възрастни и педиатрични пациенти с ново диагностицирана Филаделфийска хромозома (bcr-abl) положителна (Ph +) хронична миелоидна левкемия (CML), за която трансплантацията на костен мозък не се счита за лечение от първа линия.

• възрастни и педиатрични пациенти с хронична фаза Ph + CML след неуспех на терапията с интерферон-алфа или ускорена фаза или бластна криза.

• възрастни и педиатрични пациенти с ново диагностицирана остра лимфобластна левкемия с положителна хромозома във Филаделфия (Ph + ALL), допълнена с химиотерапия.

• възрастни пациенти с рецидив или огнеупорен Ph + ALL като монотерапия.

• възрастни пациенти с миелодиспластични / миелопролиферативни заболявания (MDS / MPD), свързани с пренареждане на гена рецептор на растежния фактор, получен от тромбоцитите (PDGFR).

• възрастни пациенти с напреднал хипереозинофилен синдром (HES) и / или хронична еозинофилна левкемия (CEL) с пренареждане на FIP1L1-PDGFRa.

Ефектът на Glivec върху резултата от трансплантацията на костен мозък не е определен.

Glivec е показан за

• лечението на възрастни пациенти с нерезектируеми и / или метастатични злокачествени стомашно -чревни стромални тумори (GIST), Kit положителен (CD 117).

• адювантното лечение на възрастни пациенти със значителен риск от рецидив след резекция на Kit положителни GIST (CD 117). Пациентите с нисък или много нисък риск от рецидив не трябва да получават адювантно лечение.

• лечението на възрастни пациенти с нерезектируем дерматофибросаркома протуберан (DFSP) и възрастни пациенти с рецидив и / или метастатичен DFSP, които не отговарят на условията за операция.

При възрастни и педиатрични пациенти ефикасността на Glivec се основава на общия хематологичен и цитогенетичен отговор и стойностите на преживяемост без прогресия при ХМЛ, на стойностите на хематологичния и цитогенетичния отговор при Ph + ALL, MDS / MPD, върху стойностите на хематологичния отговор в HES / CLE и върху стойностите на обективния отговор при възрастни пациенти с нерезектируеми и / или метастатични GIST и DFSP и безрецидивна преживяемост при адювантно лечение на GIST.Опитът с Glivec при пациенти с MDS / MPD, свързан с PDGFR гена, е много ограничени (вж. точка 5.1). Няма контролирани клинични изпитвания, показващи клинична полза или повишена преживяемост за тези състояния, с изключение на тези, проведени при ново диагностицирана хронична фаза на ХМЛ.

04.2 Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични тумори и злокачествени саркоми, според случая.

Предписаната доза трябва да се прилага перорално, с храна и с голяма чаша вода, за да се намали рискът от стомашно -чревно дразнене. 800 mg дневно трябва да се прилага като 400 mg два пъти дневно, сутрин и вечер. За пациенти (деца), които не могат да поглъщат капсулите, съдържанието може да се разрежда в чаша негазирана вода или ябълков сок. Тъй като проучванията върху животни са показали признаци на репродуктивна токсичност и потенциалният риск за човешкия плод е неизвестен, жените с детероден потенциал, които отварят капсулите, трябва внимателно да боравят със съдържанието и да избягват контакт с очите или вдишване (вж. Точка 4.6) Ръцете трябва да бъдат се измива веднага след боравене с отворените капсули.

Дозировка за ХМЛ при възрастни пациенти

За възрастни пациенти с хронична фаза на ХМЛ препоръчителната доза Glivec е 400 mg / ден. ХМЛ се определя като хронична, когато са изпълнени всички изброени по -долу критерии: кръв и костен мозък бласти периферна кръв базофили тромбоцити> 100 x 109 / l.

За възрастни пациенти в ускорена фаза препоръчителната доза Glivec е 600 mg / ден. Ускорената фаза се определя от наличието на някое от следните: бласти в кръвта или костния мозък ≥15%, но

За възрастни пациенти с бластна криза препоръчителната доза Glivec е 600 mg / ден. Бластната криза се определя от наличието на бласти на кръв или костен мозък ≥30% или от екстрамедуларно заболяване, различно от хепатоспленомегалия.

Продължителност на лечението: В клинични проучвания лечението с Glivec продължава до прогресиране на заболяването. Ефектът от спирането на лечението след постигане на пълен цитогенетичен отговор не е проучен.

Дозите могат да бъдат увеличени от 400 mg до 600 mg или 800 mg при пациенти с хронична фаза на заболяването или от 600 mg до максимум 800 mg (дадени като 400 mg два пъти дневно) при пациенти с хронична фаза на заболяването. липса на тежки нежелани лекарствени реакции и тежка неутропения или тромбоцитопения, които не са свързани с левкемия при следните състояния:

прогресия на заболяването (по всяко време); неуспех да се получи задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца лечение; неуспех да се получи цитогенетичен отговор след 12 месеца лечение; или загуба на предварително получен хематологичен и / или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за ескалиране на дозата, като се има предвид възможността за повишена честота на нежеланите реакции при по -високи дози.

Дозировка за ХМЛ при педиатрични пациенти

Дозировката за педиатрични пациенти трябва да се изчислява въз основа на телесната повърхност (mg / m2).

Препоръчва се дневна доза от 340 mg / m2 за деца с хронична и напреднала фаза на ХМЛ (да не превишава общата доза от 800 mg). Общата дневна доза може да се приема като единична доза или да се раздели на две дози, една сутрин и една вечер. Препоръките за дозиране понастоящем се основават на ограничен брой педиатрични пациенти (вж. Точки 5.1 и 5.2). данни за лечението на деца под 2 -годишна възраст.

Възможно е да се увеличи дневната доза от 340 mg / m2 на 570 mg / m2 (да не надвишава общата доза от 800 mg) при педиатричната популация при липса на тежки нежелани лекарствени реакции и тежка неутропения или тромбоцитопения, които не са свързани с левкемия при следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време); неуспех за постигане на задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца лечение, неуспех за постигане на цитогенетичен отговор след 12 месеца лечение; или загуба на предварително получен хематологичен и / или цитогенетичен отговор.Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани след увеличаване на дозата, като се има предвид потенциалната повишена честота на нежеланите реакции при по -високи дози.

Дозировка за Ph + ALL при възрастни пациенти

За възрастни пациенти с Ph + ALL препоръчителната доза Glivec е 600 mg / ден.

Хематолози

експертите в управлението на това заболяване трябва да наблюдават терапията на всички етапи от лечението. Схема на лечение: Въз основа на съществуващите данни, Glivec е доказано ефективен и безопасен, когато се прилага при 600 mg / ден в комбинация с химиотерапия във фазите на индукция, консолидация и поддържане (вж. Точка 5.1), използвани при лечението на възрастни пациенти. новооткрит Ph + ALL Продължителността на терапията с Glivec може да варира в зависимост от избрания режим на лечение, но като цяло са постигнати по -добри резултати при по -продължително излагане на Glivec.

За възрастни пациенти с рецидив или огнеупорен Ph + ALL монотерапията с Glivec при 600 mg / ден е безопасна, ефективна и може да се прилага до прогресиране на заболяването.

Дозировка за Ph + ALL при педиатрични пациенти

Дозировката за педиатрични пациенти трябва да се изчислява въз основа на телесната повърхност (mg / m2).

За деца с Ph + ALL препоръчителната дневна доза е 340 mg / m2 (да не превишава общата доза от 600 mg).

Дозировка за MDS / MPD

За възрастни пациенти с MDS / MPD препоръчителната доза Glivec е 400 mg / ден.

Продължителност на лечението: В единственото клинично проучване, проведено до момента, лечението с Glivec е продължило до прогресиране на заболяването (вж. Точка 5.1). По време на анализа средната продължителност на лечението е 47 месеца (24 дни - 60 месеца).

Дозировка за HES / CLE

За възрастни пациенти с HES / CEL препоръчителната доза Glivec е 100 mg / ден.

Повишаване на дозата от 100 mg на 400 mg може да се обмисли при липса на нежелани лекарствени реакции, ако оценките показват недостатъчен терапевтичен отговор.

Лечението трябва да продължи, докато пациентът продължава да се възползва от него.

Дозировка за GIST

За възрастни пациенти с нерезектабилен и / или метастатичен злокачествен GIST препоръчителната доза Glivec е 400 mg / ден.

Има ограничени данни за ефекта от увеличаването на дозата от 400 mg на 600 mg или 800 mg при пациенти, прогресиращи към по -ниската доза (вж. Точка 5.1).

Продължителност на лечението: В клинични изпитвания при пациенти с GIST, лечението с Glivec продължава до прогресиране на заболяването. По време на анализа продължителността на лечението е била средно 7 месеца (7 дни до 13 месеца). Ефектът от спирането на лечението след постигане на отговор не е проучен.

За възрастни пациенти с GIST, след резекция, препоръчителната доза Glivec за адювантно лечение е 400 mg / ден. Оптималната продължителност на адювантното лечение все още не е определена. Продължителността на лечението в клиничното проучване, подкрепящо това показание, е 36 месеца (вж. Точка 5.1).

Дозировка за DFSP

За възрастни пациенти с DFSP препоръчителната доза Glivec е 800 mg / ден.

Коригиране на дозата в случай на нежелани реакции

Нехематологични нежелани реакции

Ако се появи нехематологична нежелана реакция с употребата на Glivec, лечението трябва да се преустанови до отзвучаване на събитието. След това лечението може да бъде възобновено според случая, в зависимост от първоначалната тежест на събитието.

Ако се повишат нивата на билирубин над 3 пъти над "Институционалната горна граница на нормалното" IULN или нивата на чернодробните трансаминази, по -големи от 5 пъти границата на IULN, Glivec трябва да бъде спрян толкова дълго, колкото билирубинът се е върнал до стойности под 1,5 пъти границата на IULN и нивата на трансаминазите под 2,5 пъти границата на IULN. Лечението с Glivec може да продължи с намалена дневна доза.

При възрастни дозата трябва да се намали от 400 на 300 mg или от 600 на 400 mg, или от 800 mg на 600 mg, а при деца от 340 до 260 mg / m2 / ден.

Хематологични нежелани реакции

При тежка неутропения и тромбоцитопения се препоръчва намаляване на дозата или преустановяване на лечението, както е посочено в таблицата по -долу.

Корекции на дозата при неутропения и тромбоцитопения:

Особени категории пациенти

Педиатрична употреба: няма опит при деца с ХМЛ на възраст под 2 години и при деца с Ph + ALL на възраст под 1 година (вж. точка 5.1). Опитът при деца с MDS / MPD, DFSP, GIST и с HES / LEC е много ограничен.

Безопасността и ефикасността на иматиниб при деца с MDS / MPD, DFSP, GIST и HES / CEL под 18 -годишна възраст не са установени в клинични проучвания. Понастоящем публикуваните данни са обобщени в точка 5.1, но не могат да бъдат дадени никакви препоръки относно дозировката .

Чернодробна недостатъчност: иматиниб се метаболизира предимно през черния дроб. На пациенти с лека, умерена или тежка чернодробна дисфункция трябва да се даде минималната препоръчителна доза от 400 mg на ден. Дозата може да бъде намалена, ако не се понася (вж. Точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Класификация на чернодробната дисфункция:

ULN = горна граница на нормата за институцията

AST = аспартат аминотрансфераза

Бъбречна недостатъчност: На пациенти с бъбречна дисфункция или на диализа трябва да се даде минимална препоръчителна доза от 400 mg на ден като начална доза. При тези пациенти обаче се препоръчва повишено внимание. Дозата може да бъде намалена, ако не се понася. Ако се понася, дозата може да се увеличи поради липса на ефикасност (вж. Точки 4.4 и 5.2).

По-стари хора: фармакокинетиката на иматиниб при възрастни хора не е специално проучена. При възрастни пациенти не са наблюдавани значими фармакокинетични разлики, свързани с възрастта, в клинични изпитвания, включващи повече от 20% от пациентите на възраст 65 и повече години.

Не са необходими специфични препоръки за дозиране при възрастни хора.

04.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба

Когато Glivec се прилага заедно с други лекарства, са възможни лекарствени взаимодействия.

Трябва да се внимава, когато се прилага Glivec с протеазни инхибитори, азолни противогъбични средства, някои макролиди (вж. Точка 4.5), CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен прозорец (напр. Циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин борзон, , доцетаксел, хинидин) или варфарин и други кумаринови производни (вж. точка 4.5).

Едновременната употреба на иматиниб и лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4 (напр. Дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал илиHypericum perforatum, известен също като жълт кантарион) може значително да намали експозицията на Glivec, потенциално увеличавайки риска от неуспех на лечението.Поради това трябва да се избягва едновременната употреба на силни индуктори на CYP3A4 и иматиниб (вж. точка 4.5).

Хипотиреоидизъм

Съобщавани са клинични случаи на хипотиреоидизъм при пациенти с тиреоидектомия, получаващи заместители на левотироксин по време на лечението с Glivec (вж. Точка 4.5). Нивата на тиреостимулиращия хормон (TSH) трябва да бъдат внимателно проследявани при такива пациенти.

Хепатотоксичност

Метаболизмът на Glivec е предимно чернодробен и само 13% от екскрецията се осъществява през бъбреците.При пациенти с чернодробна дисфункция (лека, умерена или тежка), периферните кръвни тестове и чернодробните ензими трябва да бъдат внимателно проследявани (вж. Точки 4.2, 4.8 и 5.2 ). Установено е, че пациентите с GIST могат да имат чернодробни метастази, които могат да причинят чернодробно увреждане.

При иматиниб са наблюдавани случаи на чернодробно увреждане, включително чернодробна недостатъчност и чернодробна некроза. Когато иматиниб се комбинира с схеми на високи дози химиотерапия, се съобщава за увеличаване на тежките чернодробни реакции. Чернодробната функция трябва да се следи отблизо в ситуации, в които иматиниб се комбинира с схеми на химиотерапия, за които е известно също, че са свързани с чернодробна дисфункция (вж. Точки 4.5 и 4.8).

Задържане на течности

Случаи на тежко задържане на течности (плеврален излив, оток, белодробен оток, асцит, повърхностен оток) са съобщени при приблизително 2,5% от ново диагностицираните пациенти с ХМЛ, лекувани с Glivec. Затова е силно препоръчително редовно да се претеглят пациентите. Неочакваното бързо наддаване на тегло трябва да бъде внимателно проучено и при необходимост да се предприемат подходящи поддържащи грижи и терапевтични мерки. В клинични изпитвания се наблюдава повишена честота на тези събития при възрастни хора и такива с анамнеза за сърдечно заболяване.Поради това трябва да се внимава при пациенти със сърдечна дисфункция.

Пациенти със сърдечни заболявания

Пациентите със сърдечни заболявания, рискови фактори за сърдечна недостатъчност или анамнеза за бъбречна недостатъчност трябва да бъдат наблюдавани внимателно и всички пациенти със признаци или симптоми, свързани със сърдечна или бъбречна недостатъчност, трябва да бъдат оценени и лекувани.

При пациенти с хипереозинофилен синдром (HES) с окултна инфилтрация на HES клетки в миокарда, изолирани случаи на кардиогенен шок / дисфункция на лявата камера са свързани с дегранулация на HES клетки скоро след започване на терапия с иматиниб. Съобщава се, че състоянието е обратимо със системно приложение на стероиди, хемодинамични поддържащи мерки и с временно преустановяване на иматиниб. Тъй като нечасто се съобщава за нежелани сърдечни събития при иматиниб, балансът полза / риск от лечението с иматиниб в популацията пациенти с HES / CEL трябва да бъде внимателно обмислен преди започване на лечението.

Миелодиспластични / миелопролиферативни заболявания с пренареждане на PDGFR гени могат да бъдат свързани с повишени нива на еозинофили.Следователно, при пациенти с HES / CEL и при пациенти с MDS / MPD, свързани с повишени нива на еозинофили, трябва да се обмисли оценка от кардиолог, извършване на ехокардиограма и определяне на серумния тропонин преди прилагането на иматиниб. от нормата, в началото на терапията периодичният преглед на кардиолог и профилактичната употреба на системни стероиди (1-2 mg / kg) трябва да се обмислят за една до две седмици едновременно с „началото на терапията.

Стомашно -чревно кървене

В проучването при пациенти с нерезектируем и / или метастатичен GIST са докладвани както стомашно-чревни, така и интратуморни кръвоизливи (вж. Точка 4.8). Въз основа на наличните данни не са установени предразполагащи фактори (напр. Размер на тумора, местоположение на тумора, промени в коагулацията), които поставят пациентите с GIST в по -висок риск и за двата вида кървене. Тъй като повишената васкуларност и склонността към кървене са част от естеството и клиничния ход на GISTs, общите медицински практики и процедури за наблюдение и лечение на кървене трябва да бъдат възприети за всички пациенти.

Синдром на туморен лизис

Поради възможната поява на синдром на туморна лиза (TLS), се препоръчва корекция на клинично значима дехидратация и лечение на високи нива на пикочна киселина преди започване на лечение с Glivec (вж. Точка 4.8).

Лабораторен анализ

По време на терапията с Glivec редовно провеждайте пълна кръвна картина. Лечението на пациенти с ХМЛ с Glivec е свързано с неутропения или тромбоцитопения. Появата на тези цитопении обаче вероятно е свързана със стадия на лекуваното заболяване и е била по -честа при пациенти с ускорена фаза на ХМЛ или бластна криза, отколкото при пациенти с хронична фаза на ХМЛ. Лечението с Glivec може да бъде спряно или дозата намалена, както е препоръчано в точка 4.2.

Чернодробната функция (трансаминаза, билирубин, алкална фосфатаза) трябва да се следи редовно при пациенти, лекувани с Glivec.

При пациенти с нарушена бъбречна функция плазмената експозиция на иматиниб изглежда е по -висока от тази, наблюдавана при пациенти с нормална бъбречна функция, вероятно поради повишени плазмени нива на алфа киселинен гликопротеин (AGP), протеин, с който иматиниб се свързва, при тези пациенти Пациентите с бъбречно увреждане трябва да получават най -ниската начална доза.Пациентите с тежко бъбречно увреждане трябва да се лекуват с повишено внимание.Дозата може да бъде намалена, ако не се понася (вж. Точки 4.2 и 5.2).

Педиатрична популация

Съобщавани са случаи на забавяне на растежа при деца и подрастващи, лекувани с иматиниб. Дългосрочните ефекти на продължителното лечение с иматиниб върху растежа при деца са неизвестни. Поради това се препоръчва внимателно проследяване на растежа при деца, получаващи иматиниб (вж. Точка 4.8).

04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Активни вещества, които могат да повишат плазмените концентрации на иматиниб:

Вещества, които инхибират активността на цитохром Р450 изоензим CYP3A4 (напр. Протеазни инхибитори като индинавир, лопинавир / ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азолни противогъбични средства, включително кетоконазол, итолидраконазол, някои мариконикон, някои мариконикон, някои мариконикон, някои мариконикомин, някои мариконикомин, някои мариконикон, , кларитромицин и телитромицин) може да намали метаболизма и да повиши концентрациите на иматиниб. Налице е значително увеличение на експозицията на иматиниб (средните стойности на Cmax и AUC на иматиниб се увеличават съответно с 26% и 40%) при здрави индивиди, когато се прилага едновременно с еднократна доза кетоконазол (инхибитор на CYP3A4). Необходимо е повишено внимание при прилагане на Glivec с инхибитори от семейството CYP3A4.

Активни вещества, които могат да намалят плазмените концентрации на иматиниб:

Вещества, които стимулират активността на CYP3A4 (напр. Дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон илиHypericum perforatum, известен също като жълт кантарион) може значително да намали експозицията на Glivec, потенциално увеличавайки риска от неуспех на лечението. Предварителното лечение с многократни дози от 600 mg рифампицин, последвано от еднократна доза от 400 mg Glivec, води до намаляване на Cmax и AUC (0-∞) от най-малко 54% ​​и 74% спрямо техните стойности без лечение с рифампицин.Подобни резултати се наблюдават при пациенти със злокачествени глиоми, лекувани с Glivec, докато приемат ензим-индуциращи антиепилептични лекарства (EIAED) като карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC на иматиниб в плазмата е намалена със 73% в сравнение с пациентите, които не са лекувани с EIAED. Едновременната употреба на рифампицин или силни индуктори на CYP3A4 и иматиниб трябва да се избягва.

Активни вещества, чиято плазмена концентрация може да бъде променена от Glivec

Иматиниб повишава средните Cmax и AUC стойности на симвастатин (субстрат на CYP3A4) съответно с 2- и 3,5 пъти, което показва „инхибиране на CYP3A4 от иматиниб. Затова се препоръчва повишено внимание при прилагане на Glivec със субстрати на CYP3A4 с близък терапевтичен прозорец ( например циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин). Glivec може да повиши плазмените концентрации на други лекарства, метаболизирани от CYP3A4 (напр. Инхибитори на HMG-CoA редуктаза, напр. Статини и др.).

Поради известния повишен риск от кървене във връзка с употребата на иматиниб (напр. Кръвоизлив), пациентите, които се нуждаят от антикоагуланти, трябва да получават стандартен или нискомолекулен хепарин, вместо кумаринови производни като варфарин.

Инвитро Glivec инхибира активността на цитохром Р450 изоензим CYP2D6 при концентрации, подобни на тези, влияещи върху активността на CYP3A4. Иматиниб 400 mg два пъти дневно има инхибиращ ефект върху CYP2D6 медиирания метаболизъм на метопролол, с повишаване на Cmaxe на AUC с приблизително 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Изглежда, че коригирането на дозата не е необходимо, когато иматиниб се прилага едновременно със субстрати на CYP2D6, но се препоръчва повишено внимание за субстрати на CYP2D6 с тесен терапевтичен прозорец, като метопролол.

Трябва да се обмисли клинично проследяване при пациенти, лекувани с метопролол.

Инвитро, Glivec инхибира О-глюкуронирането на парацетамол с Ki стойност 58,5 микромола / л.

Това инхибиране не се наблюдава in vivo след прилагане на 400 mg Glivec и 1000 mg парацетамол. По -високи дози Glivec и парацетамол не са проучени.

Поради това трябва да се внимава, когато се използват високи дози Glivec и парацетамол едновременно.

При пациенти с тиреоидектомия, получаващи левотироксин, плазмената експозиция на левотироксин може да бъде намалена, когато се прилага едновременно с Glivec (вж. Точка 4.4). Затова се препоръчва повишено внимание. Механизмът на наблюдаваното взаимодействие обаче засега е неизвестен.

Има клиничен опит с Glivec, прилаган едновременно с химиотерапия при пациенти с Ph + ALL (вж. Точка 5.1), но лекарствените взаимодействия между иматиниб и схемите на химиотерапия не са напълно описани. Нежеланите реакции на иматиниб, като хепатотоксичност, миелосупресия или други, могат да бъдат увеличени и е съобщено, че едновременната употреба с L-аспарагиназа може да бъде свързана с повишена хепатотоксичност (вж. Точка 4.8). Поради това използването на Glivec в комбинация изисква специални предпазни мерки.

04.6 Бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за необходимостта от използване на ефективна контрацепция по време на лечението.

Бременност

Има ограничени данни от употребата на иматиниб при бременни жени. Изследванията върху животни обаче показват репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3) и потенциалният риск за плода е неизвестен. Glivec не трябва да се използва по време на бременност. Освен ако не е абсолютно необходимо, ако се прилага по време на бременност, информирайте пациента за потенциалния риск за плода.

Време за хранене

Има ограничена информация относно разпределението на иматиниб в кърмата. Оценките при две кърмачки показват, че иматиниб и неговият активен метаболит могат да се разпределят в кърмата. Съотношението мляко / плазма, оценено при един пациент, се определя като 0,5 за иматиниб и 0,9 за метаболита, което предполага по -голямо разпределение на метаболита в млякото. Като се вземе предвид комбинираната концентрация на иматиниб и метаболита и максималният дневен прием на мляко при кърмачета, общата експозиция ще изглежда ниска (приблизително 10% от терапевтичната доза). Не е известно, жените, приемащи иматиниб, не трябва да кърмят.

Плодовитост

В неклинични проучвания плодовитостта на мъжки и женски плъхове не е засегната (вж. Точка 5.3). Не са провеждани проучвания при пациенти, лекувани с Glivec за оценка на ефекта му върху фертилитета и сперматогенезата.Пациентите, които са загрижени за фертилитета си, докато се лекуват с Glivec, трябва да се консултират с лекаря си.

04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че по време на лечението с иматиниб могат да се появят нежелани реакции като замаяност, замъглено зрение или сънливост. Затова се препоръчва повишено внимание при шофиране и работа с машини.

04.8 Нежелани реакции

Пациентите с напреднал рак могат да имат редица неясни клинични състояния, които затрудняват оценката на причината за нежеланите реакции, предвид разнообразието от симптоми, свързани с основното заболяване, неговото прогресиране и едновременното приложение на множество лекарства.

В клинични проучвания с ХМЛ, оттеглянето на лекарството поради свързани с лекарството нежелани реакции е наблюдавано при 2,4% от ново диагностицираните пациенти, при 4% от пациентите в напреднала хронична фаза след неуспех на терапията с интерферон, при 4% от пациентите в напреднала хронична фаза. фаза пациенти след неуспех на терапията с интерферон и при 5% от пациентите с бластна криза след неуспех на терапията с интерферон. В проучванията на GIST приложението на лекарството е преустановено при 4% от пациентите поради нежелани реакции, свързани с лекарството.

Нежеланите реакции са сходни по всички показания, с две изключения. При пациенти с ХМЛ се наблюдава повече миелосупресия, отколкото при пациенти с GIST, което вероятно се дължи на основното заболяване. В проучването при пациенти с нерезектируем и / или метастатичен GIST, 7 пациенти (5%) са имали CTC степен 3/4 стомашно-чревно кървене (3 пациенти), вътретуморно кървене (3 пациенти) или и двете (1 пациент). Местоположението на тумори на стомашно -чревния тракт може да е било причина за стомашно -чревно кървене (вж. Точка 4.4). Кървенето от стомашно -чревния тракт и туморното кървене могат да бъдат сериозни, а понякога и фатални.Най-често (≥10%) свързани с лекарството нежелани реакции, докладвани и при двете разстройства, са леко гадене, повръщане, диария, коремна болка, умора, миалгия, мускулни крампи и обрив. Повърхностният оток, описан предимно като периорбитален или оток на долните крайници, често се среща във всички проучвания. Тези отоци обаче рядко са били тежки и могат да бъдат управлявани с диуретици, други поддържащи мерки или чрез намаляване на дозата на Glivec.

Когато иматиниб се комбинира с химиотерапия с високи дози при пациенти с Ph + ALL, се наблюдава преходна чернодробна токсичност по отношение на повишени трансаминази и хипербилирубинемия.

Като се има предвид ограничената информация за безопасност, съобщените досега нежелани реакции при деца са в съответствие с профила на безопасност, установен при възрастни пациенти с Ph + ALL. Информацията за безопасност за деца с Ph + ALL е много ограничена, но не са установени нови опасения за безопасността.

Различни нежелани реакции като плеврален излив, асцит, белодробен оток и бързо наддаване на тегло със или без повърхностен оток могат да бъдат описани заедно като „задържане на течности“. Тези реакции обикновено могат да бъдат управлявани чрез временно спиране на приема на Glivec и диуретици и други подходящи поддържащи терапевтични мерки. Някои от тези реакции обаче могат да бъдат сериозни или животозастрашаващи, а няколко пациенти с бластна криза са починали със сложна клинична картина на плеврален излив, застойна сърдечна недостатъчност и бъбречна недостатъчност. От клиничните проучвания, проведени при педиатрични пациенти, не се появи особен аспект на безопасност.

Нежелани реакции

Нежеланите реакции, докладвани като повече от един изолиран случай, са изброени по -долу по системо -органни класове и честота. Категориите честоти се определят по следната конвенция: много чести (≥1 / 10), често срещани (≥1 / 100,

В рамките на всеки честотен клас нежеланите реакции са изброени по честота, най -честата първа.

Нежеланите реакции и тяхната честота, съобщени в Таблица 1, се основават на основните основни проучвания.

Таблица 1 Нежелани реакции в клинични проучвания

1 Пневмония се съобщава най -често при пациенти с напреднала ХМЛ и при пациенти с GIST.

2 Главоболието е по -често при пациенти с GIST.

3 На база пациент-година сърдечни събития, включително застойна сърдечна недостатъчност, се наблюдават по-често при пациенти с напреднала ХМЛ, отколкото при пациенти с хронична ХМЛ.

4 Зачервяването е по-често при пациенти с GIST и кървенето (хематом, кръвоизлив) е по-често при пациенти с GIST и напреднали CML (AP-CML и CMLBC).

5 Плеврален излив се съобщава по-често при пациенти с GIST и при пациенти с напреднала ХМЛ (CML-AP и CML-BC), отколкото при пациенти с хронична CML.

6 + 7 Коремна болка и стомашно -чревно кървене най -често се наблюдават при пациенти с ГИСТ.

8 Съобщавани са някои фатални случаи на чернодробна недостатъчност и чернодробна некроза.

9 Мускулно -скелетна болка и свързани с нея събития се наблюдават по -често при пациенти с ХМЛ, отколкото при пациенти с ГИСТ.

Следните видове реакции са докладвани главно от постмаркетинговия опит с Glivec. Те включват спонтанни съобщения и сериозни нежелани събития, съобщени в текущи проучвания, програми за разширен достъп, клинични фармакологични проучвания и проучвателни проучвания при неодобрени индикации. Реакции се съобщават при популация с неизвестен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на иматиниб.

Таблица 2 Нежелани реакции от постмаркетингови доклади

1 Съобщавани са фатални случаи при пациенти с напреднало заболяване, тежки инфекции, тежка неутропения и други сериозни съпътстващи състояния.

Аномалии в лабораторните анализи:

Хематология

При ХМЛ цитопениите и по -специално неутропенията и тромбоцитопенията са били чести във всички проучвания, което показва по -висока честота при високи дози ≥750 mg (проучване фаза I). Установено е обаче, че появата на цитопения също зависи от етапа на болестта, честотата на неутропения (ANC

При ново диагностицирана хронична фаза на ХМЛ, неутропения (ANC

В редки случаи обаче те могат да доведат до трайно спиране на лечението. При педиатрични пациенти с ХМЛ най -често наблюдаваните токсичности са цитопении степен 3 или 4, включително неутропения, тромбоцитопения и анемия. Те обикновено се появяват през първите няколко месеца от терапията.

В проучването при пациенти с нерезектируема и / или метастатична GIST, анемия от степен 3 и 4 е докладвана съответно при 5,4% и 0,7% от пациентите, което би могло да бъде свързано със стомашно-чревно или вътреотуморно кървене поне при някои от тези пациенти. Неутропения от степен 3 и 4 са наблюдавани съответно при 7,5% и 2,7% от пациентите, а тромбоцитопения от степен 3 при 0,7% от пациентите. Никой пациент не е развил тромбоцитопения от степен 4. терапия, като стойностите остават относително стабилни след това.

Биохимия

При пациенти с ХМЛ се наблюдава тежко повишаване на степен 3 или 4 трансаминази (аланин аминотрансфераза) и 4,8% повишение на степен 3 или 4 аспартат аминотрансфераза (AST). 3%.

Има случаи на цитолитичен и холестатичен хепатит и чернодробна недостатъчност; при някои от които изходът е бил фатален, включително един пациент, лекуван с високи дози парацетамол.

Докладване на предполагаеми нежелани реакции

Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт.

04.9 Предозиране

Опитът с дози, по -високи от препоръчителната терапевтична доза, е ограничен. Изолирани случаи на предозиране с Glivec са съобщени спонтанно и в литературата. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде наблюдаван и да получи подходящо симптоматично лечение. Обикновено докладваният резултат при тези случаите са „подобрени“ или „поправени“. Съобщава се за следните събития при различни интервали на дозиране:

Възрастно население

1200-1600 mg (продължителност на лечението варира от 1 до 10 дни): Гадене, повръщане, диария, обрив, еритем, оток, подуване, умора, мускулни спазми, тромбоцитопения, панцитопения, коремна болка, главоболие, намален апетит.

1800-3200 mg (до 3200 mg на ден в продължение на 6 дни): Слабост, миалгия, повишена креатин фосфокиназа, повишен билирубин, стомашно-чревни болки.

6400 mg (единична доза): В литературата е докладван случай на пациент с гадене, повръщане, коремна болка, треска, подуване на лицето, намален брой неутрофили, повишени трансаминази.

8-10 g (еднократна доза): Има съобщения за повръщане и стомашно-чревни болки.

Педиатрична популация

Едно 3-годишно дете, изложено на еднократна доза от 400 mg, е имало повръщане, диария и анорексия, а друго 3-годишно дете, изложено на единична доза от 980 mg, е намалило броя на белите кръвни клетки и диария.

В случай на предозиране пациентът трябва да бъде наблюдаван и да му бъде приложено подходящо поддържащо лечение.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: протеин тирозин киназа инхибитор, ATC код: L01XE01

Механизъм на действие

Иматиниб е малка молекула инхибитор на протеин-тирозин киназа, която силно инхибира активността на Bcr-Abl тирозин киназата, както и няколко рецептора на тирозин киназа: Kit, рецепторът на стволови клетъчен фактор (SCF), кодиран от протоонкогена c-Kit , рецепторите на дискоидиновия домен (DDR1 и DDR2), рецептора на колония стимулиращ фактор (CSF-1R) и алфа и бета рецепторите за растежен фактор, получен от тромбоцити (PDGFR-алфа и PDGFR-бета).

Иматиниб може също да инхибира клетъчните събития, медиирани от активирането на тези киназни рецептори.

Фармакодинамични ефекти

Иматиниб е инхибитор на протеин-тирозин киназа, който силно инхибира Bcr-Abl тирозин киназата при нива инвитро, на клетъчно ниво e in vivo. Съединението инхибира селективно пролиферацията и индуцира апоптоза в Bcr-Abl положителни клетъчни линии и пресни левкемични клетки от филаделфийска хромозомно позитивна CML и пациенти с остра лимфобластна левкемия (ALL).

In vivo съединението проявява антитуморна активност като единичен агент в животински модели с Bcr-Abl положителни туморни клетки.

Иматиниб е също инхибитор на тирозин киназния рецептор за растежен фактор, получен от тромбоцити (PDGF), PDGF-R и фактор на стволови клетки (SCF), c-Kit, и инхибира клетъчните събития, медиирани от PDGF и SCF. Инвитро, иматиниб инхибира пролиферацията и индуцира апоптоза в клетките на стромалния тумор на стомашно -чревния тракт (GIST), които експресират активна мутация на комплект. Конститутивното активиране на PDGF рецептора или Abl протеин тирозин киназа в резултат на сливането на различни партньорски протеини или конститутивното производство на PDGF са участвали в патогенезата на MDS / MPD, HES / CLE и DFSP. Иматиниб инхибира сигнализирането. чрез дерегулация на PDGFR и активност на Abl киназа.

Клинични проучвания при хронична миелоидна левкемия

Ефикасността на Glivec се основава на общите стойности на хематологичния и цитогенетичния отговор и преживяемостта без прогресия. С изключение на ново диагностицираната хронична фаза на ХМЛ, няма контролирани клинични изпитвания, показващи клинична полза, което означава подобряване на свързани с болестта симптоми или повишена преживяемост. Три големи, отворени, неконтролирани, фаза II международни проучвания са проведени при пациенти с ХМЛ с положителна хромозома (Ph +) във Филаделфия с напреднала, ускорена или бластна криза. други Ph + левкемии или с хронична фаза на ХМЛ, но която не се е възползвала от предишната терапия с интерферон-алфа (IFN) .Болко, рандомизирано, отворено международно проучване фаза III е проведено при пациенти с ново диагностициран Ph + CML. В допълнение, педиатричните пациенти са лекувани в две проучвания фаза I и едно фаза II.

Във всички клинични проучвания 38-40% от пациентите са на възраст ≥60 години, а 10-12% от пациентите са на възраст> 70 ​​години.

Хронична фаза, нова диагноза: Това проучване фаза III при възрастни пациенти сравнява лечението само с Glivec и комбинацията от интерферон-алфа (IFN) и цитарабин (Ara-C).Пациенти, които не са повлияли (няма пълен хематологичен отговор (REC) на 6 месеца, увеличаване на броя на белите кръвни клетки (WBC), няма голям цитогенетичен отговор (MCR) на 24 месеца), които са имали загуба на отговор (загуба на REC и MCR) или тежка непоносимост към лечението, беше позволено да премине към алтернативно лечение. В рамото на Glivec пациентите са лекувани с 400 mg дневни дози. В рамото на IFN пациентите са били прилагани подкожно с дози IFN от 5 MIU / m2 / ден в комбинация с Ara-C в доза от 20 mg / m2 / ден в продължение на 10 дни на месец.

Рандомизирани са общо 1 106 пациенти, 553 за всяка ръка. Базовите характеристики на двете групи бяха сходни. Средната възраст е 51 години (диапазон 18-70 години), като 21,9% от пациентите на възраст ≥ 60 години. 59% са мъже и 41% жени; 89,9% са бели и 4,7% черни. Седем години след записването на последния пациент, средната продължителност на лечението от първа линия е съответно 82 и 8 месеца в рамото на Glivec и рамото на IFN.

Средната продължителност на лечението от втора линия с Glivec е 64 месеца. Като цяло при пациенти на първа линия лечение с Glivec средната дневна доза е 406 ± 76 mg. Основната крайна точка за ефикасност на проучването е преживяемостта без прогресия. Прогресията се определя като една от следните: прогресия до ускорена фаза или бластна криза, смърт, загуба на пълен хематологичен отговор (REC) или голям цитогенетичен отговор (MCR) или, при пациенти, които не постигат REC, увеличаване на броя на белите кръвни клетки въпреки подходящото терапевтично лечение.Основните вторични крайни точки са основен цитогенетичен отговор, хематологичен отговор, молекулярен отговор (остатъчен минимум за оценка на заболяването), време до ускорена фаза и бластна криза и оцеляване Резултатите са показани в Таблица 3.

Таблица 3 Отговор в ново диагностицирано проучване за ХМЛ (84-месечни данни)

* стр

** Молекулярният отговор се основава на наличните проби

Критерии за хематологичен отговор (всички отговори трябва да бъдат потвърдени след поне 4 седмици):

WBC

Критерии за цитогенетичен отговор: пълни (0%Ph + метафази), частични (1-35%), незначителни (36-65%) или минимални (66-95%). Основният отговор (0-35%) съчетава както пълни, така и частични отговори.

Основни критерии за молекулен отговор: в периферна кръв ≥ 3 log намаляване на Bcr-Abl транскрипта (измерено чрез количествена обратна транскриптаза RT-PCR) от стандартизираното изходно ниво.

Степента на пълен хематологичен отговор, основен цитогенетичен отговор и пълен цитогенетичен отговор при лечение от първа линия се изчисляват съгласно метода на Kaplan-Meier, като неотговорите се отрязват към датата на последната оценка. С този метод, кумулативният отговор процентите, изчислени за лечение от първа линия с Glivec, са били по-добри от 12 месеца до 84 месеца терапия, както следва: CHR съответно от 96,4% до 98,4% и CCyR от 69, съответно, 5% до 87,2%.

След 7 години проследяване имаше 93 (16,8%) прогресиращи събития в рамото на Glivec: 37 (6,7%) ускорена фазова прогресия / бластна криза, 31 (5,6%) загуба на MCyR, 15 (2,7%) загуба на CHR или увеличаване на белите кръвни клетки, и 10 случая (1,8%) на несвързана с ХМЛ смърт. Има 165 събития (29,8%) при лечението с IFN + Ara-C, от които 130 са настъпили по време на лечение от първа линия с IFN + Ara-C.

Очакваната честота на пациенти без прогресия до ускорена фаза или бластна криза на 84 месеца е значително по-висока в рамото на Glivec, отколкото в рамото на IFN (92,5% срещу 85,1%, p

Имаше 71 (12.8%) и 85 (15.4%) смъртни случая съответно в рамото Glivec и IFN + Ara-C.

Очакваната обща преживяемост на 84 месеца е съответно 86,4% в рамото за рандомизация на Glivec и 83,3% в рамото на IFN + Ara-C (log-rank тест р = 0,073). Крайната точка "време до събитие" е силно повлияна от "високия процент на преминаване от рамото IFN + Ara-C към рамото Glivec. Ефектът от лечението с Glivec върху преживяемостта при ново диагностицирана хронична фаза на ХМЛ беше допълнително оценен от "ретроспективен анализ на данните от Glivec, докладвани по-горе, и първичните данни от друго проучване от фаза III, използвайки IFN + Ara-C (n = 325) с идентичен режим на дозиране. В този ретроспективен анализ беше демонстрирано превъзходство. на Glivec срещу IFN + Ara -C по отношение на общата преживяемост (стр

Степента на цитогенетичен и молекулярен отговор има очевиден ефект върху дългосрочните резултати при пациенти, получаващи Glivec. Докато приблизително 96% (93%) от пациентите с CCyR (PCyR) на 12 месеца са били без прогресия до ускорена фаза / бластна криза на 84 месеца, само 81% от пациентите без MCyR на 12 месеца са били без прогресия на CML в напреднал стадий на 84 месеца (глобална стр

В това проучване разрешените увеличения на дозата са от 400 mg на ден до 600 mg на ден, след това от 600 mg на ден до 800 mg на ден. След 42 месеца проследяване 11 пациенти са имали потвърдена загуба (над 4 седмици) на цитогенетичния си отговор.От тези 11 пациенти, 4 пациенти са имали увеличение на дозата до 800 mg на ден, 2 от тях с възстановяване на цитогенетичния отговор (1 частичен и 1 пълен, като последният също достига молекулярен отговор), докато от 7 -те пациенти, които те не беше увеличил дозата, само един беше възстановил пълния цитогенетичен отговор. Честотата на някои нежелани реакции е била по -висока при 40 -те пациенти, при които дневната доза е била увеличена до 800 mg в сравнение с популацията на пациентите преди увеличаване на дозата (n = 551). Най -честите нежелани реакции включват стомашно -чревно кървене, конюнктивит и повишаване на трансаминази или билирубин Съобщавани са други нежелани реакции с еднаква или по -малка честота.

Хронична фаза, неуспех на терапията с интерферон: 532 възрастни пациенти са лекувани с начална доза от 400 mg. Пациентите са разделени на три основни категории: хематологична недостатъчност (29%), цитогенетична недостатъчност (35%) или непоносимост към интерферон (36%) .По -рано пациентите са получавали медиана от 14 месеца IFN терапия при дози ≥ 25 x 106 IU / седмица и всички бяха в хронично напреднала фаза, със средно време от диагнозата 32 месеца.Първичната променлива за ефикасността на проучването беше честотата на основния цитогенетичен отговор (пълен плюс частичен отговор, Ph + метафази от 0 до 35% в костта костен мозък).

В това проучване 65% от пациентите са постигнали значителен цитогенетичен отговор, който е бил пълен при 53% от пациентите (потвърдено за 43%) (Таблица 4). Пълен хематологичен отговор е постигнат при 95% от пациентите.

Ускорена фаза: 235 възрастни пациенти с ускорена фаза на заболяването са включени в проучването. Първите 77 пациенти започнаха лечение с 400 mg, по -късно протоколът беше коригиран, за да позволи по -високи дози, а останалите 158 пациенти започнаха лечение с 600 mg.

Първичната променлива за ефикасност е степента на хематологичен отговор, докладвана като пълен хематологичен отговор, без данни за левкемия (т.е. изчистване на бласти от костен мозък и кръв, но без пълно възстановяване на периферната кръв, както е в случая с пълни отговори). Или връщане към хронична фаза на ХМЛ . Потвърден хематологичен отговор е постигнат при 71,5% от пациентите (Таблица 4). Важно е, че съответният цитогенетичен отговор е постигнат и при 27,7% от пациентите, което е пълно при 20,4% от пациентите (потвърдено за 16%).

За пациенти, лекувани с 600 mg, настоящата средна преживяемост без прогресия и общата преживяемост са съответно 22,9 и 42,5 месеца.

Миелоидна взривна криза: Бяха записани 260 пациенти с миелоидна бластна криза. 95 (37%) преди това са били подложени на химиотерапия за лечение на ускорена фаза на болестта или бластна криза („предварително лекувани пациенти“), докато 165 (63%) не са били лекувани („нелекувани пациенти“). Първите 37 пациенти започнаха лечение с 400 mg, по -късно протоколът беше коригиран, за да позволи по -високи дози, а останалите 223 пациенти започнаха лечение с 600 mg. Първичната променлива за ефикасност е степента на хематологичен отговор, докладвана като пълен хематологичен отговор, без данни за левкемия или връщане към ХМЛ в хронична фаза, като се използват същите критерии, както в проучването с ускорена фаза. В това проучване 31% от пациентите са постигнали хематологичен отговор (36% при пациенти, които преди това не са били лекувани и 22% при пациенти, лекувани преди това). Следователно процентът на отговор е по -висок при пациенти, лекувани с 600 mg (33%), отколкото при пациенти, лекувани с 400 mg (16%, р = 0,0220). Средната оценка на преживяемостта на нелекувани и лекувани пациенти е била съответно 7,7 и 4,7 месеца.

Лимфоидна взривна криза: ограничен брой пациенти бяха включени в проучванията фаза I (n = 10). Стойността на хематологичния отговор е 70%, с продължителност 2-3 месеца.

Таблица 4 Отговор при проучвания за ХМЛ при възрастни

Педиатрични пациенти: Общо 26 възрастни педиатрични пациенти

Пациентите са лекувани с дози Glivec от 260 mg / m2 / ден (n = 5), 340 mg / m2 / ден (n = 9), 440 mg / m2 / ден (n = 7) и 570 mg / m2 / ден. умре (n = 5). Сред 9 -те пациенти с ХМЛ в хронична фаза, за които са налични цитогенетични данни, 4 (44%) и 3 (33%) са постигнали съответно пълен и частичен цитогенетичен отговор за по -висок процент на цитогенетичен отговор (MCR) от 77%.

Общо 51 педиатрични пациенти с ново диагностицирана, нелекувана хронична фаза на ХМЛ са били включени в отворено, едноръчно, многоцентрово проучване фаза II.Пациентите са лекувани с Glivec 340 mg / m2 / ден, без прекъсвания при липса на ограничаваща дозата токсичност. При педиатрични пациенти с ново диагностицирана ХМЛ, лечението с Glivec индуцира бърз отговор с пълен хематологичен отговор (REC) от 78% след 8 седмици лечение. Високата честота на REC е свързана с развитието на пълен цитогенетичен отговор (CCyR) от 65%, сравним с резултатите, наблюдавани при възрастни. В допълнение, частичен цитогенетичен отговор (PCyR) се наблюдава в 16% от случаите за отговор по -голяма (MCyR) от 81%. При по-голямата част от пациентите, които са постигнали пълен цитогенетичен отговор (CCyR), CCyR се проявява между 3-ия и 10-ия месец със средно време за реакция, въз основа на оценката на Kaplan-Meier, от 5,6 месеца.

Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с Glivec във всички подгрупи от педиатричната популация във Филаделфия хромозомно позитивна хронична миелоидна левкемия (bcr-abl транслокация) (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).

Клинични проучвания при Ph + ALL

Ново диагностициран Ph + ALL: В контролирано проучване (ADE10) на иматиниб срещу индукционна химиотерапия при 55 наскоро диагностицирани пациенти на възраст 55 и повече години, иматиниб, използван като единичен агент, предизвиква значително по -висок процент на пълни хематологични отговори, отколкото химиотерапията (96,3% срещу 50%; р = 0,0001) Когато спасителната терапия с иматиниб се прилага на пациенти, които не реагират или не реагират достатъчно на химиотерапия, 9 пациенти (81,8%) са наблюдавани от 11, които са постигнали пълен хематологичен отговор. Този клиничен ефект е свързан с по-голямо намаляване на bcr- abl транскрипт при пациенти, лекувани с иматиниб, отколкото при пациенти, лекувани с химиотерапия след 2 седмици терапия (р = 0,02) .Всички пациенти са получавали иматиниб и консолидираща химиотерапия (вж. Таблица 5) след фазата на индукция и нивата на транскрипция на bcr-abl на седмица 8 бяха идентични в двете ръце. Както се предвижда от дизайна на изследването, не се наблюдава разлика в продължителността на ремисията, преживяемостта без заболяване или общата преживяемост, въпреки че пациентите с пълен молекулен отговор и останали с минимално остатъчно заболяване имат по-добър резултат по отношение на продължителността. р = 0,01) и преживяемост без заболяване (р = 0,02).

Резултатите, наблюдавани при популация от 211 ново диагностицирани пациенти с Ph + ALL в четири неконтролирани клинични изпитвания (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01), са в съответствие с описаните по -горе резултати. Иматиниб в комбинация с индукционна химиотерапия (вж. Таблица 5) постига пълна степен на хематологичен отговор от 93% (147 от 158 пациенти, подлежащи на оценка) и процент на цитогенетичен отговор, по -голям от 90% (19 от 21 пациенти, подлежащи на оценка). е 48% (49 от 102 оценени пациенти). В двете проучвания (AJP01 и AUS01) продължителността на преживяемостта без заболяване (DFS) и общата преживяемост (OS) постоянно надвишава 1 година и превъзхожда историческите контроли (p DFS

Таблица 5 Режими на химиотерапия, използвани в комбинация с Glivec

Педиатрични пациенти: Общо 93 педиатрични, юношески и млади възрастни пациенти с Ph + ALL (на възраст от 1 до 22 години) бяха включени във Фаза III I2301, многоцентрово, отворено, нерандомизирано, последователно кохортно проучване и бяха лекувани с Glivec ( 340 mg / m2 / ден) в комбинация с интензивна химиотерапия след индукционна терапия. Glivec се дава периодично в кохорти 1-5, с увеличаване на продължителността и по-ранно начало на Glivec от кохорта в кохорта; кохорта 1 получава най -ниската интензивност на дозата на Glivec, а кохорта 5 получава най -високата интензивност на дозата (най -дългата продължителност в дни на лечение с Glivec, прилагана непрекъснато всеки ден по време на първите курсове на химиотерапевтично лечение). При пациенти в кохорта 5 (n = 50), продължителната дневна експозиция на Glivec в началото на курса на лечение в комбинация с химиотерапия подобрява 4-годишната преживяемост без събития (EFS) в сравнение с историческите контроли (n = 120), които са получили стандартна химиотерапия без

Glivec (съответно 69,6% срещу 31,6%). Очакваната 4-годишна операционна система в кохорта 5 е 83,6% срещу 44,8% в историческите контроли. 20 от 50 -те пациенти (40%) в кохорта 5 са ​​получили трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Таблица 6 Схеми на химиотерапия, използвани в комбинация с Glivec в проучване I2301

G-CSF = растежен фактор на гранулоцитите, VP-16 = етопозид, MTX = метотрексат, IV = интравенозно, SC = подкожно, IT = интратекално, PO = орално, IM = интрамускулно, ARA-C = цитарабин, CPM = циклофосфамид, VCR = винкристин, DEX = дексаметазон, DAUN = даунорубицин, 6-MP = 6- меркаптопурин, E.Coli L-ASP = L-аспарагиназа, PEG-ASP = пегилирана аспарагиназа, MESNA = натрий-2-меркаптоетан сулфонат, iii = или нагоре, когато нивото на MTX е

Проучване AIT07 е фаза II / III, многоцентрово, отворено, рандомизирано проучване, включващо 128 пациенти (1 до

Ph + рецидив / огнеупорен ВСИЧКИ: Когато иматиниб е бил използван като единичен агент при пациенти с рецидив / огнеупорен Ph + ALL, е имало 30% (9% пълен) хематологичен отговор и 23% по -висок процент на цитогенетичен отговор при 53 пациенти, от 411, оценени за отговора. (По -точно, от 411 пациенти 353 са лекувани в "контекста на програма за разширен достъп, която не предвижда събиране на данни за първичен отговор.) В цялата популация от 411 пациенти с рецидив / огнеупорен Ph + ALL, средното време до прогресия варира от 2,6 до 3,1 месеца, а при 401 оценени пациенти средната обща преживяемост варира от 4,9 до 9 месеца.

Клинични проучвания при MDS / MPD

Опитът с Glivec при тази индикация е много ограничен и се основава на процента на хематологичен и цитогенетичен отговор.Няма контролирани клинични проучвания, показващи клинична полза или повишена преживяемост. Проведено е отворено, многоцентрово клинично проучване фаза II (проучване В2225) за оценка на Glivec при различни популации пациенти с рискови заболявания, свързани с Abl, Kit или PDGFR протеин тирозин кинази. 7 пациенти са включени в това проучване. С MDS / MPD, който е бил лекуван с Glivec 400 mg дневно. Трима пациенти са имали пълен хематологичен отговор (CHR) и един пациент е имал хематологичен частичен отговор (PHR). По време на първоначалния анализ, трима от четирите пациенти с откриване от пренареждането на гена PDGFR те са развили хематологичен отговор (2 CHR и 1 PHR). Възрастта на тези пациенти варира от 20 до 72 г. Освен това в 13 публикации са докладвани допълнителни 24 пациенти с MDS / MPD. 21 пациенти са лекувани с Glivec 400 mg дневно, докато останалите 3 пациенти са получавали по -ниски дози. единадесет пациенти са установили пренареждане на гена PDGFR, 9 от тях са постигнали CHR и 1 PHR.Възрастът на тези пациенти варира от 2 до 79 години. В скорошна публикация актуализирана информация за 6 от тези 11 пациенти разкри, че всички пациенти са останали в цитогенетична ремисия (диапазон 32-38 месеца).

Същата публикация съобщава за дългосрочни проследяващи данни от 12 пациенти (включително 5 пациенти от проучване B2225) с MDS / MPD с пренареждане на PDGFR гени. Тези пациенти са приемали Glivec за средно 47 месеца (диапазон 24 дни - 60 месеца). При 6 от тези пациенти проследяването вече надвишава 4 години. Единадесет пациенти бързо постигнаха CHR, десет имаха пълно разрешаване на цитогенетични аномалии и намаление или изчезване на слети транскрипти, измерени чрез RT-PCR. Хематологичният и цитогенетичният отговор се поддържат съответно за 49 месеца (диапазон 19-60) и 47 месеца (диапазон 16-59). Общата преживяемост е 65 месеца от диагнозата (диапазон 25-234). Приложението на Glivec при пациенти без генетична транслокация обикновено не води до подобрение.

Няма контролирани проучвания при педиатрични пациенти с MDS / MPD. В 4 публикации са докладвани пет пациенти с MDS / MPD, свързани с пренареждане на гена PDGFR. Възрастта на тези пациенти варира от 3 месеца до 4 години, а иматиниб се прилага в доза от 50 mg на ден или в дози, вариращи от 92,5 до 340 mg / m2 дневно. Всички пациенти са постигнали пълен хематологичен отговор, цитогенетичен отговор и / или клиничен отговор.

Клинични проучвания при HES / CLE

Проведено е отворено, многоцентрово клинично проучване фаза II (проучване В2225) за оценка на Glivec при различни популации пациенти с тежки заболявания, свързани с Abl, Kit или PDGFR протеин тирозин кинази. В това проучване 14 пациенти с HES / CEL са лекувани с дневни дози Glivec от 100 mg до 1000 mg.Допълнителни 162 пациенти с HES / CEL, докладвани в 35 доклада и публикувани серии от случаи, са получавали Glivec в дневни дози от 75 mg до 800 mg.Те са били оценени при 117 пациенти от общата популация от 176 пациенти. При 61 от тези 117 пациенти е идентифицирана фузионна киназа FIP1L1 -PDGFRα. В други 3 публикувани статии, допълнително четири пациенти с HES са дали положителен тест за FIP1L1 слета киназа -PDGFRα. Всички 65 пациенти са положителни за FIP1L1-PDGFRα слета киназа, е постигнала CHR, поддържана в продължение на месеци (диапазон от 1+ до 44+ месеца, отрязан към момента на докладване).Както се съобщава в скорошна публикация, 21 от тези 65 пациенти също постигнаха пълна молекулярна ремисия със средно проследяване от 28 месеца (диапазон 13-67 месеца). Възрастта на тези пациенти варира от 25 до 72 г. Освен това, изследователи съобщават за клинични случаи на подобрение на симптомите и други аномалии на функционалните органи. Докладвани са подобрения в сърдечната, нервната система, кожата / подкожната тъкан, дихателните / гръдните / медиастиналните пътища, мускулно -скелетната / съединителната / съдовата и стомашно -чревния тракт.

Няма контролирани проучвания при педиатрични пациенти с HES / CEL. Три пациенти с HES и CLE, свързани с пренареждане на гена PDGFR, са докладвани в 3 публикации. Възрастта на тези пациенти варира от 2 до 16 години и иматиниб се прилага в доза от 300 mg / m2 на ден или в дози от 200 до 400 mg дневно. Всички пациенти са постигнали хематологичен отговор, пълен цитогенетичен отговор и / или пълен молекулен отговор.

Клинични проучвания при неоперабилен и / или метастатичен GIST

Международно, рандомизирано, неконтролирано, фаза II, открито проучване е проведено при пациенти с нерезектируеми или метастатични злокачествени стомашно-чревни стромални тумори (GIST) .В това проучване са включени и рандомизирани 147 пациенти, които са приемали перорално 400 mg или 600 mg веднъж дневно за до 36 месеца.Тези пациенти са били на възраст от 18 до 83 години и са имали патологична диагноза на нерезектируеми и / или метастатични злокачествени GIST, положителни за комплект. Периодично се провеждат имунохистохимични тестове с Kit антитяло (А-4502, поликлониран заешки антисерум, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, СА) в съответствие с анализа с комплексния метод на авидин-биотин-пероксидаза след възстановяване на антигена.

Първичните доказателства за ефикасност се основават на стойностите на обективния отговор. Туморите трябва да бъдат измерими поне в една точка от заболяването, а характеристиката на отговора се основава на критериите на Югозападната онкологична група (SWOG). Резултатите са дадени в таблица 7.

Таблица 7 Най -добър туморен отговор в проучване STIB2222 (GIST)

Нямаше разлики в процента на отговор между двете лечебни групи. Значителен брой пациенти, които са имали стабилизация на заболяването по време на междинния анализ, са постигнали частичен отговор с по-продължително лечение (медиана на проследяване от 31 месеца). Средното време до отговор е 13 седмици (95% CI 12-23). времето до неуспех на лечението при отговорилите пациенти е 122 седмици (95% ДИ 106-147), докато в общата популация от проучвания е 84 седмици (95% ДИ 71-109) Средната обща преживяемост не е достигната Оценката на Kaplan-Meir за преживяемост след 36 месеца проследяване е 68%.

В двете клинични проучвания (проучване B2222 и междугрупово проучване S0033) дневната доза Glivec се увеличава до 800 mg при пациенти, които прогресират до по -ниски дневни дози от 400 mg или 600 mg. Дневната доза е увеличена до 800 mg при общо 103 пациенти; 6 пациенти са постигнали частичен отговор и 21 стабилизиране на заболяването след увеличаване на дозата за обща клинична полза от 26%. От наличните данни за безопасност профилът на безопасност на Glivec не изглежда да бъде повлиян от увеличаването на дневната доза до 800 mg при пациенти преминавайки към по -ниски дневни дози от 400 mg или 600 mg.

Клинични проучвания за адювантно лечение на GIST

Адювантното лечение с Glivec е оценено в многоцентрово, двойно-сляпо, дългосрочно, плацебо-контролирано проучване фаза III (Z9001), включващо 773 пациенти. Възрастта на тези пациенти варира от 18 до 91 г. Пациентите, включени в проучването, са имали хистологична диагноза, чрез имунохистохимия, на първичен GIST с експресия на Kit протеин и туморен диаметър по -голям от 3 cm, с пълна резекция на първичната GIST. В рамките на 14-70 дни преди записването. След резекция на първичната GIST пациентите бяха рандомизирани в една от двете лечебни групи: Glivec 400 mg / ден или плацебо за една година.

Първичната крайна точка за ефикасност на проучването е преживяемостта без рецидив (RFS), определена като времето от датата на рандомизация до датата на рецидив или смърт от някаква причина.

Glivec значително удължава RFS, като 75% от пациентите са без рецидив на 38 месеца в групата на Glivec спрямо 20 месеца в групата на плацебо (95% CI съответно [30 - не се оценява]; [14 - не се оценява]]); (коефициент на опасност = 0,398 [0,259-0,610], стр

Рискът от рецидив при пациенти след резекция на първичната GIST беше оценен ретроспективно въз основа на следните прогностични фактори: размер на тумора, митотичен индекс, местоположение на тумора. Данни за митотичен индекс са налични за 556 от 713 пациенти [популация с намерение за лечение (ITT)]. Резултати от подгруповите анализи, в съответствие с класификациите на риска на Националните здравни институти на САЩ (NIH) и Института по патология на въоръжените сили (AFIP) , са показани в Таблица 8. Не се наблюдава полза при групите с нисък и много нисък риск Не се наблюдава обща полза от преживяемостта.

Таблица 8 Обобщение на анализите на RFS от изследването Z9001 съгласно класификациите на риска на NIH и AFIP

* пълен период на проследяване; NS - Не се оценява

Втора фаза III, отворено, многоцентрово проучване (SSG XVIII / AIO) сравнява 12-месечно лечение с Glivec 400 mg / ден спрямо 36-месечно лечение при пациенти след хирургична резекция на GIST и с един от следните фактори: тумор > 5 cm и митотичен брой> 5/50 полета с висока мощност (HPF); o диаметър на тумора> 10 cm и всеки митотичен брой или тумор с всякакъв размер с митотичен брой> 10/50 HPF или разкъсване на тумор в перитонеалната кухина. Общо 397 пациенти са съгласни и са рандомизирани в проучването (199 пациенти в 12-месечната група и 198 пациенти в 36-месечната група), средната възраст е 61 години (диапазон 22-84 години). -увеличението е 54 месеца (от датата на рандомизация до крайната дата на данните), с общо 83 месеца между първия рандомизиран пациент и граничната дата.

Първичната крайна точка на проучването е преживяемостта без рецидив (RFS), определена като времето от датата на рандомизация до датата на рецидив или смърт от някаква причина.

Лечението с Glivec за тридесет и шест месеца значително удължава RFS в сравнение с лечението с Glivec за 12 месеца (с общ коефициент на опасност (HR) = 0.46 [0.32; 0.65], p

В допълнение, лечението с Glivec за тридесет и шест месеца значително удължава общата преживяемост (OS) в сравнение с лечението с Glivec за 12 месеца (HR = 0.45 [0.22; 0.89], p = 0.0187) (Таблица 9).

По -продължителната продължителност на лечението (> 36 месеца) може да забави появата на по -нататъшни рецидиви; обаче, влиянието на тези доказателства върху общата преживяемост остава неизвестно. Общият брой на смъртните случаи е 25 в 12-месечното рамо на лечение и 12 в 36-месечното рамо.

В анализа на ITT, т.е. включващ цялата проучена популация, лечението с иматиниб в продължение на 36 месеца превъзхожда лечението в продължение на 12 месеца.При планиран анализ на подгрупа по тип мутация, при пациенти с мутация, свързана с екзон 11, HR за RFS за 36 месеца лечение е 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Не могат да се направят изводи за други по -рядко срещани подгрупи мутации поради ниския брой наблюдавани събития.

Таблица 9 Лечение с Glivec за 12 месеца и 36 месеца (Проучване SSGXVIII / AIO)

Няма контролирани проучвания при педиатрични пациенти с c-Kit положителни GIST. Седемнайсет пациенти с GIST (със или без Kit и PDGFR мутации) са докладвани в 7 публикации.

Възрастта на тези пациенти варира от 8 до 18 години и иматиниб е прилаган както в адювантни, така и в метастатични форми в дневни дози, вариращи от 300 до 800 mg.

По-голямата част от педиатричните пациенти, лекувани за GIST, нямаха потвърдителни данни за c-kit или PDGFR мутации, които може да са довели до противоречиви клинични резултати.

Клинични проучвания в DFSP

Проведено е отворено, многоцентрово клинично проучване фаза II (проучване В2225), което включва 12 пациенти с DFSP, лекувани с Glivec 800 mg дневно. Възрастта на пациентите с DFSP варира от 23 до 75 години; DFSP е метастатичен, с локален рецидив след първоначална хирургична резекция и се счита, че не може да бъде подложен на повторна резекция при влизане в проучването. От 12 записани пациенти 9 са получили отговор, един от които е бил пълен, а 8 са били частични. Трима от пациентите с частичен отговор впоследствие бяха освободени от заболяване чрез операция. Средната продължителност на терапията в проучване В2225 е 6,2 месеца, с максимална продължителност 24,3 месеца. Допълнителни 6 пациенти с DFSP, лекувани с Glivec, са докладвани в 5 публикувани клинични случая, чиято възраст варира от 18 месеца до 49 години. Възрастни пациенти, описани в публикуваната литература, са лекувани с Glivec 400 mg (4 случая) или 800 mg на ден (1 случай). Пет пациенти са имали отговор, 3 от които са пълни, а 2 частични. Средната продължителност на терапията в публикуваната литература варира от 4 седмици до повече от 20 месеца. Транслокация t (17:22) [(q22: q13)] или неговият генен продукт присъства при почти всички отговорили пациенти на лечение с Glivec.

Няма контролирани проучвания при педиатрични пациенти с DFSP. Петима пациенти с пренареждане на гени на DFSP и PDGFR са докладвани в 3 публикации. Възрастта на тези пациенти варира от новородени до 14 години и иматиниб се прилага в доза от 50 mg на ден или в дози, вариращи от 400 до 520 mg / m2 дневно.Всички пациенти постигат частичен и / или пълен отговор.

05.2 "Фармакокинетични свойства

Фармакокинетика на Glivec

Фармакокинетиката на Glivec се оценява в диапазон от 25 до 1000 mg. Фармакокинетичните профили на плазмата се анализират на ден 1 и ден 7 или ден 28, след което плазмените концентрации достигат равновесно състояние.

Абсорбция

Средната абсолютна бионаличност за капсулата е 98%.Съществува висока вариабилност на плазмените нива на AUC на иматиниб в плазмата след перорална доза. леко намаляване на AUC (7,4%) по отношение на условията на гладно.Ефектът от предишната операция върху абсорбцията на лекарството не е проучен.

Разпределение

При клинично значими концентрации на иматиниб, свързване с плазмените протеини, въз основа на експерименти инвитро, е приблизително 95%, главно към албумин и алфа-кисели гликопротеини, с минимално свързване с липопротеини.

Биотрансформация

Основният циркулиращ метаболит при хората е N-деметилираното производно на пиперазин, което проявява in vitro активност, подобна на молекулата, от която произлиза. Установено е, че AUC на този метаболит в плазмата е само 16% от AUC на иматиниб.Свързването с плазмените протеини на N-дезметиловия метаболит е подобно на това на изходното съединение.

Иматиниб и N-дезметиловият метаболит заедно представляват приблизително 65% от циркулиращата радиоактивност (AUC (0-48h)). Останалата част от циркулиращата радиоактивност се дължи на редица незначителни метаболити.

Резултатите инвитро показа, че CYP3A4 е основният човешки Р450 ензим, който катализира биотрансформацията на иматиниб. От цяла група потенциални комедикации (парацетамол, ацикловир, алопуринол, амфотерицин, цитарабин, еритромицин, флуконазол, хидроксиурея, норфлоксацин, пеницилин V), ​​само еритромицин (IC50 50 mcM) и флуконазол (IC50 118 mcM инхибиция) може да има клинично значение.

Иматиниб инвитро се оказа конкурентен инхибитор на субстрати, маркирани за CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 / 5. Стойностите на Ki в човешките чернодробни микрозоми са съответно 27, 7,5 и 7,9 μmol / L. Максималните плазмени концентрации на иматиниб при пациенти са 2-4 μmol / l и следователно е възможно CYP2D6 и / или CYP3A4 / 5 метаболитното инхибиране на съпътстващите лекарства. Иматиниб не се намесва в биотрансформацията на 5-флуороурацил, но инхибира метаболизма на паклитаксел, вследствие на конкурентното инхибиране на CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Тази стойност на Ki е много по-висока от очакваните при пациентите плазмени нива на иматиниб и затова не се очаква взаимодействие при едновременно приложение на 5-флуороурацил или паклитаксел и иматиниб.

Елиминиране

Въз основа на възстановяване на съединение (и) след перорална доза от 14C маркиран иматиниб, приблизително 81% от дозата се възстановява в рамките на 7 дни с изпражнения (68% от дозата) и урина (13% от дозата). 25% от дозата се състои от непроменен иматиниб (5% урина, 20% изпражнения), останалата част са метаболити.

Фармакокинетика на плазмата След перорално приложение при здрави доброволци t½ е приблизително 18 часа, което предполага, че дозирането веднъж дневно е подходящо. Средното повишаване на AUC след увеличаване на дозата е линейно и пропорционално на дозата в диапазона от 25-1000 mg иматиниб след перорално приложение.кумулирането е 1,5-2,5 пъти от това, което се случва в равновесно състояние след дозиране веднъж дневно.

Фармакокинетика при пациенти с GIST

При пациенти с GIST, експозицията в стационарно състояние е 1,5 пъти по-висока от тази, наблюдавана при пациенти с ХМЛ при същата доза (400 mg на ден). Въз основа на предварителни популационни фармакокинетични анализи при пациенти с GIST, има три променливи (албумин, WBC и билирубин) които са показали, че имат статистически значима корелация с фармакокинетиката на иматиниб. Намаляването на стойностите на албумина е причинило намаляване на клирънса (CL / f); и по -високите нива на WBC. са довели до намаляване на CL / f. Тези корелации обаче В тази популация пациенти наличието на чернодробни метастази може потенциално да доведе до чернодробна недостатъчност и нарушен метаболизъм.

Фармакокинетика на населението

Популационният фармакокинетичен анализ при пациенти с ХМЛ показа ограничен ефект от възрастта върху обема на разпространение (12% увеличение при пациенти> 65 -годишна възраст). Тази вариация не се счита за клинично значима. Ефектът на телесното тегло върху клирънса на иматиниб е такъв, че за 50 kg пациент, очакваният среден клирънс е 8,5 l / h, докато за пациент с тегло 100 kg, клирънсът ще се увеличи до 11,8 l / h. Тези вариации не се считат за достатъчни, за да позволят корекция на дозата въз основа на килограми телесно тегло. Полът няма ефект върху кинетиката на иматиниб.

Фармакокинетика при деца

Както при възрастни пациенти, иматиниб се абсорбира бързо при педиатрични пациенти след перорално приложение както в проучвания фаза I, така и фаза II. Чрез прилагане на деца на дози от 260 и 340 mg / m2 / ден се постига експозиция, подобна на тази, получена при възрастни, лекувани съответно с дози от 400 mg и 600 mg. Сравнението на AUC (0-24) с нивата на ден 8 и ден 1 при доза от 340 mg / m2 / ден показва натрупване на лекарство 1,7 пъти, което се случва след многократно прилагане на еднократна доза дневно.

Въз основа на комбиниран популационен фармакокинетичен анализ при педиатрични пациенти с хематологични нарушения (CML, Ph + ALL или други хематологични нарушения, лекувани с иматиниб), клирънсът на иматиниб се увеличава с увеличаване на телесната повърхност (BSA).).

След корекция на ефекта на BSA, други демографски фактори като възраст, телесно тегло и индекс на телесна маса не демонстрират клинично значими ефекти върху експозицията на иматиниб. Анализът потвърди, че експозицията на иматиниб при педиатрични пациенти, получаващи 260 mg / m2 веднъж дневно (не надвишаваща 400 mg веднъж дневно) или 340 mg / m2 веднъж дневно (не надвишаваща 600 mg веднъж дневно), е подобна на тази при възрастни пациенти, получаващи иматиниб 400 mg или 600 mg веднъж дневно.

Нарушена функция на органите

Иматиниб и неговите метаболити не се екскретират значително през бъбреците. Пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане изглежда имат по -висока плазмена експозиция, отколкото се наблюдава при пациенти с нормална бъбречна функция. Увеличението е приблизително 1,5 до 2 пъти, което съответства на 1,5-кратно увеличение на плазмения AGP, с което иматиниб се свързва силно. Клирънсът на иматиниб като свободно лекарство вероятно ще бъде сходен при пациенти с увредена бъбречна функция. И нормален като бъбречната екскреция представлява само незначителен път на елиминиране на иматиниб (вж. точки 4.2 и 4.4).

Въпреки че резултатите от фармакокинетичните анализи показват, че има значителни вариации между субектите, средната експозиция на иматиниб не се увеличава при пациенти с различна степен на чернодробна дисфункция в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция (вж. Точки 4.2, 4.4 и 4.8).

05.3 Предклинични данни за безопасност

Предклиничният профил на безопасност на иматиниб е оценен при мишки, кучета, маймуни и зайци.

Проучванията за токсичност при многократни дози показват леки до умерени хематологични промени при мишки, кучета и маймуни, придружени от промени в костния мозък при мишки и кучета.

Черният дроб е мишен орган при мишки и кучета. Леко до умерено повишаване на нивата на трансаминазите и леко понижаване на нивата на холестерол, триглицериди, общ протеин и албумин се наблюдават и при двата вида. Не се наблюдават чернодробни хистопатологични промени при мишки. Хистопатологична чернодробна промяна се наблюдава при мишки. Тежко ниво на чернодробна токсичност при кучета, лекувани в продължение на 2 седмици, с повишени стойности на чернодробните ензими, хепатоцелуларна некроза, некроза и хиперплазия на жлъчните пътища.

Явления за бъбречна токсичност са открити при маймуни, подложени на терапия в продължение на 2 седмици, с фокална минерализация и разширяване на бъбречните тубули и тубулна нефропатия. При няколко от тези животни са наблюдавани повишени нива на азот в кръвта на урея (BUN) и креатинин.Преходна транзитна епителна хиперплазия в бъбречната папила и пикочния мехур е установена при мишки в дози ≥6 mg. / Kg в 13-седмично проучване, без да се съобщава всякакви промени в параметрите на серума и урината. При хронично лечение с иматиниб се наблюдава увеличаване на честотата на опортюнистичните инфекции.

В 39-седмично проучване с маймуни не е установен NOAEL (няма наблюдавано ниво на неблагоприятни ефекти) при най-ниската доза от 15 mg / kg, което съответства приблизително на една трета от максималната доза за хора от 800 mg. се изчислява въз основа на повърхността на тялото. Терапията, проведена върху тези животни, доведе до влошаване на нормално потиснатите маларийни инфекции.

Иматиниб не се счита за генотоксичен, когато е тестван в анализ на бактериални клетки каня (Тест на Еймс), с „анализ на клетки на бозайници инвитро (миши лимфом) и с микроядрен тест на мишка in vivo. Положителни генотоксични ефекти са получени за иматиниб в клетъчен анализ на бозайници инвитро (Яйчник на китайски хамстер) поради кластогенност (хромозомна аберация) в присъствието на метаболитно активиране. Две междинни съединения от процеса на получаване, които също присъстват в крайния продукт, се оказаха положителни за мутагенеза в теста на Ames и едно от тях също беше положително при анализа на миши лимфом.

В проучване за фертилитет, проведено при мъжки мишки, с дози, съответстващи приблизително на максималната дневна клинична доза от 800 mg, определена въз основа на телесната повърхност, приложена в продължение на 70 дни преди чифтосването, теглото на тестисите, това на епидидима и процентът на подвижните сперматозоиди спадна до 60 mg / kg. Това явление не е открито при дози ≤20 mg / kg. Леко до умерено намаляване на сперматогенезата се наблюдава и при кучета при перорални дози ≥30 mg / kg. Когато женските мишки са били дозирани в продължение на 14 дни, преди чифтосване и до шестия ден от бременността, няма ефект върху чифтосването или броя на бременностите. При дози от 60 mg / kg женските мишки показват значителна пост-имплантационна загуба на плода и по-малко живи плодове. Това не се наблюдава при дози ≤20 mg / kg.

В проучване за смущения в развитието преди и след раждането, проведено при плъхове, при перорално приложение се наблюдава червено вагинално течение в групата от 45 mg / kg / ден на 14-ия или 15-ия ден от бременността. При същата доза се увеличава броят на мъртвородените и субектите, умиращи между 0 и 4 ден след раждането. При същото ниво на дозата средното телесно тегло от раждането до терминалната жертва намалява при потомството F1 и броят на субектите, отговарящи на критериите за разделяне на препуциума, е леко намален. Фертилитетът на поколението F1 не е засегнат, докато се наблюдава увеличение на броя на резорбциите и намаляване на броя на жизнеспособните плодове при доза от 45 mg / kg / ден. Както за майките, така и за поколението F1, нивото на наблюдаван ефект (NOEL) е 15 mg / kg / ден (една четвърт от максималната доза за хора от 800 mg).

Иматиниб е тератогенен при мишки, когато се прилага по време на органогенезата в дози ≥100 mg / kg, което е приблизително еквивалентно на максималната клинична доза от 800 mg / ден, определена от телесната повърхност. челните кости и липсата на париетални кости.Тези ефекти не са наблюдавани при дози ≤30 mg / kg.

В изследване на токсикологията за развитие при млади плъхове (ден 10 до ден 70 след раждането) не са идентифицирани нови целеви органи в сравнение с известните органи прицели при възрастни плъхове. В токсикологичното проучване при непълнолетни животни са наблюдавани ефекти върху растежа, забавено отваряне на вагината и отделяне на препуциума при приблизително 0,3-2 пъти средната педиатрична експозиция при максималната препоръчителна доза от 340 mg / m2. Освен това се наблюдава смъртност при млади животни (около отбиването) при приблизително 2 пъти средната педиатрична експозиция при максималната препоръчителна доза от 340 mg / m2.

Двугодишно проучване за канцерогенност при плъхове, лекувани с дози от 15, 30 и 60 mg / kg / ден на иматиниб, показва статистически значимо намаляване на продължителността на живота при мъжете, лекувани при 60 mg / kg / ден, и женските, лекувани в дози ≥30 mg / kg / ден. Хистопатологичното изследване на трупове разкрива кардиомиопатия (двата пола), хронична прогресивна нефропатия (жени) и папилом на препуциалната жлеза като основни причини за смърт или жертва. Целевите органи за неопластични промени са бъбреците., Пикочния мехур, уретрата, препуциалните и клиторалните жлези, тънките черва, паращитовидните жлези, надбъбречните жлези и не-жлезистата част на стомаха.

Папиломи / карциноми на препуциалните и клиторалните жлези са наблюдавани при дози от 30 mg / kg / ден нататък, което представлява приблизително 0,5 или 0,3 пъти дневната експозиция при хора съответно при 400 mg или 800 mg / ден (на базата на AUC) и 0,4 пъти дневната експозиция при деца при 340 mg / m2 / ден (въз основа на AUC) .Не наблюдаваното ниво на ефект (NOEL) е 15 mg / kg / ден. Бъбречен аденом / карцином, папилом на пикочния мехур и уретрата, аденокарциноми на тънките черва, аденоми на околоушните жлези, доброкачествени и злокачествени тумори на медуларната част на надбъбречните жлези и папиломи / карциноми на не-жлезистата част на стомаха, които се наблюдават при 60 mg / kg / ден, което представлява приблизително 1,7 или 1 пъти дневната експозиция при хора при 400 mg / ден или 800 mg / ден, съответно (въз основа на AUC). и 1,2 пъти дневната експозиция при деца при 340 mg / m2 / ден (въз основа на AUC). няма наблюдаван ефект (NOEL) е 30 mg / kg / ден.

При хората механизмът и значението на тези открития в проучването за канцерогенеза при плъхове все още не са изяснени.

Не-неопластични лезии, неидентифицирани в предишни предклинични проучвания, включват сърдечно-съдовата система, панкреаса, ендокринните органи и зъбите. Най -забележимите промени включват сърдечна хипертрофия и разширяване, което води до признаци на сърдечна недостатъчност при някои животни.

Активното вещество иматиниб показва екологичен риск за седиментните организми.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ

06.1 Помощни вещества

Съдържание на капсулата: Микрокристална целулоза

Кросповидон

Магнезиев стеарат

Колоиден силициев диоксид, безводен

Черупка на капсулата: желатин

Жълт железен оксид (E172)

Титанов диоксид (E171)

Мастило за печат: Червен железен оксид (E172)

Шеллак

Соев лецитин

06.2 Несъвместимост

Не е от значение.

06.3 Срок на валидност

2 години

06.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30 ° C.

Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от влага.

06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката

PVC / алуминиев блистер

Опаковки от 30 капсули.

06.6 Инструкции за употреба и боравене

Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.

07.0 Притежател на разрешението за търговия

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Хоршам

Западен Съсекс, RH12 5AB

Великобритания

08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ

EU/1/01/198/001

035372010

09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО

Дата на първо разрешаване: 07 ноември 2001 г.

Дата на последното подновяване: 07 ноември 2006 г.

10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА

Юли 2014 г.

11.0 ЗА РАДИОЛЕКАТИ, ПЪЛНИ ДАННИ ЗА ВЪТРЕШНАТА ДОЗИМЕТРИЯ НА РАДИАЦИЯТА

12.0 ЗА РАДИОЛЕКАТИ, ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПОДРОБНИ ИНСТРУКЦИИ ЗА ПЪРВИЧНА ПОДГОТОВКА И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО