Активни съставки: Ривароксабан
Xarelto 2,5 mg филмирани таблетки
Пакетните вложки Xarelto се предлагат за размери на опаковките:- Xarelto 2,5 mg филмирани таблетки
- Xarelto 10 mg филмирани таблетки
- Xarelto 15 mg филмирани таблетки, Xarelto 20 mg филмирани таблетки
Защо се използва Xarelto? За какво е?
Вие сте получили Xarelto, защото сте били диагностицирани с остър коронарен синдром (набор от състояния, които включват сърдечен удар и нестабилна стенокардия, тежка форма на гръдна болка) и сте наблюдавали увеличение на някои сърдечни маркери в кръвните тестове.
При възрастни Xarelto намалява риска от друг инфаркт или риска от смърт от заболяване, свързано със сърцето или кръвоносните съдове.
Xarelto съдържа активното вещество ривароксабан и принадлежи към група лекарства, наречени антитромботични средства. Действието му се дължи на блокирането на фактор на съсирването (фактор Ха), който е последван от намалена склонност на кръвта да образува съсиреци.
Xarelto няма да се дава само на вас. Вашият лекар също ще Ви предпише:
- ацетилсалицилова киселина (известна още като аспирин) или
- ацетилсалицилова киселина плюс клопидогрел или тиклопидин.
Противопоказания Когато Xarelto не трябва да се използва
Не приемайте Xarelto
- ако сте алергични към ривароксабан или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6)
- ако имате прекомерно кървене (кървене)
- ако имате заболяване или състояние в част от тялото, което увеличава риска от тежко кървене (например стомашни язви, рани или кървене в мозъка, скорошна операция на мозъка или очите)
- ако приемате лекарства за предотвратяване на съсирването (напр. варфарин, дабигатран, апиксабан или хепарин), освен ако не смените антикоагулантната терапия или когато приемате хепарин през венозен или артериален катетър, за да го поддържате отворен.
- ако имате остър коронарен синдром и преди това сте имали кървене или кръвен съсирек в мозъка (инсулт)
- ако имате чернодробно заболяване, което увеличава риска от кървене,
- по време на бременност или кърмене
Не приемайте Xarelto и уведомете Вашия лекар, ако някое от описаните състояния се отнася за Вас.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Xarelto
Говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Xarelto
Обърнете специално внимание при употребата на Xarelto
- ако имате повишен риск от кървене, какъвто би могъл да бъде, ако имате:
- тежко бъбречно заболяване, тъй като бъбречната функция може да промени количеството лекарство, което е активно в организма
- ако приемате други лекарства за предотвратяване на съсирването (напр. варфарин, дабигатрантексилат, апиксабан или хепарин), ако промените антикоагулантната си терапия или когато приемате хепарин през венозен или артериален катетър, за да го поддържате отворен (вж. точка „Други лекарства и Xarelto ")
- нарушения на кръвосъсирването
- много високо кръвно налягане, което не се контролира с лекарства
- заболявания на стомаха или червата, които биха могли да причинят кървене, като възпаление на червата или стомаха или възпаление на хранопровода, например причинено от гастроезофагеална рефлуксна болест (заболяване, при което киселинността на стомаха се повишава нагоре по хранопровода)
- нарушение на кръвоносните съдове в задната част на окото (ретинопатия)
- белодробно заболяване с увеличени, напълнени с гной бронхи (бронхиектазии) или предишно кървене от белите дробове
- тумор, разположен в критичен орган на тялото
- е на над 75 години
- тежи 60 кг или по -малко
Ако някое от горните се отнася за Вас, уведомете Вашия лекар преди да приемете Xarelto. Вашият лекар ще реши дали трябва да се лекувате с това лекарство и дали трябва да бъдете под строго наблюдение.
Ако имате нужда от операция:
- Много е важно да приемате Xarelto преди и след операцията Ви точно в определените от Вашия лекар времена.
Деца и юноши
Xarelto не се препоръчва за хора под 18 -годишна възраст. Няма достатъчно информация за употребата му при деца и юноши.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Xarelto
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта.
- Ако приемате:
- някои лекарства за гъбични инфекции (напр. кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол), освен ако не се прилагат само върху кожата
- някои антивирусни лекарства за ХИВ / СПИН (напр. ритонавир)
- други лекарства, използвани за инхибиране на съсирването (например еноксапарин, клопидогрел или антагонисти на витамин К, като варфарин и аценокумарол)
- противовъзпалителни и обезболяващи лекарства (напр. напроксен или ацетилсалицилова киселина)
- дронедарон, лекарство, използвано за лечение на предсърдно мъждене
Ако някое от описаните състояния се отнася за Вас, уведомете Вашия лекар преди да приемете Xarelto, тъй като ефектът от Xarelto може да бъде засилен.Вашият лекар ще реши дали трябва да се лекувате с това лекарство и дали трябва да бъдете внимателно проследявани.
Ако Вашият лекар смята, че имате повишен риск от развитие на язва на стомаха или червата, той може да Ви предпише превантивно лечение на язва.
- Ако приемате:
- някои лекарства за лечение на епилепсия (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал)
- Жълт кантарион (Hypericum perforatum), билково лекарство, използвано за депресия
- рифампицин, антибиотик
Ако някое от описаните състояния се отнася за Вас, уведомете Вашия лекар преди да приемете Xarelto, тъй като ефектите от Xarelto могат да бъдат намалени. Вашият лекар ще реши дали трябва да се лекувате с Xarelto и дали трябва да бъдете под строго наблюдение.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Не приемайте Xarelto, ако сте бременна или кърмите.Ако има възможност да забременеете, използвайте надежден метод за контрол на раждаемостта, докато приемате Xarelto. Ако забременеете, докато приемате това лекарство, незабавно уведомете Вашия лекар, който ще реши как да продължи лечението.
Шофиране и работа с машини
Xarelto може да причини замаяност (честа нежелана реакция) или припадък (нечеста нежелана реакция) (вижте точка 4, "Възможни нежелани реакции"). Ако се появят тези симптоми, не шофирайте и не работете с машини.
Xarelto съдържа лактоза.
Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете този лекарствен продукт.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Xarelto: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Каква доза да приемате
Препоръчителната доза е една таблетка от 2,5 mg два пъти дневно. Винаги приемайте Xarelto по едно и също време на деня (например една таблетка сутрин и една вечер). Това лекарство може да се приема със или без храна.
Ако имате затруднения с преглъщането на таблетката цяла, попитайте Вашия лекар как да приемате Xarelto в противен случай. Таблетката може да бъде натрошена и смесена с малко вода или ябълково пюре непосредствено преди приемането.
Ако е необходимо, Вашият лекар може да Ви даде натрошената таблетка Xarelto през епруветка, поставена в стомаха Ви.
Xarelto няма да се дава само на вас. Вашият лекар също ще Ви предпише:
- ацетилсалицилова киселина (известна още като аспирин) или
- ацетилсалицилова киселина плюс клопидогрел или тиклопидин.
Вашият лекар ще Ви предпише правилната доза от тези лекарства (обикновено 75 до 100 mg ацетилсалицилова киселина на ден или дневна доза от 75 - 100 mg ацетилсалицилова киселина плюс дневна доза от 75 mg клопидогрел или стандартна дневна доза тиклопидин. ).
Кога да започнете с Xarelto
Лечението с Xarelto трябва да започне възможно най -скоро след стабилизиране на острия коронарен синдром, не по -рано от 24 часа след хоспитализацията и когато обикновено парентералната антикоагулация (чрез инжектиране) би била прекратена. Продължително продължи лечението му.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели прекалено много Xarelto
Ако сте приели повече от необходимата доза Xarelto
Свържете се незабавно с Вашия лекар, ако сте приели твърде много таблетки Xarelto. Ако сте приели твърде много Xarelto, рискът от кървене се увеличава.
Ако сте пропуснали да приемете Xarelto
Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза. Ако пропуснете доза, вземете следващата доза в обичайното време.
Ако сте спрели приема на Xarelto
Приемайте редовно Xarelto толкова дълго, колкото Ви е предписал Вашият лекар.
Не спирайте приема на Xarelto, без първо да говорите с Вашия лекар.Ако спрете приема на това лекарство, това може да увеличи риска от нов инфаркт или инсулт или смърт от сърдечно или съдово заболяване.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Xarelto
Както всички лекарства, Xarelto може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Подобно на други подобни лекарства (антитромботични средства), Xarelto може да причини потенциално животозастрашаващо кървене. Масивното кървене може да причини внезапно спадане на кръвното налягане (шок). В някои случаи кървенето може да не настъпи. Да е очевидно.
Възможни нежелани реакции, които могат да показват кървене:
Уведомете незабавно Вашия лекар, ако забележите някоя от следните нежелани реакции:
- продължителна или прекомерна загуба на кръв
- необичайна слабост, умора, бледост, замаяност, главоболие, подуване с неизвестен произход, задух, болка в гърдите или стенокардия, които могат да бъдат признаци на кървене,
Вашият лекар може да реши да Ви наблюдава отблизо или да промени вида на лечението.
Общ списък на възможните странични ефекти:
Чести (може да засегнат до 1 на 10 потребители)
- кръвоизлив в стомаха или червата, урогенитален кръвоизлив (включително кръв в урината и обилна менструация), кървене от носа, кръвоизлив в венците
- кръвоизлив в окото (включително кръвоизлив в бялото око)
- кървене в тъканите или кухината на тялото (хематом, синини)
- кашляне на кръв
- кървене от кожата или под кожата
- кървене след операция
- загуба на кръв или течност от оперативната рана
- подуване на крайниците
- болка в крайниците
- треска
- намаляване на броя на червените кръвни клетки, което може да причини бледност и слабост или задух
- стомашна болка, лошо храносмилане, гадене или повръщане, запек, диария
- ниско кръвно налягане (симптомите включват замаяност или припадък при изправяне)
- намалена сила и енергия (слабост, умора), главоболие, замаяност,
- обрив, сърбеж
- бъбречна недостатъчност (може да се установи с тестове, направени от лекаря)
- повишаване на някои чернодробни ензими в кръвните тестове
Нечести (може да засегнат до 1 на 100 потребители)
- кръвоизлив в мозъка или вътре в черепа
- кървене в една става, причиняващо болка и подуване
- припадък
- неразположение
- суха уста
- ускорен пулс
- алергични реакции, включително алергични кожни реакции
- уртикария
- чернодробна недостатъчност (това може да се установи чрез тестове, направени от лекаря)
- кръвните тестове могат да покажат повишаване на билирубина, някои ензими в панкреаса или черния дроб или в броя на тромбоцитите
Редки (може да засегнат до 1 на 1 000 потребители)
- кървене в мускул
- локализиран оток
- пожълтяване на кожата и очите (жълтеница)
- образуване на натрупване на кръв (хематом) в слабините като усложнение на сърдечна процедура, която включва поставяне на катетър в артерията на крака (псевдоаневризма)
Честота не е известна (честотата не може да бъде оценена от наличните данни)
- повишено налягане в мускулите на краката или ръцете след "кървене, което причинява болка, подуване, промени в усещането, изтръпване или парализа (синдром на отделението след" кървене)
- бъбречно увреждане след тежко кървене
След разрешаването на лекарството са наблюдавани следните нежелани реакции: ангиоедем и алергичен оток (подуване на лицето, устните, устата, езика или гърлото).
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и всеки блистер след „Годен до / Годен до“. Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Състав и лекарствена форма
Какво съдържа Xarelto
- Активната съставка е ривароксабан. Всяка таблетка съдържа 2,5 mg ривароксабан.
- Другите съставки са:
Ядро на таблетката: микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий, лактоза монохидрат, хипромелоза, натриев лаурил сулфат, магнезиев стеарат.
Наслояване на таблетки: макрогол 3350, хипромелоза, титанов диоксид (Е 171), жълт железен оксид (Е 172).
Как изглежда Xarelto и какво съдържа опаковката
Xarelto 2,5 mg филмирани таблетки са светложълти, кръгли, двойно изпъкнали, с вдлъбнато релеф BAYER от едната страна и "2.5" и триъгълник с вдлъбнатина от другата страна.
Таблетките се предлагат в блистери в картонени опаковки с 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 или 196 филмирани таблетки или перфорирани блистери за единична доза в картонени кутии с 10 x 1 или 100 x 1 филмирани таблетки или в опаковка кратни размери, съдържащи 10 опаковки, всяка от които съдържа 10 x 1 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
XARELTO 2,5 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
▼ Лекарственият продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото идентифициране на нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщите нежелани реакции.
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 2,5 mg ривароксабан.
Помощно вещество с известни ефекти:
всяка филмирана таблетка съдържа 33,92 mg лактоза (като монохидрат), вижте точка 4.4.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Кръгли, двойно изпъкнали, светложълти таблетки (диаметър 6 mm, радиус на кривината mm), с вдлъбнатината BAYER от едната страна и "2.5" и триъгълник с вдлъбнатина от другата страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Xarelto, прилаган заедно само с ацетилсалицилова киселина (ацетилсалицилова киселина, ASA) или с ASA и клопидогрел или тиклопидин, е показан за профилактика на атеротромботични събития при възрастни пациенти след остър коронарен синдром (ОКС) с повишени сърдечни биомаркери (вж. Точки 4.3, 4.4 и 5.1).
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Препоръчителната доза е 2,5 mg два пъти дневно.
В допълнение, пациентите трябва да приемат дневна доза от 75-100 mg ASA или дневна доза от 75-100 mg ASA в допълнение към дневната доза от 75 mg клопидогрел или стандартна дневна доза тиклопидин.
Лечението трябва да се оценява редовно при отделния пациент, като се има предвид, от една страна, рискът от исхемични събития, а от друга - рискът от кървене. Удължаването на лечението над 12 месеца трябва да се оценява въз основа на всеки отделен пациент, тъй като опитът ограничени са до 24 месеца (вж. точка 5.1)
Лечението с Xarelto трябва да започне възможно най -скоро след стабилизиране на ACS събитието (включително процедури за реваскуларизация); не по -рано от 24 часа след хоспитализацията и по времето, когато парентералната антикоагулация обикновено би била спряна.
Ако се пропусне доза, пациентът трябва да продължи с препоръчителната редовна доза според установената схема на дозиране. Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсира пропуснатата доза.
Преминаване от антагонисти на витамин К (AVK) към Xarelto
При пациенти, които преминават от VKA към Xarelto, след като са приели Xarelto,Международно нормализирано съотношение (INR) ще бъде фалшиво висока. INR не е предназначен за измерване на антикоагулантната активност на Xarelto и затова не трябва да се използва (вж. Точка 4.5).
Преминаване от Xarelto към антагонисти на VitaminK (AVK)
По време на прехода от Xarelto към AVK съществува възможност за неадекватен антикоагулант ефект. Когато се прави промяна в друг антикоагулант, трябва да се осигури адекватно и непрекъснато ниво на антикоагулация. Имайте предвид, че Xarelto може да помогне за повишаване на INR.
При пациенти, преминаващи от Xarelto към VKAs, VKAs трябва да се дават в комбинация, докато INR е ≥2.0. През първите два дни от преходната фаза, дозировката на VKA трябва да бъде първоначален стандарт и след това ще се основава на „INR. Във фазата на едновременно лечение с Xarelto и AVK, INR трябва да се определи не по -рано от 24 часа след предишната доза Xarelto, но преди следващата доза.След спиране на Xarelto, INR може да бъде надеждно определен. След поне 24 часа след изминали от последната доза (вж. точки 4.5 и 5.2).
Преминаване от парентерални антикоагуланти към Xarelto
При пациенти, лекувани с парентерален антикоагулант, преустановете лечението с парентерален антикоагулант и започнете терапията с Xarelto 0 до 2 часа преди следващия път, когато се дължи парентерален лекарствен продукт (напр. Хепарин с ниско молекулно тегло).) Или при прекратяване на непрекъснато парентерално лекарство продукт (например интравенозен нефракциониран хепарин).
Преминаване от Xarelto към парентерални антикоагуланти
Приложете първата доза парентерален антикоагулант, когато трябваше да се приложи следващата доза Xarelto.
Специални популации
Бъбречна недостатъчност
Ограничените клинични данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 ml / min) показват, че плазмените концентрации на ривароксабан са значително повишени. Ето защо Xarelto трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти. Не се препоръчва за употреба при пациенти с креатининов клирънс
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 50-80ml / min) или умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-49ml / min) (вж. Точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Xarelto е противопоказан при пациенти с чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значителен риск от кървене, включително пациенти с цироза с Child Pugh B и C (вж. Точки 4.3 и 5.2).
Възрастно население
Няма коригиране на дозата ù (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Телесно тегло
Без коригиране на дозата (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Секс
Няма коригиране на дозата (вж. Точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Xarelto при деца на възраст 0-18 години не са установени. Няма налични данни, поради което Xarelto не се препоръчва за употреба при деца под 18-годишна възраст.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Xarelto може да се приема със или без храна (вж. Точки 4.5 и 5.2).
За пациенти, които не могат да поглъщат таблетки цели, таблетката Xarelto може да се натроши и смеси с малко вода или ябълково пюре непосредствено преди употреба и да се приложи перорално.
След като бъде смачкана, таблетката Xarelto може да се прилага и през сонда, при условие че се потвърди правилното поставяне на епруветката. Натрошената таблетка трябва да се приложи с малко количество вода през сонда, която след това трябва да се изплакне с вода (вж. Точка 5.2).
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Протича клинично значимо кървене.
Травми или състояния, които представляват значителен риск от голямо кървене. Те могат да включват скорошна или продължаваща стомашна язва, наличие на злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, скорошна мозъчна или гръбначна травма, мозъчна, гръбначна или офталмологична хирургия, скорошни вътречерепни кръвоизливи, известни или предполагаеми варици на хранопровода, артериовенозни малформации, съдови аневризми или големи интраспинални инфекции или интрацеребрални съдови дисфункции.
Едновременно лечение с други антикоагуланти, като нефракционирани хепарини, нискомолекулни хепарини (еноксапарин, далтепарин и др.), Хепаринови производни (фондапаринукс и др.), Перорални антикоагуланти (варфарин, дабигатран етексилат, апиксабан и др.), С изключение на специфичен случай на промяна в антикоагулантната терапия (вж. точка 4.2) или когато нефракционирани хепарини се прилагат в дози, необходими за поддържане на отворен централен катетър, венозен или артериален (вж. точка 4.5).
Едновременно лечение на ACS с антитромбоцитна терапия при пациенти с предишен инсулт или преходна исхемична атака (преходна исхемична атака, TIA) (вижте точка 4.4).
Чернодробни нарушения, свързани с коагулопатия и клинично значителен риск от кървене, включително пациенти с цироза с Child PughB и C (вж. Точка 5.2).
Бременност и кърмене (вж. Точка 4.6).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Ефикасността и безопасността на Xarelto са проучени в комбинация с антитромбоцитните средства аспирин и клопидогрел / тиклопидин.Лечение с други антитромбоцитни средства, като напр. прасугел или тикагрелор не е проучен и не се препоръчва.
Препоръчва се наблюдение съгласно обичайната практика при пациента на антикоагулантна терапия през целия период на лечение.
Риск от кървене
Както при другите антикоагуланти, пациентите, приемащи Xarelto, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на кървене. Препоръчва се да се използва с повишено внимание при условия на повишен риск от кървене. Приложението на Xarelto трябва да се преустанови в случай на тежко кървене.
В клинични проучвания по време на продължително лечение с ривароксабан в допълнение към еднократна или двойна антитромбоцитна терапия се съобщава за кървене от лигавицата (напр. Епистаксис, венци, стомашно-чревно и пикочно-полово кървене) и анемия. Следователно, в допълнение към адекватното клинично наблюдение, може да бъде важно, ако се сметне за подходящо, да се извършат лабораторни проверки на хемоглобин / хематокрит за откриване на окултно кървене.
Няколко подпопулации пациенти, описани подробно по -долу, имат повишен риск от кървене. Следователно, употребата на Xarelto в комбинация с двойна антитромбоцитна терапия при пациенти, за които е известно, че са с повишен риск от кървене, трябва да се прецени спрямо ползата от гледна точка на превенцията на атеротромботични събития. Освен това такива пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани за поява. и симптоми на усложнения при кървене и анемия след започване на лечението (вж. точка 4.8).
Намаляването на хемоглобина или кръвното налягане с неизвестен произход трябва да доведе до търсене на хеморагичен фокус.
Въпреки че лечението с ривароксабан не изисква непрекъснат мониторинг на експозицията, измерването на нивата на ривароксабан с калибриран количествен анализ на антифактор Ха може да бъде полезно в изключителни ситуации, когато познаването на експозицията на ривароксабан може да бъде полезно при вземане на клинично решение, например в случаи на предозиране и спешна хирургия (вж. точки 5.1 и 5.2).
Бъбречна недостатъчност
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининовият клирънс плазмените нива на ривароксабан могат да се повишат значително (средно 1,6 пъти), което може да увеличи риска от кървене. Xarelto трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с креатининов клирънс между 15 и 29 ml / min. Не се препоръчва за употреба при пациенти с креатининов клирънс
При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-49 ml / min), които приемат други лекарствени продукти, които повишават плазмените концентрации на ривароксабан, Xarelto трябва да се използва с повишено внимание (вж. Точка 4.5).
Взаимодействия с други лекарства
Употребата на Xarelto не се препоръчва при пациенти, лекувани едновременно със системни азолни противогъбични средства (като кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или HIV протеазни инхибитори (напр. Ритонавир). Тези активни вещества са мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp и следователно може да повиши плазмените концентрации на ривароксабан до клинично значима степен (средно 2,6 пъти), което може да доведе до повишен риск от кървене (вж. точка 4.5).
Бъдете внимателни, ако пациентите се лекуват едновременно с лекарствени продукти, които повлияват хемостазата, като нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), ацетилсалицилова киселина и антиагреганти. Може да се обмисли подходящо профилактично лечение за пациенти с риск от пептична язва (вж. Точка 4.5).
След остър коронарен синдром, пациентът, лекуван с Xarelto и ASA или с Xarelto и ASA плюс клопидогрел / тиклопидин, трябва да получи едновременно лечение с НСПВС само ако ползата надвишава риска от кървене.
Други рискови фактори за кървене
Както при другите антитромботици, ривароксабан не се препоръчва при пациенти с повишен риск от кървене, като:
• вродени или придобити нарушения на кървенето
• тежка неконтролирана артериална хипертония
• друго стомашно -чревно заболяване без активна язва, което потенциално може да доведе до усложнения при кървене (например възпалително заболяване на червата, езофагит, гастрит и гастроезофагеална рефлуксна болест)
• съдова ретинопатия
• бронхиектазии или анамнеза за белодробен кръвоизлив
Трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с ОКС:
•> 75 -годишна възраст, когато се прилага заедно с АСК самостоятелно или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин
• с ниско телесно тегло (
Пациенти с предишен инсулт или TIA
Xarelto 2,5 mg е противопоказан за лечение на ОКС при пациенти с предишен инсулт или ТИА (вж. Точка 4.3). Някои пациенти с ОКС с предшестващ инсулт или ТИА са изследвани, но наличните ограничени данни за ефикасността показват, че тези пациенти нямат полза от лечението.
Спинална / епидурална анестезия или пункция
В случай на невраксиална анестезия (спинална / епидурална анестезия) или спинална / епидурална пункция, пациентите, лекувани с антитромботични средства за предотвратяване на тромбоемболични усложнения, са изложени на риск от епидурален или гръбначен хематом, който може да причини продължителна или трайна парализа. Този риск може да се увеличи в случай на постоперативна употреба на постоянни епидурални катетри или комбинирана употреба на лекарствени продукти, които променят хемостазата. Рискът може да се увеличи и в случай на травматична или повтаряща се епидурална или гръбначна пункция. Пациентите трябва да се наблюдават често по отношение на признаци и симптоми на неврологични промени (напр. изтръпване или слабост в долните крайници, дисфункция на червата или пикочния мехур). Необходима е незабавна диагностика и лечение при наличие на неврологично увреждане. връзка между очакваната полза и риска, наличен при пациентите на антикоагулантна терапия или при пациенти, за които се планира антикоагулантна терапия за антитромботична профилактика. Няма клиничен опит с употребата на ривароксабан 2,5 mg само с АСК или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин в тези ситуации.
За да се намали потенциалният риск от кървене, свързано с едновременната употреба на ривароксабан и невраксиална (епидурална / спинална) анестезия или спинална пункция, трябва да се има предвид фармакокинетичният профил на ривароксабан. За предпочитане е да се постави или отстрани епидурален катетър или да се направи пункция лумбален гръбначен стълб, когато се очаква антикоагулантният ефект на ривароксабан да е нисък (вж. точка 5.2). Точното време за постигане на достатъчно нисък антикоагулант ефект при всеки пациент не е известно.
Антитромбоцитните агенти трябва да бъдат прекратени съгласно инструкциите на производителя.
Препоръки за дозиране преди и след инвазивни процедури и операции
Ако е необходима инвазивна процедура или операция, лечението с Xarelto 2,5 mg трябва да бъде спряно, ако е възможно и въз основа на клиничната преценка на лекаря, най -малко 12 часа преди операцията. желателно, приемането на антитромбоцитни средства трябва да се преустанови съгласно инструкциите на производителя.
Ако процедурата не може да бъде отложена, повишеният риск от кървене трябва да бъде оценен във връзка със спешността на интервенцията.
Лечението с Xarelto трябва да бъде възобновено възможно най -скоро след инвазивната процедура или операция, веднага щом клиничната ситуация позволява и е постигната адекватна хемостаза, въз основа на преценката на лекаря (вж. Точка 5.2).
Възрастно население
По -възрастната възраст може да причини повишен риск от кървене (вж. Точка 5.2).
Информация за помощните вещества
Xarelto съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Инхибитори на CYP3A4 и P-gp
Едновременното приложение на ривароксабан и кетоконазол (400 mg веднъж дневно) или ритонавир (600 mg два пъти дневно) води до 2,6 / 2,5-кратно увеличение на средната AUC на ривароксабан и 1,7 / 1,6-кратно увеличение на средната Cmax на ривароксабан, със значително повишаване на фармакодинамиката ефекти: това може да се дължи на повишен риск от кървене.Поради това употребата на Xarelto не се препоръчва при пациенти, получаващи едновременно системно лечение с азолови противогъбични средства, като кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или HIV протеазни инхибитори. Тези активни вещества са мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp (вж. Точка 4.4).
Смята се, че активните вещества, които значително инхибират само един от метаболитните пътища на ривароксабан, CYP3A4 или P-gp, повишават в по-малка степен плазмените концентрации на ривароксабан. Кларитромицин (500 mg два пъти дневно), например, считан за мощен инхибитор на CYP3A4 и слаб до умерен инхибитор на P-gp, индуцира 1,5-кратно увеличение на средната AUC на ривароксабан и 1-кратно увеличение. 4 пъти Cmax Това увеличение е не се счита за клинично значимо (за пациенти с бъбречно увреждане: вж. точка 4.4).
Еритромицин (500 mg три пъти дневно), който инхибира умерено CYP3A4 и P-gp, води до 1,3-кратно увеличение на средната AUC и средната C на ривароксабан. Това увеличение не се счита за клинично значимо.
При лица с леко бъбречно увреждане, еритромицин (500 mg три пъти дневно) индуцира средно 1,8-кратно увеличение на средната AUC на ривароксабан и 1,6-кратно увеличение на C в сравнение с лица с нормална бъбречна функция. При лица с умерено бъбречно увреждане еритромицин индуцира средно 2,0-кратно увеличение на средната AUC на ривароксабан и 1,6-кратно увеличение на C в сравнение с лица с нормална бъбречна функция. Ефектът на еритромицин е адитивен към този на бъбречната недостатъчност (вж. Точка 4.4).
Флуконазол (400 mg веднъж дневно), считан за умерен инхибитор на CYP3A4, повишава средната AUC на ривароксабан с 1,4 пъти и средната C с 1,3 пъти. Това увеличение не се счита за клинично значимо. Бъбречна недостатъчност: вж. Точка 4.4).
Поради ограничените налични клинични данни за дронедарон, едновременното му приложение с ривароксабан трябва да се избягва.
Антикоагуланти
След едновременно приложение на еноксапарин (40 mg единична доза) и ривароксабан (10 mg еднократна доза) се наблюдава адитивен ефект върху активността на анти-фактор Ха при липса на други ефекти върху тестовете за коагулация (PT, aPTT). Еноксапарин не е променил фармакокинетиката на ривароксабан.
Поради повишения риск от кървене, трябва да се внимава в случай на едновременно лечение с друг антикоагулант (вж. Точки 4.3 и 4.4).
НСПВС / антиагреганти
Не са наблюдавани клинично значими увеличения на времето на кървене след едновременното приложение на ривароксабан (15 mg) и напроксен (500 mg). Някои хора обаче могат да имат по -изразен фармакодинамичен отговор.
Не се наблюдават клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно приложение с ривароксабан и 500 mg ацетилсалицилова киселина.
Клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg поддържаща доза) не показва никакво фармакокинетично взаимодействие с ривароксабан (15 mg), но значимо увеличаване на времето на кървене, независимо от степента на тромбоцитна агрегация или нива на Р-селектин или GPIIb / IIIa рецептор.
Внимавайте, ако пациентите се лекуват едновременно с НСПВС (включително ацетилсалицилова киселина) и антиагреганти, тъй като тези лекарствени продукти обикновено увеличават риска от кървене (вж. Точка 4.4).
Варфарин
Преходът от антагониста на витамин К варфарин (INR между 2,0 и 3,0) към ривароксабан (20 mg) или от ривароксабан (20 mg) към варфарин (INR между 2,0 и 3,0) води до увеличаване на протромбиновото време / INR (неопластин), а не на добавка (могат да се наблюдават единични стойности на INR до 12), докато ефектите върху aPTT, инхибирането на активността на фактор Ха и ендогенния тромбинов потенциал (ETP) са адитивни.
Ако са желани фармакодинамичните ефекти на ривароксабан през преходния период, могат да се използват тестове за анти-фактор Ха, PiCT и Heptest активност, тъй като те не се влияят от варфарин. На четвъртия ден след последната доза варфарин, всички тестове ( включително PT, aPTT, инхибиране на активността на Ха и ETP) само отразяват ефекта на ривароксабан.
Ако се желае да се тестват фармакодинамичните ефекти на варфарин по време на преходния период, INR може да се използва при най -ниската концентрация (Cvalle) на ривароксабан (24 часа след предишния прием на ривароксабан), тъй като по това време този тест е минимално повлиян от ривароксабан.
Не са наблюдавани фармакокинетични взаимодействия между варфарин и ривароксабан.
Индуктори на CYP3A4
Едновременното приложение на ривароксабан и мощния индуктор на CYP3A4 рифампицин води до приблизително 50% намаляване на средната AUC на ривароксабан, с паралелно намаляване на неговите фармакодинамични ефекти. Жълт кантарион (Hypericum perforatum)) може да намали плазмените концентрации на ривароксабан. Следователно, едновременното приложение на силни индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва, освен ако пациентът не се наблюдава внимателно за признаци и симптоми на тромбоза.
Други съпътстващи терапии
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно приложение на ривароксабан и мидазолам (субстрат на CYP3A4), дигоксин (субстрат на P-gp), аторвастатин (субстрат на CYP3A4 и P-gp) или омепразол (инхибитор на протонната помпа). Ривароксабан не инхибира или индуцира нито една от основните изоформи на CYP, като CYP3A4.
Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия с храната (вж. Точка 4.2).
Лабораторни параметри
Параметрите на коагулацията (напр. PT, aPTT, HepTest) са предвидимо променени поради механизма на действие на ривароксабан (вж. Точка 5.1).
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Безопасността и ефикасността на Xarelto при бременни жени не са установени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). За потенциална репродуктивна токсичност, присъщ риск от кървене и доказателства, че ривароксабан преминава през плацентата., Xarelto е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Жените с детероден потенциал трябва да избягват да забременеят, докато се лекуват с ривароксабан.
Време за хранене
Безопасността и ефикасността на Xarelto при кърмещи жени не са установени.Данните от животни показват, че ривароксабан се екскретира в кърмата.Поради това Xarelto е противопоказан по време на кърмене (вж. Точка 4.3). Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови / въздържат от терапията.
Плодовитост
Не са провеждани специфични проучвания с ривароксабан за определяне на неговия ефект върху фертилитета при мъже и жени. Не са наблюдавани ефекти при проучване на фертилитета при мъже и жени при плъхове (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Xarelto има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Съобщавани са нежелани реакции като синкоп (честота: нечести) и замаяност (честота: чести) (вж. Точка 4.8). шофирайте или работете с машини.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на ривароксабан е определена в единадесет проучвания фаза III, включващи 32 625 пациенти, изложени на ривароксабан (вж. Таблица 1).
Таблица 1: Брой изследвани пациенти, максимална дневна доза и продължителност на лечението в проучванията фаза III
* Пациенти, изложени на поне една доза ривароксабан
Най -често съобщаваните нежелани реакции при пациенти, лекувани с ривароксабан, са кървене (вж. Точка 4.4 и "Описание на отделните нежелани реакции" по -долу). Най -често докладваното кървене (≥4%) са епистаксис (5.9%) и стомашно -чревен кръвоизлив (4.2%).
Общо свързани с лечението нежелани реакции са наблюдавани при приблизително 67% от пациентите, изложени на поне една доза ривароксабан. Приблизително 22% от пациентите са имали нежелани реакции, считани за свързани с лечението от изследователите.При пациенти, лекувани с 10 mg Xarelto и претърпели операция за смяна на тазобедрена или колянна става, и при пациенти, хоспитализирани по медицински причини, събитията с кървене са настъпили съответно при 6,8% и 12,6% от пациентите, а анемията е настъпила съответно при 5,9% и 2,1% от пациентите. При пациенти, лекувани с 15 mg Xarelto два пъти дневно, са настъпили кръвоизливи, последвани от 20 mg веднъж дневно за лечение на DVT или PE или 20 mg веднъж дневно за предотвратяване на рецидив на DVT и PE. При приблизително 27,8% от пациентите и анемия се е появила при приблизително 2,2 % от пациентите. При пациенти, лекувани за профилактика на инсулт и системна емболия, се съобщава за кървене от всякакъв вид или степен с честота 28 на 100 пациент-години и анемия с честота 2,5 на 100 пациент-години. лекувани за профилактика на атеротромботични събития след остър коронарен синдром (ОКС), се съобщава за кървене с всякаква тежест с честота 22 на 100 пациент-години.Анемия се съобщава с честота 1,4 на 100 пациент-години.
Таблица на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, наблюдавани при Xarelto, са изброени в таблица 2 по -долу, класифицирани по системни органи (според MedDRA) и по честота.
Честотите са дефинирани, както следва:
много чести (≥1 / 10)
чести (≥1 / 100,
нечести (≥ 1/1 000,
редки (≥ 1/10 000,
много рядко (
неизвестна (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).
Таблица 2: Всички свързани с лечението нежелани реакции, съобщени при пациенти във фаза III на проучвания
Наблюдавано при профилактика на венозна тромбоемболия (ВТЕ) при възрастни пациенти, подложени на планова операция за смяна на тазобедрена или колянна става
В, наблюдавани при лечението на ДВТ и РЕ и при предотвратяване на рецидиви като много чести при жените
С, наблюдаван като необичаен при предотвратяване на атеротромботични събития при пациенти след ОКС (след перкутанна коронарна интервенция)
Описание на конкретни нежелани реакции
Поради фармакологичния си механизъм на действие, употребата на Xarelto може да бъде свързана с повишен риск от открито или окултно кървене във всяка тъкан или орган, което може да доведе до постхеморагична анемия. Признаците, симптомите и тежестта (включително фатален изход) варират в зависимост от местоположението и степента или степента на кървене и / или анемия (вж. Точка 4.9 Управление на кървенето). В клинични проучвания се съобщава за по-често кървене от лигавицата (напр. Епистаксис, венци, стомашно-чревно и пикочно-полово кървене) и анемия в сравнение с лечението с VKA по време на продължително лечение с ривароксабан. подходящо, за извършване на лабораторни проверки на хемоглобин / хематокрит за откриване на окултно кървене. Рискът от кървене може да се увеличи при определени категории пациенти, напр. при пациенти с тежка неконтролирана артериална хипертония и / или преминаващи съпътстващо лечение с ефекти върху хемостазата (вж. Хеморагичен риск в точка 4.4). Менструацията може да бъде с по -дълъг интензитет и / или продължителност. подуване с неизвестен произход, диспнея и шок с неизвестен произход.В някои случаи се наблюдават симптоми на сърдечна исхемия като болка в гърдите или стенокардия вследствие на анемия.
При Xarelto са докладвани известни усложнения от тежко кървене, като компартмент синдром и бъбречно увреждане, дължащо се на хипоперфузия. Следователно при оценката на състоянията на пациентите на антикоагулантна терапия трябва да се има предвид възможността за кръвоизлив.
Забележки пост-маркетинг
Следните нежелани реакции са съобщени след пускането на пазара във времева връзка с употребата на Xarelto. Честотата на тези нежелани реакции, съобщени при опит пост-маркетинг не може да се изчисли.
Нарушения на имунната система: Ангиоедем и алергичен оток (В обединени проучвания фаза III тези събития са нечести (≥ 1/1 000,
Хепатобилиарни нарушения: Холестаза, Хепатит (включително хепатоцелуларно увреждане) (При обединени проучвания фаза III тези събития са редки (≥ 1/10 000,
Нарушения на кръвта и лимфната система: Тромбоцитопения (В обединени проучвания фаза III тези събития са нечести (≥ 1/1 000,
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаването на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. , уебсайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Предозиране
Съобщавани са редки случаи на предозиране до 600 mg без усложнения при кървене или други нежелани реакции. Поради ограничената абсорбция се очаква таван ефект без допълнително увеличаване на средната плазмена експозиция при супратерапевтични дози от 50 mg ривароксабан или по -високи.
Няма наличен специфичен антидот, който да антагонизира фармакодинамичните ефекти на ривароксабан.
В случай на предозиране на ривароксабан може да се обмисли използването на активен въглен за намаляване на абсорбцията.
Управление на кървенето
Ако при пациент, лекуван с ривароксабан, настъпи кръвотечение, последващото приложение на ривароксабан трябва да се отложи или лечението да се преустанови, според случая. Полуживотът на ривароксабан е приблизително 5 до 13 часа (вж. Точка 5.2). Лечението на пациента трябва да се индивидуализира в зависимост от тежестта и местоположението на кървенето. При необходимост може да се проведе подходящо симптоматично лечение, като механична компресия (например в случай на тежък епистаксис), хирургична хемостаза с процедури за контрол на кървене, възстановяване на течности и хемодинамична подкрепа, прилагане на кръвни продукти (концентрира еритроцити или прясно замразена плазма, в зависимост от свързаната анемия или коагулопатия) или тромбоцити.
Ако кървенето не може да бъде овладяно чрез описаните мерки, се използва специфичен прокоагулант за обръщане на антикоагулантния ефект, като концентрат на протромбинов комплекс (PCC), активиран концентрат на протромбинов комплекс (APCC) или рекомбинантен фактор VIIa (r-FVIIa).
Към днешна дата обаче има много ограничен клиничен опит с употребата на тези продукти при лица, лекувани с ривароксабан. Препоръката се основава и на ограничени предклинични данни. Трябва да се обмисли повторно приложение на рекомбинантен фактор VIIa, като се коригира дозата въз основа на подобряване на кървенето.В зависимост от локалната наличност, трябва да се консултира с експерт по коагулация в случай на голямо кървене (вж. Точка 5.1).
Не се очаква протамин сулфат и витамин К да повлияят антикоагулантната активност на ривароксабан. Има ограничен опит с транексамова киселина при лица, лекувани с ривароксабан, докато няма опит с аминокапронова киселина и апротинин. Няма научна обосновка за възможна полза или опит със системния хемостатичен десмопресин при пациенти, лекувани с ривароксабан.Поради високото си свързване с плазмените протеини, ривароксабан е малко вероятно да се диализира.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Директен инхибитор на фактор Ха, ATC код: B01AF01
Механизъм на действие
Ривароксабан е директен и силно селективен инхибитор на фактор Ха, с перорална бионаличност. Инхибирането на фактор Ха нарушава вътрешните и външните пътища на коагулационната каскада и инхибира както образуването на тромбин, така и развитието на тромб.
Фармакодинамични ефекти
При хора се наблюдава дозозависимо инхибиране на активността на фактор Ха. Ако се тества с Neoplastin, протромбиновото време (PT) се влияе от ривароксабан по дозозависим начин, с тясна корелация с плазмените концентрации (r-стойност, равна на 0.98). Различни резултати се получават с други реактиви. PT трябва да се изрази за секунди, тъй като INR (Международно нормализирано съотношение) е калибрирано и валидирано само за кумарини и не може да се използва за други антикоагуланти.
В клинично фармакологично проучване, изследващо потенциала за антагонизиране на фармакодинамичните ефекти на ривароксабан при здрави възрастни индивиди (n = 22), ефектите от еднократни дози (50 IU / kg) от два различни вида PCC, един PCC при 3 фактора (Фактори II, IX и X) и 4-факторен PCC (Фактори II, VII, IX и X). 3-факторният PCC намалява средните стойности на PT с Neoplastin с приблизително 1.0 секунда в рамките на 30 минути, в сравнение с намаляването с приблизително 3.5 секунди, наблюдавано при 4-факторния PCC. Обратно, 3-факторният PCC е имал по-голям и по-бърз общ ефект от антагонизиращите промени в ендогенното генериране на тромбин, отколкото 4-факторния PCC (вж. Точка 4.9).
Активираното частично тромбопластиново време (aPTT) и HepTest се увеличават по дозозависим начин; те обаче не се препоръчват за определяне на фармакодинамичните ефекти на ривароксабан. По време на лечението с ривароксабан в клиничната практика не е необходимо проследяване на параметрите на коагулацията. Въпреки това, когато е клинично показано, нивата на ривароксабан могат да бъдат измерени чрез подходящо калибриран количествен тест срещу фактор Xa (вж. Точка 5.2).
Клинична ефикасност и безопасност
Клиничната програма на ривароксабан е създадена, за да демонстрира ефикасността на Xarelto за предотвратяване на сърдечносъдова (CV) смърт, инфаркт на миокарда или инсулт при хора с наскоро прекаран ACS (ST-елевационен миокарден инфаркт). Инфаркт, STEMI], миокарден инфаркт без ST повишение [ миокарден инфаркт без ST-елевация, NSTEMI] или нестабилна стенокардия [нестабилна стенокардия, UA]. лечебни групи: Xarelto 2,5 mg перорално два пъти дневно, 5 mg перорално два пъти дневно или плацебо два пъти дневно, едновременно прилагани само с ASA или с ASA плюс тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин) .Пациентите с ACS и на възраст под 55 години трябва имате или захарен диабет, или предишен инфаркт на миокарда. Средното време на лечение е 13 месеца и продължителността на максималната продължителност на лечението е приблизително 3 години. 93,2% от пациентите са приемали ASA плюс тиенопиридин заедно и 6,8% само ASA. От пациентите, лекувани с двойна антитромбоцитна терапия, 98,8% са получавали клопидогрел, 0,9% са получавали тиклопидин и 0,3% са приемали прасугрел. Пациентите са получили първата доза Xarelto не по -рано от 24 часа и до 7 дни (средно 4,7 дни) след хоспитализация, но възможно най -скоро след стабилизиране на ACS събитието, включително процедури за реваскуларизация, и през това време парентерална антикоагулантна терапия ще бъде спряно.
И двата режима на ривароксабан, 2,5 mg два пъти дневно и 5 mg два пъти дневно, са били ефективни за по -нататъшно намаляване на честотата на сърдечно -съдови събития на фона на стандартното антитромбоцитно лечение. по -ниската доза: следователно, ривароксабан 2,5 mg два пъти дневно, прилаган заедно с ацетилсалицилова киселина (ASA) самостоятелно или с ASA и тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин) се препоръчва за предотвратяване на атеротромботични събития при възрастни пациенти след АКС с повишени сърдечни биомаркери.
В сравнение с плацебо, Xarelto значително намалява първичната съставна крайна точка на СС смърт, инфаркт на миокарда или инсулт. Ползата се определя от намаляване на смъртта от СС и миокарден инфаркт, които се появяват за кратко време и при последователно лечение. Са ефективни през целия период на лечение. самата (виж Таблица 3 и Фигура 1). Първата вторична крайна точка (смърт по каквато и да е причина, миокарден инфаркт или инсулт) също беше значително намалена. "По -нататъшен ретроспективен анализ показа номинално значимо намаляване на честотата на тромбоза на стента в сравнение с плацебо (виж Таблица 3). Честотата на първоначалния резултат от безопасността (не-CABG TIMI тежки кръвоизливи) е била по-висока при пациентите, лекувани с Xarelto, в сравнение с пациентите, получавали плацебо (вж. Таблица 5). на фатални кръвоизливи, хипотония, изискваща лечение с интравенозни инотропни средства и операция за персистиращо кървене.
Таблица 4 показва резултатите от ефикасността при пациенти, подложени на перкутанна коронарна интервенция (PCI). Резултатите за безопасност в тази подгрупа пациенти са сравними с общите резултати за безопасност.
Пациентите с повишени биомаркери (тропонин или CK-MB) и без предшестващ инсулт / TIA съставляват 80% от изследваната популация.Резултатите от тази популация пациенти също са в съответствие с общите резултати за ефикасност и безопасност.
б) срещу плацебо; Дневник-ранг р-стойност * статистически превъзхождащ ** номинално значим
б) срещу плацебо; Дневник-ранг р-стойност ** номинално значими
а) популация, подлежаща на оценка от съображения за безопасност, под лечение
б) срещу плацебо; Дневник-ранг р-стойност
* статистически значим
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отложи задължението да представи резултатите от проучванията с Xarelto в една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечението на тромбоемболични събития. Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с Xarelto във всички подгрупи на педиатричната популация за превенция на тромбоемболични събития (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
05.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Ривароксабан се абсорбира бързо и достига пикови концентрации (Cmax) 2-4 часа след приема на таблетката.
Пероралната абсорбция на ривароксабан е почти пълна и пероралната бионаличност за таблетките от 2,5 mg и 10 mg е висока (80-100%), независимо от гладуването или приема на храна. Приемът с храна не повлиява AUC или Cmax на ривароксабан при дози от 2,5 mg и 10 mg.Ривароксабан таблетки от 2,5 mg и 10 mg могат да се приемат със или без храна.
Фармакокинетиката на ривароксабан е приблизително линейна до приблизително 15 mg веднъж дневно. При по -високи дози абсорбцията се ограничава чрез разтваряне, с намаляване на бионаличността и скоростта на абсорбция с увеличаване на дозата. Този аспект е по -изразен при гладуване, отколкото след хранене. Променливостта във фармакокинетиката на ривароксабан е умерена, като междуиндивидуалната вариабилност (CV%) варира от 30%до 40%.
Абсорбцията на ривароксабан зависи от мястото на освобождаване в стомашно -чревния тракт. Съобщава се за 29% и 56% намаление на AUC и Cmax в сравнение с таблетката, когато гранулите ривароксабан се освобождават в проксималното тънко черво. Експозицията се намалява допълнително, когато ривароксабан се освобождава в дисталното тънко черво или възходящото дебело черво. Следователно, прилагането на ривароксабан дистално в стомаха трябва да се избягва, тъй като абсорбцията на ривароксабан и следователно експозицията може да бъде намалена.
Бионаличността (AUC и Cmax) е сравнима за 20 mg ривароксабан, прилаган перорално като натрошена таблетка, смесена с ябълково пюре или ресуспендирана във вода и приложена чрез сонда, последвана от течна храна, в сравнение с цялата таблетка. Предвид предвидимия и пропорционален на дозата фармакокинетичен профил на ривароксабан, резултатите от бионаличността, получени в това проучване, вероятно ще се прилагат дори при по-ниски дози ривароксабан.
Разпределение
При хората свързването с плазмените протеини е високо и достига приблизително 92% -95% .Основният компонент на свързването е серумният албумин. Обемът на разпределение е умерен, с Vss от около 50 литра.
Биотрансформация и елиминиране
Приблизително 2/3 от приложената доза ривароксабан претърпява метаболитно разграждане; след това едната половина се елиминира от бъбреците, а другата половина чрез фекалиите.Останалата 1/3 от приложената доза се екскретира директно през бъбреците, като непроменена активна съставка в урината, главно чрез активна бъбречна секреция.
Ривароксабан се метаболизира чрез CYP3A4, CYP2J2 и чрез механизми, независими от CYP. Окислителното разграждане на морфолиноновата група и хидролизата на амидните връзки са основните места на биотрансформация. Въз основа на получените данни инвитро, ривароксабан е субстрат на транспортните протеини P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (протеин, устойчив на рак на гърдата).
Непромененият ривароксабан е основното съединение, присъстващо в човешката плазма, в което не се откриват важни или активни циркулиращи метаболити. Със системен клирънс приблизително 10 l / h, ривароксабан може да бъде описан като вещество с нисък клирънс. След интравенозно приложение на доза от 1 mg, елиминационният полуживот е приблизително 4,5 ч. След перорално приложение елиминирането е ограничено от скоростта на абсорбция. Елиминирането на ривароксабан от плазмата се случва с терминален полуживот от 5-9 часа при млади индивиди и 11-13 часа при възрастни хора.
Специални популации
Секс
Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката и фармакодинамиката между мъже и жени.
Възрастно население
Наблюдавани са по -високи плазмени концентрации при пациенти в напреднала възраст, отколкото при млади пациенти, със средни стойности на AUC приблизително 1,5 пъти по -високи, главно поради (очевидно) намален общ и бъбречен клирънс. Не е необходимо коригиране на дозата.
Теглови категории
Екстремните нива на телесно тегло (120 kg) имат само "намалено" влияние върху плазмените концентрации на ривароксабан (по -малко от 25%). Не е необходимо коригиране на дозата.
Междуетнически различия
Не са наблюдавани клинично значими междуетнически различия между пациенти от бялата раса, афроамериканци, испанци, японци или китайци по отношение на фармакокинетиката и фармакодинамиката на ривароксабан.
Чернодробно увреждане
При пациенти с цироза с леко чернодробно увреждане (класифицирано като Child Pugh A) се наблюдават само леки промени във фармакокинетиката на ривароксабан (средно 1,2-кратно увеличение на AUC на ривароксабан), почти сравними с тези в здравата контролна група. класифициран като Child Pugh B), средната AUC на ривароксабан е значително увеличена 2,3 пъти в сравнение със здрави доброволци. Несвързаната AUC се повишава 2,6 пъти.Тези пациенти също имат намалено бъбречно елиминиране на ривароксабан, подобно на пациенти с умерено бъбречно увреждане.Няма данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Инхибирането на активността на фактор Ха се повишава 2,6 пъти при пациенти с умерено чернодробно увреждане в сравнение със здрави доброволци; Удължаването на PT също се увеличава с 2,1 пъти. Пациентите с умерено чернодробно увреждане са по -чувствителни към ривароксабан, което води до увеличаване на наклона на корелационната линия ПК / ФД между концентрацията и РТ.
Xarelto е противопоказан при пациенти с чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене, включително пациенти с цироза с Child Pugh B и C (вж. Точка 4.3).
Бъбречна недостатъчност
Наблюдава се повишаване на експозицията на ривароксабан, свързано с намалена бъбречна функция, въз основа на определяне на креатининовия клирънс.При лица с лека (креатининов клирънс 50-80 ml / min), умерена (креатининов клирънс 30-49 ml / min) и тежка (креатининов клирънс 15- 29 ml / min), плазмените концентрации (AUC) на ривароксабан се увеличават съответно с 1,4, 1,5 и 1,6 пъти. се увеличава съответно с 1,5, 1,9 и 2,0 пъти в сравнение със здрави доброволци; по подобен начин PT се увеличава съответно с 1,3, 2,2 и 2,4 пъти. Няма данни за пациенти с креатининов клирънс.
Поради високото си свързване с плазмените протеини, ривароксабан не се очаква да се диализира.
Не се препоръчва за употреба при пациенти с креатининов клирънс
Фармакокинетични данни при пациенти
При пациенти, получаващи ривароксабан 2,5 mg два пъти дневно за предотвратяване на атеротромботични събития при пациенти с ОКС, средната геометрична концентрация (диапазон на прогнозиране 90%) след 2-4 часа и приблизително 12 часа след дозирането (което те приблизително представляват максималната и минималната концентрация в диапазонът на прием) е съответно 47 (13-123) и 9,2 (4.4-18) мкг / л.
Фармакокинетична / фармакодинамична връзка
Фармакокинетичната / фармакодинамичната (FC / FD) връзка между плазмената концентрация на ривароксабан и различните крайни точки на FD (инхибиране на фактор Ха, PT, aPTT, HepTest) се оценява след прилагане на широк спектър от дози (5 - 30 mg два пъти дневно) на ден). Връзката между концентрацията на ривароксабан и активността на фактор Ха най -добре се описва с модел Emax. За PT моделът на линейна регресия обикновено най -добре описва данните. В зависимост от различните използвани реагенти наклонът се различава значително. Когато за PT се използва неопластин, изходният PT е около 13s, а наклонът около 3-4 s / (100mcg / l) .Резултатите от анализа на FC / FD във фаза II и III са сравними с данните, получени при здрави индивиди.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността при деца и юноши до 18 години не са проверени.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Неклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при еднократна доза, фототоксичност, генотоксичност, канцерогенен потенциал и ювенилна токсичност.
Ефектите, наблюдавани при проучвания за токсичност при многократни дози, се дължат предимно на прекомерната фармакодинамична активност на ривароксабан.При плъхове се наблюдават повишени плазмени нива на IgG и IgA при клинично значими нива на експозиция.
При плъхове не са наблюдавани ефекти върху фертилитета при мъже или жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, свързана с фармакологичния механизъм на действие на ривароксабан (напр. Усложнения при кървене). При клинично значими плазмени концентрации се наблюдава ембриофетална токсичност (загуба след имплантация, забавено / прогресивно осифициране). Множество светли чернодробни петна ), повишена честота на чести малформации и плацентарни аномалии В пре- и постнаталното проучване при плъхове се наблюдава намаляване на жизнеспособността на потомството при дози, токсични за майката.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Ядро на таблета
Микрокристална целулоза
Натриева кроскармелоза
Лактоза монохидрат
Хипромелоза
Натриев лаурил сулфат
Магнезиев стеарат
Покриващ филм
Макрогол 3350
Хипромелоза
Титанов диоксид (E 171)
Жълт железен оксид (Е 172)
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години
06.4 Специални условия на съхранение
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
ПП / алуминиеви блистери в картонени кутии с 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 или 196 филмирани таблетки или перфорирани блистери с единична доза в картонени кутии 10x1 или 100x1 или в много опаковки, съдържащи 100 филмирани таблетки (10 опаковки 10x1).
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции за изхвърляне.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Bayer Pharma AG
13342 Берлин
Германия
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
14 таблетки блистер (PP / alu) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28 таблетки блистер (PP / alu) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
56 таблетки блистер (PP / alu) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
60 таблетки блистер (PP / alu) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
98 таблетки блистер (PP / alu) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
168 таблетки блистер (PP / alu) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
196 таблетки блистер (PP / alu) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
10 x 1 таблетка блистер (PP / alu) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
100 x 1 таблетка блистер (PP / alu) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
10 x 10 x 1 таблетка блистер (PP/alu) EU/1/08/472/034
30 таблетки блистер (PP/alu) EU/1/08/472/035
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 30 септември 2008 г.
Дата на последното подновяване: 22 май 2013 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
05/2015