Активни съставки: Бисмутов калиев субцитрат, Метронидазол, Тетрациклинов хидрохлорид
Pylera 140 mg / 125 mg / 125 mg капсули
Защо се използва Pylera? За какво е?
Pylera съдържа 3 различни активни съставки: бисмутов субцитрат калий, метронидазол и тетрациклин хидрохлорид.
Тетрациклинът и метронидазолът принадлежат към група лекарства, наречени антибиотици. Бисмутов калиев субцитрат помага на антибиотиците да лекуват инфекцията.
Pylera съдържа група лекарства, използвани за лечение на възрастни пациенти, заразени с Helicobacter pylori (H. pylori), които имат или са имали язва. H. pylori е бактерия, открита в лигавицата на стомаха.
Pylera трябва да се приема заедно с лекарство, наречено омепразол. Омепразол е лекарство, което действа чрез намаляване на количеството киселина, произвеждана от стомаха. Едновременното приложение на Pylera и омепразол действа чрез лечение на инфекцията и намаляване на възпалението на стомашната лигавица.
Противопоказания Когато Pylera не трябва да се използва
Не приемайте Pylera:
- ако сте бременна или кърмите
- ако сте на възраст под 12 години
- ако имате бъбречни проблеми
- ако имате чернодробни проблеми
- ако сте алергични (свръхчувствителни) към бисмутов субцитрат калий, метронидазол или други производни на нитроимидазол, тетрациклин или към някоя от останалите съставки на Pylera (вж. точка 6).
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Pylera
Говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Pylera.
Обърнете специално внимание при употребата на Pylera:
- ако трябва да направите рентгеново изследване, тъй като Pylera може да промени резултатите
- ако трябва да направите кръвни изследвания, тъй като Pylera може да повлияе на резултатите
- ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари.
Избягвайте излагането на слънчева светлина и шезлонги, докато приемате Pylera, тъй като лекарството може да засили ефекта им. Уведомете Вашия лекар, ако имате слънчево изгаряне.
Деца и юноши
Капсулите Pylera не трябва да се дават на деца под 12 -годишна възраст и не се препоръчват за деца на възраст между 12 и 18 години.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Pylera
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта.
По -специално, кажете на Вашия лекар, ако приемате или наскоро сте приемали някое от следните лекарства:
- литий, за лечение на някои психични заболявания
- лекарства, използвани за разреждане на кръвта или предотвратяване на съсирването на кръвта (напр. варфарин)
- фенитоин и фенобарбитал за епилепсия
- метоксифлуран (анестетик)
- други антибиотици, особено пеницилин
- добавки, съдържащи желязо, цинк, натриев бикарбонат
- едновременното приложение на Pylera и други лекарства, съдържащи бисмут, ако се удължи, може да засегне нервната система
- бусулфан и флуороурацил, използвани за химиотерапия
- циклоспорин, използван за намаляване на имунната реакция след трансплантация
- дисулфирам, използван за лечение на алкохолизъм
- ранитидин, използван при лошо храносмилане и киселини
- ретиноиди за кожни заболявания
- атовакуон за лечение на "белодробна инфекция" Не приемайте антиациди, съдържащи алуминий, калций или магнезий с Pylera.
Pylera с храна, напитки и алкохол
Pylera трябва да се приема с пълна чаша вода след основно хранене и преди лягане (за предпочитане след лека закуска).
Когато приемате Pylera и през целия период на лечение, трябва да избягвате млечни продукти (като мляко или кисело мляко) или напитки с добавен калций, тъй като те могат да променят действието на лекарството.
Алкохолът трябва да се избягва по време на приема на Pylera и поне 24 часа след края му. Пиенето на алкохол, докато приемате Pylera, може да предизвика неприятни странични ефекти като гадене, повръщане, болки в стомаха (коремни спазми), зачервяване и главоболие.
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Не приемайте Pylera, ако сте бременна, може да забременеете по време на лечението или ако подозирате, че сте бременна. Уведомете Вашия лекар, ако забременеете, докато приемате Pylera.
Не кърмете, докато приемате Pylera, тъй като малки следи от компонентите на Pylera преминават в кърмата.
Шофиране и работа с машини
Не шофирайте и не използвайте никакви инструменти или машини, ако се чувствате замаяни, сънливи, имате припадъци или имате временно замъглено или двойно виждане.
Pylera съдържа лактоза и калий
Pylera съдържа лактоза, вид захар. Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете този лекарствен продукт. Pylera съдържа приблизително 96 mg калий на порция (3 капсули, съдържащи по 32 mg калий всяка). Да се има предвид при хора с намалена бъбречна функция или на диета с ниско съдържание на калий.
Дозировка и начин на употреба Как да използвате Pylera: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Pylera трябва да се приема с лекарство, наречено омепразол. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Възрастни и възрастни хора
Вземете 3 капсули Pylera след закуска, 3 капсули след обяд, 3 капсули след вечеря и 3 капсули преди лягане (за предпочитане след лека закуска), за общо 12 капсули на ден. Поглъщайте капсулите цели с пълна чаша вода, за да избегнете възпалено гърло.Важно е да завършите целия курс на лечение (10 дни) и да приемете всичките 120 капсули.
Вземете една омепразол 20 mg капсула / таблетка за закуска и вечеря с дозите на Pylera (за общо 2 капсули / таблетки омепразол на ден).
График на дневно дозиране на Pylera
Ако сте пропуснали да приемете Pylera
Ако сте пропуснали да приемете Pylera, вземете го веднага щом си спомните. Ако обаче е почти време за следващата доза, не приемайте пропуснатата доза.Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.
Ако пропуснете повече от 4 последователни дози Pylera (1 ден), свържете се с Вашия лекар.
Ако сте спрели приема на Pylera
Важно е да завършите целия курс на лечение, дори ако след няколко дни ще започнете да се чувствате по -добре.
Ако спрете Pylera твърде рано, инфекцията може да не е напълно излекувана и симптомите ви да се върнат или да се влошат.Можете също така да развиете резистентност към тетрациклин и / или метронидазол (антибиотици).
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Pylera
Ако сте приели повече от препоръчителната дневна доза Pylera, уведомете Вашия лекар или отидете в най -близкото спешно отделение. Вземете бутилката и останалите капсули със себе си. Така че Вашият лекар да бъде информиран за лекарството, което приемате.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Pylera
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Спрете приема на Pylera и се свържете с лекар или незабавно отидете в болница, ако развиете или забележите някое от следните:
- подуване на лицето, устните, езика или гърлото, което може да причини затруднено преглъщане или дишане
- сърбящ обрив и бучки или копривна треска
Това могат да бъдат признаци на алергична реакция.
- Тежки кожни нежелани реакции (синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell), лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS синдром)) (вж. "Честота неизвестна" по-долу).
Сериозен, но много рядък страничен ефект е мозъчно заболяване (енцефалопатия). Той има различни симптоми, но може да развие треска, скованост на врата, главоболие и да види или чуе неща, които не са там. Той може също да има затруднения при използване на ръцете и краката си, неясна реч или да се чувства объркан. Уведомете незабавно Вашия лекар, ако забележите тези нежелани реакции.
Други възможни странични ефекти
Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 души):
- промени в консистенцията или цвета на изпражненията, включително изпражненията в черен цвят
- диария
- гадене
- лош вкус или метален вкус
Чести (могат да засегнат до 1 на 10 души):
- болка в корема
- запек
- суха уста
- Той се дръпна
- метеоризъм / подуване на корема
- главоболие
- слабост
- чувство на умора или липса на енергия
- чувство на общо неразположение
- вагинална инфекция със симптоми като сърбеж и дразнене в гениталната област, усещане за парене или жълтеникава / бяла вагинална слуз
- повишени концентрации на чернодробни ензими (трансаминази) в кръвните тестове
- урина с черен цвят
- загуба или намаляване на апетита
- чувство на замаяност / чувство на психическо объркване
- сънливост
- кожни проблеми като зачервяване (обрив)
Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 души):
- алергична реакция към лекарството (със симптоми като подуване на лицето, устните, езика или гърлото, което може да причини затруднено преглъщане или дишане, или сърбящ обрив и бучки или копривна треска
- чувство на подуване / подуване
- оригване
- отворена рана в устата / язви в устата
- промени в цвета на езика (език с тъмен цвят)
- подуване на езика
- болка в гърдите, дискомфорт в гърдите
- гъбични инфекции (кандида), които могат да възникнат в устата (със симптоми като бели лезии) или в гениталиите (силен сърбеж, усещане за парене, болка)
- изтръпване
- усещане за изтръпване / "щифтове и игли"
- тремор
- тревожност, депресия или нарушения на съня
- увреждане на паметта
- кожни проблеми като сърбеж или копривна треска
- замъглено (замъглено) зрение
- замаяност (въртяща се глава)
Неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни):
- тежко заболяване с образуване на мехури по кожата, устата, очите и гениталиите (синдром на Stevens-Johnson)
- тежко заболяване с образуване на мехури по кожата (синдром на Лайел, токсична епидермална некролиза)
- грипоподобни симптоми, обрив по лицето впоследствие обширен обрив, придружен от висока телесна температура, повишени чернодробни ензими в кръвните тестове, повишени нива на вид бели кръвни клетки (еозинофилия), увеличени лимфни възли (DRESS)
- образуване на мехури и пилинг на кожата (пилинг на кожата)
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване на адрес www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.С докладването на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и бутилката след "Годен до:" Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Този лекарствен продукт не изисква специални температури за съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Краен срок "> Друга информация
Какво съдържа Pylera
Активните съставки са бисмутов калиев субцитрат, метронидазол и тетрациклин хидрохлорид. Всяка капсула съдържа 140 mg бисмутов калиев субцитрат (еквивалентно на 40 mg бисмутов оксид), 125 mg метронидазол и 125 mg тетрациклин хидрохлорид.
Другите съставки са: магнезиев стеарат (E572), лактоза монохидрат, талк (E553b), титанов диоксид (E171), желатин и мастило, съдържащо шеллак, пропилен гликол и червен железен оксид (E172).
Това лекарство съдържа лактоза и калий. Вижте параграф 2.
Как изглежда Pylera и какво съдържа опаковката
Капсулите Pylera са бели непрозрачни, продълговати твърди капсули с логото на Aptalis Pharma, отпечатано върху тялото и „BMT“, отпечатано с червено мастило върху капачката. Те съдържат бял прах и по -малка, бяла непрозрачна капсула, съдържаща жълт прах.
Капсулите Pylera се предлагат в полиетиленови бутилки с висока плътност, съдържащи 120 капсули.
В бутилката са включени десикант (силикагел) и тампон от вискоза, за да се предпази лекарството от влага.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ -
PYLERA 140 MG / 125 MG / 125 MG КАПСУЛИ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ -
Всяка капсула съдържа 140 mg бисмутов калиев субцитрат (еквивалентно на 40 mg бисмутов оксид), 125 mg метронидазол и 125 mg тетрациклин хидрохлорид.
Помощни вещества с известен ефект: всяка капсула съдържа 61 mg лактоза монохидрат и 32 mg калий.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА -
Твърда капсула (капсула)
Удължена, непрозрачна бяла капсула с логото на Aptalis Pharma отпечатано върху тялото и "BMT" отпечатано с червено мастило върху капачката. Съдържа бял прах и по -малка, непрозрачна бяла капсула, съдържаща жълт прах.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтични показания -
В комбинация с омепразол, Pylera е показан за ликвидиране на инфекция с Helicobacter pylori и за предотвратяване на рецидив на пептична язва при пациенти с язви от H. pylori активни или минали.
04.2 Дозировка и начин на приложение -
Дозировка
Всяка доза Pylera съдържа 3 еднакви твърди капсули. Всяка доза трябва да се приема 4 пъти на ден: 3 капсули след закуска, 3 капсули след обяд, 3 капсули след вечеря и 3 капсули преди лягане (за предпочитане след лека закуска), за общо 12 капсули на ден за период от 10 омепразол 20 mg капсула / таблетка (два пъти дневно) също трябва да се приема със сутрешната и вечерната доза Pylera за всички 10 дни терапия.
Таблица 1 Дневен график на дозиране за Pylera
В случай на една или повече пропуснати дози, лекарството трябва да се приема за повече от 10 дни, съгласно нормалната схема на дозиране, до приключване на терапията. Пациентите не трябва да приемат две дози едновременно. Ако повече от 4 дози са пропуснати.последователно (1 ден), трябва да се свържете с лекаря.
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
Pylera е противопоказан при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. Точки 4.3 и 4.4). Безопасността и ефикасността на Pylera при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не са оценени.
По-стари хора
Опитът при пациенти в напреднала възраст е ограничен.Като цяло, по -голямото разпространение на нарушена чернодробна, бъбречна или сърдечна функция и наличието на съпътстващи заболявания с многократни терапии трябва да се има предвид, когато се предписва Pylera на тази популация пациенти.
Педиатрична популация
Pylera е противопоказан при деца под 12 години (вж. Точка 4.3) и не се препоръчва при деца на възраст от 12 до 18 години.
Начин на приложение
Перорална употреба. Pylera и омепразол трябва да се приемат след хранене с пълна чаша вода (250 ml), това се отнася по -специално за дозата, приета преди лягане, за да се намали рискът от развитие на язва на хранопровода, причинена от тетрациклин хидрохлорид (вж. Точка 4.8.).
04.3 Противопоказания -
• Бременност и кърмене
• Педиатрична популация (до 12 -годишна възраст)
• Бъбречно или чернодробно увреждане
• Свръхчувствителност към активните вещества, към други нитроимидазолови производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба -
Съобщавани са редки случаи на енцефалопатия след продължително лечение с прекомерни дози различни продукти, съдържащи бисмут, които са били обратими при прекратяване на лечението. Към днешна дата не са докладвани случаи на енцефалопатия, дължаща се на употребата на Pylera (вж. Точка 4.8).
Пациентите, лекувани с метронидазол, обикновено за дълги периоди от време, са имали периферна невропатия. Макар и малко вероятно, появата на анормални неврологични признаци изисква незабавно преустановяване на лечението с Pylera. Бъдете внимателни, когато прилагате Pylera на пациенти със заболяване на централната нервна система (вж. Точка 4.8).
Пациентите могат да получат орална кандидоза, вулвовагинит и анален сърбеж по време на терапията с тетрациклин, главно поради пролиферацията на Candida albicans, да се лекува с противогъбично средство. В комбинация, свръхрастежът на резистентни колиформни организми като Pseudomonas spp. И Proteus spp., които причиняват диария.Спорадично, използването на тетрациклин е довело до по -тежки случаи на ентероколит, дължащ се на суперинфекция с резистентни стафилококи и псевдомембранозен колит, дължащ се на Clostridium difficile. Ако възникне суперинфекция, Pylera трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение (вж. Точка 4.8).
Някои индивиди, лекувани с тетрациклини, са показали фоточувствителност с прекомерна реакция на слънчево изгаряне. Пациентите, предразположени към излагане на пряка слънчева светлина или ултравиолетова светлина, трябва да бъдат предупредени, че тази реакция може да възникне при прием на лекарства, съдържащи тетрациклин. Лечението трябва да се спре при първите признаци на кожен обрив.
Препоръчва се адекватен прием на течности, особено за дозата тетрациклин хидрохлорид, приета преди лягане, за да се намали рискът от дразнене на хранопровода и язва (вж. Точка 4.8).
Метронидазол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с доказателства или анамнеза за кръвна дискразия. В редки случаи продължителната употреба на метронидазол е довела до лека левкопения (вж. Точка 4.8).
По време на лечението с Pylera може да се наложи намаляване на дозата на перорални антикоагуланти като варфарин (метронидазол може да удължи протромбиновото време). Трябва да се следи протромбиновото време. Няма взаимодействие с хепарин (вж. Точка 4.5) Може да се наложи намаляване на дозата варфарин, тъй като омепразол може да забави елиминирането му.
Консумацията на алкохолни напитки трябва да се избягва по време на терапията с Pylera и най -малко 24 часа след нейното прекратяване (вж. Точка 4.5).
При възрастни употребата на тетрациклин се свързва с псевдотумор церебри (доброкачествена вътречерепна хипертония), типичните клинични прояви на които са главоболие и замъглено зрение. раздели 4.8 и 4.5 за взаимодействия с ретиноиди).
Рядко се наблюдава миастеничен синдром във връзка с тетрациклин. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с миастения гравис, тъй като заболяването може да се влоши (вж. Точка 4.8).
Съобщава се, че едновременната употреба на тетрациклин и метоксифлуран причинява фатална бъбречна токсичност, поради което употребата на метоксифлуран при пациенти, лекувани с Pylera, трябва да се избягва.
Pylera съдържа приблизително 96 mg калий на порция (3 капсули, съдържащи по 32 mg калий всяка). Да се има предвид при хора с намалена бъбречна функция или на диета с ниско съдържание на калий.
Pylera също съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, дефицит на Lapp лактаза или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Бисмутът абсорбира рентгеновите лъчи и може да попречи на диагностичните рентгенологични процедури на стомашно-чревния тракт.
С бисмут изпражненията могат временно да придобият черен цвят с безвреден ефект. Това обаче е ефект, който не пречи на стандартните тестове за окултна кръв.
Метронидазол може да повлияе на стойностите на някои кръвни тестове като аспартат аминотрансфераза (AST, SGOT), аланин аминотрансфераза (ALT, SGPT), лактат дехидрогеназа (LDH), триглицериди и глюкозна хексокиназа. Стойности могат да бъдат получени Всички тестове в който този смущаващ ефект на метронидазол е наблюдаван, включва анализ на никотинамид редокс -свързан ензим (NAD). Интерференцията се дължи на сходството на адсорбционните пикове на NADH (340 nm) и метронидазол (322 nm) при рН 7.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие -
Не са провеждани проучвания за взаимодействие с Pylera. Следователно взаимодействията, наблюдавани с различните активни съставки на Pylera, са изброени по -долу, както е посочено в съответното им Резюме на характеристиките на продукта или е описано в литературата.
При пациенти, лекувани с Pylera, необходимостта от едновременно приложение на други лекарства трябва да се провери преди лечението. Въпреки че не са възникнали специфични взаимодействия, свързани със съпътстващата терапия, пациентите, лекувани едновременно с няколко други лекарства, обикновено са изложени на по -висок риск от развитие на странични ефекти и затова трябва да се внимава при лечението им.
Взаимодействия с бисмут
Ранитидин увеличава абсорбцията на бисмут.
Омепразол увеличава абсорбцията на бисмут.За това да се намали абсорбцията на бисмут се препоръчва да се приемат Pylera и омепразол на пълен стомах.
Взаимодействия с метронидазол
Литий
Някои случаи показват, че метронидазол може да ускори появата на признаци на литиева токсичност при пациенти, лекувани с високи дози литий. При тези пациенти се препоръчва внимателно проследяване на нивата на литий.
Алкохол / дисулфирам
Метронидазол причинява добре документирана дисулфирам-подобна реакция с алкохол (коремни спазми, гадене, повръщане, главоболие, зачервяване) .Пихотични реакции са съобщени при пациенти с алкохолизъм на метронидазол, които са използвали дисулфирам в рамките на предходните 2 седмици.
Антикоагуланти
Съобщава се, че метронидазол усилва антикоагулантния ефект на варфарин и други перорални кумаринови антикоагуланти, което води до удължаване на протромбиновото време.Поради това дозата на антикоагулантното лекарство трябва да се следи и коригира по време на лечението с Pylera.
Фенитоин, фенобарбитал
Едновременното приложение на лекарствени продукти, които стимулират чернодробните микрозомални ензими като фенитоин или фенобарбитал, може да ускори елиминирането на метронидазол, което води до понижаване на плазмените нива. В такива случаи също се наблюдава увреждане на клирънса на фенитоин. към метронидазол, тъй като относителната роля на системната антимикробна антимикробна активност не е установена.Helicobacter pylori отколкото местния.
5-флуороурацил
Метронидазол намалява клирънса на 5-флуороурацил и следователно може да причини повишена токсичност на 5-флуороурацил.
Циклоспорин
Пациентите, лекувани с циклоспорин, са изложени на риск от по -високи серумни нива на циклоспорин. Серумните концентрации на циклоспорин и креатинин трябва да се следят внимателно при едновременното приложение на двете лекарства.
Бусулфан
Метронидазол може да повиши плазмените нива на бусулфан, което може да доведе до тежка токсичност на бусулфан.
Взаимодействия с тетрациклин
Метоксифлуран
Съобщава се, че едновременната употреба на тетрациклин и метоксифлуран причинява фатална бъбречна токсичност.
Антикоагуланти
Доказано е, че тетрациклин намалява плазмената протромбинова активност, поради което по време на лечението с Pylera трябва да се осигури често проследяване на антикоагулантната терапия с адекватно коригиране на дозата на антикоагуланти.
Пеницилин
Тъй като бактериостатичните лекарства, като например антибиотиците от тетрациклиновия клас, могат да попречат на бактерицидното действие на пеницилина, не е препоръчително тези лекарства да се прилагат едновременно.
Антиациди, желязо и млечни препарати
Антиацидите, съдържащи алуминий, калций или магнезий, препарати, съдържащи желязо, цинк или натриев бикарбонат или млечни продукти, пречат на абсорбцията на тетрациклин. Клиничната значимост на намалената системна експозиция на тетрациклин е неизвестна, тъй като относителната роля не е установена. антимикробна активност анти-Helicobacter pylori отколкото местния. Следователно тези продукти не трябва да се използват едновременно с Pylera.
Ретиноиди
Едновременното приложение на ретиноиди и тетрациклини води до увеличаване на честотата на доброкачествена интракраниална хипертония и поради това трябва да се избягва (вж. Точка 4.4).
Трябва да се обмисли прекратяване на приложението на ретиноиди по време на краткосрочното лечение с Pylera.
Атовакуон
Тетрациклин може да намали плазмените концентрации на атоваквон.
04.6 Бременност и кърмене -
Бременност
Въз основа на човешкия опит, тетрациклин хидрохлорид (компонент на Pylera), когато се прилага по време на бременност, оказва влияние върху развитието на зъбите и скелета.
Pylera е противопоказан по време на бременност (вж. Точка 4.3).
Няма данни за употребата на Pylera при бременни жени.
Няма данни за животни за ефектите на калиев субцитрат бисмут. Изследвания върху животни, свързани с ефектите на колоидния бисмутов субцитрат (който е подобен на бисмутовия калиев субцитрат по отношение на физико-химични, структурни, биологични (инвитро) и фармакокинетиката) и метронидазол за репродуктивна токсичност са недостатъчни.
Плодовитост
Проучванията при животни с метронидазол и тетрациклин хидрохлорид (два компонента на Pylera) показват нарушена фертилитет при мъжете. Няма данни за животни за ефектите на бисмутовия субцитрат калий. Данни, получени от проучвания върху животни, за ефектите на колоидния субцитрат бисмут (който е подобен на калиев субцитрат бисмут по отношение на физико-химичния, структурния, биологичния (инвитро) и фармакокинетиката) върху репродуктивната токсичност са недостатъчни (вж. точка 5.3).
Време за хранене
Метронидазол се екскретира в кърмата в концентрации, подобни на тези в плазмата.
Не е известно дали бисмутовият субцитрат калий или неговите метаболити се екскретират в кърмата.
Тетрациклин хидрохлорид се екскретира в кърмата и са наблюдавани ефекти върху развитието на зъбите на кърмачета / деца на жени, лекувани с тетрациклин хидрохлорид. Pylera е противопоказан по време на кърмене (вж. Точка 4.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини -
Предвид известните фармакодинамични свойства на активните вещества на Pylera не се очакват ефекти върху способността за шофиране и работа с машини.
Съобщавани са гърчове и замаяност при пациенти, лекувани с метронидазол. При възрастни употребата на тетрациклин се свързва с псевдотумор церебри (доброкачествена интракраниална хипертония), клиничните прояви на който включват преходно замъглено зрение (вж. Точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат информирани за потенциала на тези нежелани реакции и да бъдат посъветвани да не шофират или работете с машини, ако се появят такива симптоми.
04.8 Нежелани реакции -
да се. Обобщение на профила на безопасност
Нежеланите реакции с Pylera в комбинация с омепразол, наблюдавани в контролирани клинични изпитвания, са в съответствие с известния профил на безопасност на бисмутов субцитрат калий, метронидазол и тетрациклин хидрохлорид, прилагани отделно.
Най -честите (много чести) нежелани реакции, наблюдавани по време на лечението с Pylera, включват, с намаляваща честота: анормални изпражнения, диария, гадене и дисгевзия (включително метален вкус).
Сериозни кожни нежелани реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell: животозастрашаващи) са наблюдавани при употребата на Pylera и неговите отделни компоненти, метронидазол и тетрациклин. В случай на тежки нежелани реакции, лечение с Pylera трябва да се спре незабавно.
б. Табличен списък на нежеланите реакции
Изброените по-долу нежелани реакции са от обединени данни от три фази 3 контролирани клинични изпитвания (540 пациенти, изложени на Pylera) и от постмаркетинговия опит (включително спонтанни доклади, публикации и доклади на регулаторните органи).
Нежеланите реакции са изброени по честота според следните категории: много чести (≥1 / 10); чести (≥1 / 100,
* Срок на ниско ниво (LLT); ** термин на високо ниво (HLT)
MedDRA, версия 11.0
° С. Описание на селекция от нежелани реакции
Черни изпражнения и обезцветяване на езика могат да възникнат при бисмутовите съединения, поради превръщането им в бисмутов сулфид в стомашно -чревния тракт; стоматит се дължи на бисмутови соли, но също така е наблюдаван във връзка с употребата на метронидазол.
Подобно на други антимикробни средства, тетрациклинът може да причини суперинфекции. Кандидозата (орална и вагинална) вероятно се дължи на тетрациклин.
Замайване, дисгевзия, главоболие и хроматурия (тъмно оцветена урина) най -вероятно се дължат на метронидазол.
В клинични проучвания на Pylera са наблюдавани преходни и обратими повишения на трансаминазите.
Нежелани реакции, наблюдавани във връзка с бисмутови съединения, не са докладвани при Pylera.
• Енцефалопатията е свързана с използването на високи дози различни бисмутови соли за продължителен период от време.
Нежелани реакции, наблюдавани във връзка с метронидазол.
• Обратима левко-неутропения в случаи на продължително лечение. В редки случаи обратима тромбоцитопения.
• Припадъци, свързани с терапия с метронидазол (обикновено при високи дози или при пациенти с бъбречно увреждане).
• Пациентите, лекувани с метронидазол, обикновено за дълъг период от време, са имали периферна невропатия. Премахването на метронидазол или намаляването на дозата обикновено води до пълно отзвучаване или подобряване на невропатията, което обаче може да продължи при някои пациенти въпреки тези мерки.
• Анафилаксия, дизурия, цистит, инконтиненция, панкреатит и псевдомембранозен ентероколит.
• Много редки случаи на енцефалопатия, холестатичен хепатит с жълтеница са съобщени при метронидазол.
Нежелани реакции, наблюдавани във връзка с тетрациклин хидрохлорид, не са докладвани при Pylera.
• Псевдомембранозен колит, причинен от пролиферацията на Clostridium difficile това е потенциално усложнение при употребата на тетрациклин; както при другите антибиотици могат да възникнат и други суперинфекции.
• Съобщава се за чернодробна недостатъчност при пациенти, лекувани с високи дози тетрациклин, и при пациенти с бъбречно увреждане.
• Има съобщения за бъбречна дисфункция, дължаща се на тетрациклин, особено влошаване при пациенти с предшестващо бъбречно увреждане. Тези ефекти са свързани с дозата. В редки случаи са настъпили остра бъбречна недостатъчност и интерстициален нефрит.
• По време на развитието на зъбите може да възникне трайно обезцветяване на зъбите. Съобщавани са и случаи на хипоплазия на емайла.
• При тетрациклин са докладвани случаи на язва на хранопровода, особено след поглъщане на капсулите или таблетките с недостатъчно количество вода преди лягане.
• Използването на тетрациклин също е свързано с хемолитична анемия, тромбоцитопенична пурпура, неутропения и еозинофилия, макар и в редки случаи.
• Има съобщения за псевдотумор церебри (доброкачествена вътречерепна хипертония) при възрастни и изпъкналост на фонтанелите при новородени при пациенти, лекувани с тетрациклин.
• Понякога се съобщава за повишена мускулна слабост (миастеничен синдром) след употребата на тетрациклин при пациенти с миастения гравис.
• Реакция на фоточувствителност, която е докладвана при повечето тетрациклинови антибиотици, се появява в много редки случаи след употребата на тетрациклин и изглежда по -скоро фототоксична, отколкото фотоалергична. Парестезията може да е признак на предстояща фототоксичност.
• Фарингит, анафилаксия, ексфолиативен дерматит и панкреатит.
д. Педиатрична популация
Pylera е противопоказан при пациенти на възраст под 12 години и не трябва да се използва при деца на възраст между 12 и 18 години.
И. Други специални популации
По-стари хора
Опитът с Pylera при възрастни хора е ограничен и не са установени специфични рискове за безопасността.
Чернодробно увреждане
В клиничните проучвания на Pylera са наблюдавани временни леки до умерени повишения на чернодробните ензими.Pylera е противопоказан при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Точка 4.3).
Бъбречна недостатъчност
Pylera е противопоказан при пациенти с бъбречно увреждане (вж. Точка 4.3). Бъбречната недостатъчност не е свързана с Pylera в клинични проучвания.
е. Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщението за предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. “Адрес www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Предозиране -
В случай на предозиране, пациентите трябва да се свържат с лекар, център за отравяния или спешно отделение.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА -
05.1 "Фармакодинамични свойства -
Фармакотерапевтична група: комбинации за премахване на Helicobacter pylori.
ATC код: A02BD08.
Pylera е фиксирана тройна комбинирана капсула, съдържаща бисмутов субцитрат калий, метронидазол и тетрациклин хидрохлорид за премахване на H. pylori в комбинация с омепразол (четворна терапия).
Механизъм на действие
Бисмут
Точното действие на бисмута при лечението на H. pylori все още е неизвестно. Изглежда, че това е свързано с директна токсичност върху мембранната функция, инхибиране на протеиновия и клетъчния синтез, инхибиране на ензимната активност на уреазата, предотвратяване на цитоадхерентността, синтез на АТФ и неспецифична конкурентна намеса в транспорта на желязо.
Метронидазол
Антимикробният механизъм на действие на метронидазол зависи от редукцията на неговата нитро група чрез нитроредуктаза и други редуктази до нитроанионни радикали. Тези радикали увреждат ДНК на бактерията, причинявайки процес на клетъчна смърт.
Тетрациклин
Тетрациклинът се свързва специфично с 30S рибозомата и предотвратява достъпа на тРНК до иРНК-рибозомния комплекс, като пречи на протеиновия синтез.
Връзка между фармакокинетиката и фармакодинамиката
Бисмут
Връзката PK / PD при субцитратен бисмут не е установена.
Метронидазол
Ефикасността зависи главно от съотношението Cmax (максимална серумна концентрация) / MIC (минимална инхибиторна концентрация) на патогена и съответно AUC (площ под кривата) / MIC на патогена.
Тетрациклин
Ефикасността зависи преди всичко от AUC (площ под кривата) / MIC на патогена.
Съпротивителни механизми
Бисмут
Доказано е, че устойчивостта на бисмут при грам-отрицателни бактерии зависи от желязото и неговата абсорбция. Устойчивостта на инхибиращото действие на бисмута е обратно свързана с концентрацията на желязо и до голяма степен зависи от механизмите на транспортиране на желязо.
Метронидазол
В "Helicobacter pylori резистентността е свързана с мутации в гена, кодиращ NADPH нитроредуктаза. Тези мутации предотвратяват редукцията на нитроредуктазата от нитрогрупата на метронидазол.
Тетрациклин
Трите основни механизма на съпротива, които са описани, са следните:
• намаляване на натрупването на тетрациклин поради намаляване на притока на антибиотици или придобиване на енергийно зависим път,
• намаляване на достъпа на тетрациклин до рибозомата поради наличието на защитни протеини на рибозомата, и
• "ензимно инактивиране на тетрациклини.
Съществува пълна кръстосана резистентност между метронидазол и други имидазоли и между тетрациклин и други тетрациклини.
Точка на пречупване
Бисмут
Граничните точки, свързани с видовете за бисмут и l "H. pylori те не са определени от EUCAST (Европейски комитет по тестове за антимикробна чувствителност).
Метронидазол
Изпитването за метронидазол се извършва с помощта на типични серии за разреждане. Минималните инхибиращи концентрации за чувствителни към метронидазол и устойчиви микроорганизми са дадени по -долу.
Прекъсване на EUCAST:
* основно въз основа на серумната фармакокинетика
Тетрациклин
Гранични точки, свързани с видовете, за тетрациклин e H. pylori не са определени от EUCAST. Въпреки това, за тетрациклин и H. pylori беше използвана точка на прекъсване на резистентност от 4 mg / L.
Разпространение на придобита резистентност
Разпространението на съпротивата за "Helicobacter pylori варира в зависимост от географския район и времето. Поради това са желателни данни за местна резистентност, особено за осигуряване на адекватно лечение на тежки инфекции. Ако ситуацията с местната резистентност поставя под въпрос ефикасността на Pylera, трябва да се потърси експертна консултация.Особено в случай на тежка инфекция или терапевтичен неуспех, е необходима микробиологична диагноза с потвърждение на микроорганизма и неговата чувствителност към активните съставки на Pylera.
В момента процентът на съпротива на Helicobacter pylori тетрациклин се счита за по-малко от 5%, докато степента на резистентност към метронидазол е приблизително 30-50%. Клиничните данни показват лек спад в степента на ликвидиране на H. pylori след лечение с Pylera при пациенти с резистентни на метронидазол щамове.
Клинична ефикасност и безопасност
Бяха проведени две сравнителни проучвания, едно в Европа (основно проучване) и едно в САЩ (допълнително проучване), сравняващо Pylera в комбинация с омепразол за 10 дни спрямо. стандартната схема на омепразол, амоксицилин и кларитромицин (OAC) за 7 и 10 дни съответно. И двете проучвания са с непълноценност, рандомизирани, паралелно-групови, отворени, активно контролирани проекти и включват субекти с H. pylori потвърдено. Резултатите са обобщени в следващата таблица. И в двете проучвания, и в двете групи на лечение, съответствието е по -голямо от 95%.
За да се оцени въздействието на антибиотичната резистентност, бяха проведени биопсии за определяне на културите и беше тествана резистентността на бактериални щамове към кларитромицин и метронидазол. Минималната инхибираща концентрация (MIC), която определя чувствителността, беше ≤8 mcg / ml за метронидазол д
Основното европейско проучване също изследва влиянието на язвите върху ефикасността на лечението. Ефикасността на Pylera е сходна при пациенти с анамнеза за активна или предишна пептична язва и при пациенти без пептична язва.
Данните за безопасност от тези проучвания са включени в обединената информация, предоставена в раздел 4.8.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да провежда проучвания с Pylera във всички подгрупи на педиатричната популация, тъй като лекарството е вероятно да бъде опасно (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
05.2 "Фармакокинетични свойства -
Бисмутов субцитрат калий (бисмут)
Елиминационният полуживот на бисмутов субцитрат калий в плазмата и кръвта е относително дълъг, поради което се наблюдава натрупване на това активно вещество след 4 многократни дози Pylera, прилагани едновременно с омепразол 20 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни. Стационарен бисмут в плазмата и кръвта обикновено се открива до Ден 4. На 10 -ия ден средните концентрации са под 50 мкг / л при всички субекти.В отделни случаи обаче процент от субектите (12 и 8 от 28 за плазмени и кръвни концентрации) също показват по -високи концентрации над 50 mcg / l, със стойности по -високи от 100 mcg / l при 2 пациенти (в единия случай и за двете концентрации, в другия само за концентрационната плазма), въпреки че това са преходни увеличения с продължителност по -малка от 1 час при всеки епизод .
При всяко изтегляне до Ден 10 и стационарно състояние на Ден 10 нямаше забележими разлики между плазмените и кръвните концентрации на бисмут, демонстриращи разпределението на бисмута в отделението на кръвните клетки. Очевидният терминален елиминационен полуживот (T½el) на бисмут в плазмата се оценява на между 21 и 90 часа. Обратно, поради възможната връзка на бисмут с кръвни клетки, T½el на бисмут в кръвта е по-дълъг (между 192 и 605 часа, по отделни предмети).
Метронидазол
След перорално приложение метронидазол се абсорбира добре и пиковите плазмени концентрации настъпват 1-2 часа след дозирането.Плазмените концентрации на метронидазол са пропорционални на приложената доза.Пероралното приложение на 500 mg води до достигане на пикова плазмена концентрация от приблизително 12 mcg / ml.
Метронидазол присъства в плазмата главно като непроменено съединение, с по-ниски количества 2-хидроксиметилов метаболит. По -малко от 20% от циркулиращия метронидазол се свързва с плазмените протеини. Метронидазол присъства също в цереброспиналната течност, слюнката и кърмата в концентрации, подобни на тези в плазмата.
Средният елиминационен полуживот на метронидазол при здрави доброволци е 8 часа. Първичният път на елиминиране на метронидазол и неговите метаболити е урината (60-80 % от дозата), фекалната екскреция се оценява на 6-15 % от дозата. Метаболитите, присъстващи в урината, се получават главно от окисление на странична верига [1- (β-хидроксиетил) 2-хидроксиметил-5-нитроимидазол и 2-метил-5-нитроимидазол-1-ил-оцетна киселина] и конюгиране на глюкуронид. Непромененият метронидазол представлява около 20% от общия брой. Бъбречният клирънс на метронидазол е приблизително 10 ml / min / 1,73 m³.
Намалената бъбречна функция не променя фармакокинетиката на метронидазол при еднократна доза. Плазменият клирънс на метронидазол е намален при пациенти с чернодробно увреждане.
Тетрациклинов хидрохлорид
Тетрациклинът се абсорбира (60-90%) в стомаха и горната част на тънките черва. Наличието на храна, мляко или катиони може значително да намали степента на абсорбция. В плазмата тетрациклинът проявява различна степен на свързване. С плазмените протеини Той се концентрира от черния дроб в жлъчката и се екскретира с урината и изпражненията във високи концентрации в биологично активна форма.
Тетрациклинът се разпределя в повечето тъкани и телесни течности. Разпределя се в жлъчката и претърпява различна степен на ентерохепатална рециркулация. Тетрациклинът има тенденция да се локализира в туморната тъкан, некротична или исхемична, в черния дроб и далака и да образува комплекси от тетрациклин-калциев ортофосфат в местата на новообразуване на костите или развитие на зъбите. Тетрациклинът лесно преминава през плацентата и се екскретира във висок процент в кърмата.
Pylera капсули
Не е установено клиничното значение на системните спрямо локалните концентрации на активните вещества за "антимикробната активност на Pylera срещу".Helicobacter pylori. Проведено е сравнително проучване на бионаличността върху метронидазол (375 mg), тетрациклин (375 mg) и бисмутов субцитрат калий (420 mg, еквивалентно на 120 mg бисмутов оксид (Bi2O3)), прилагани като Pylera или в 3 отделни капсулни състави. време като здрави мъже доброволци. Фармакокинетичните параметри на отделните активни вещества, прилагани като Pylera или в трите отделни формулировки, са сходни.
Фармакокинетичните параметри на метронидазол, тетрациклин хидрохлорид и бисмут също бяха определени чрез гладно и нахранено с Pylera. Храната намалява системната абсорбция на трите активни вещества в Pylera, с намаляване на AUC съответно с 6%, 34% и 60% за метронидазол, тетрациклин хидрохлорид и бисмут. Това намаляване на абсорбцията на трите активни вещества на Pylera в състояние на хранене не се счита за клинично значимо. Увеличаването на стомашното време на задържане може да има благоприятен ефект, тъй като може да удължи експозицията на H. pylori до бисмут, метронидазол и тетрациклин хидрохлорид. Pylera трябва да се приема след хранене (закуска, обяд и вечеря) и преди лягане (за предпочитане с лека закуска), в комбинация с омепразол два пъти дневно (закуска и вечеря) (вж. Точка 4.2).
Омепразол капсули
Ефектът на омепразол върху абсорбцията на бисмут е оценен при 34 здрави доброволци, лекувани с Pylera (QID) със или без омепразол (20 mg два пъти дневно) в продължение на 6 дни. В присъствието на омепразол абсорбцията на бисмута, съдържащ се в Pylera, се увеличава значително в сравнение с отсъствието на омепразол. Стойностите на Cmax и AUC за Pylera без омепразол са съответно 8,1 (84% CV) и 48,5 (28% CV). Докато за Pylera в комбинация с омепразол Cmax и AUC са съответно 25,5 (69% CV) и 140,9 (42% CV). Зависимата от концентрацията невротоксичност е свързана с продължителна употреба на бисмут и е възможно това да се случи при краткосрочен прием или при стационарни концентрации под 50 ng / mL.При многократни дози Pylera в комбинация с омепразол един субект е имал временна максимална концентрация на бисмут (Cmax) по-голяма от 50 ng / mL (73 ng / mL). Пациентът няма симптоми на невротоксичност по време на проучването. Няма клинични доказателства, които да сочат, че „краткосрочната експозиция на стойности на Cmax над 50 ng / mL е свързана с невротоксичност.
Влиянието на бъбречното и чернодробно увреждане върху експозицията на Pylera не е оценено, въпреки че е изследвано излагането на метронидазол и тетрациклин хидрохлорид (вж. Точки 4.2, 4.3, 4.4 и 4.8).
05.3 Предклинични данни за безопасност -
Не са провеждани неклинични проучвания за оценка на ефекта от комбинираната употреба на бисмутов субцитрат калий, тетрациклин хидрохлорид и метронидазол.
Неклинични данни, когато има такива за колоиден субцитрат бисмут (който е подобен на калиев субцитрат бисмут по отношение на физико-химичния, структурния, биологичния (MIC в едно проучване) инвитро) и фармакокинетичните характеристики), не разкриват особен риск за хората въз основа на проучвания за фармакология за безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност и токсичност за възпроизводството и развитието.
Неклиничните данни, когато има такива, за тетрациклин хидрохлорид не разкриват особен риск за хората въз основа на проучвания за токсичност при многократни дози, генотоксичност и канцерогенен потенциал.
Фертилитетът е нарушен при мъжки плъхове (ефекти върху сперматозоидите и тестисите). Резултатите от проучвания върху животни показват, че тетрациклинът преминава през плацентата, присъства в тъканите на плода и може да има токсични ефекти върху развитието на плода (често свързано със забавяне на развитието на скелетната система). Доказателства за ембриотоксичност са наблюдавани при животни, лекувани в ранна бременност. Тетрациклинът се екскретира в млякото на женски плъхове.
Неклиничните данни, когато има такива, за метронидазол не показват особен риск за хората въз основа на проучвания на фармакология за безопасност, токсичност при многократни дози и генотоксичност. Установено е, че метронидазол е канцерогенен при мишки и плъхове. Фертилитетът е нарушен при мъжки мишки и плъхове (ефекти върху сперматозоидите и тестисите). Метронидазол не е тератогенен при мишки, плъхове или зайци.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Помощни вещества -
Магнезиев стеарат (E572)
Талк (E553b)
Лактоза монохидрат
Черупка на капсулата:
Титанов диоксид (E171)
Желе
Мастило за печат:
Червен железен оксид (E172)
Шеллак
Пропиленгликол
06.2 Несъвместимост "-
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност "-
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение -
Този лекарствен продукт не изисква специални температури за съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката -
Бутилка от HDPE със затваряне, защитено от деца, вискоза и ваксинатор (силикагел).
Опаковка от 120 капсули.
06.6 Инструкции за употреба и боравене -
Лекарствата не трябва да се изхвърлят чрез отпадъчни води или битови отпадъци. Неизползваното лекарство и всички отпадъци, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби. Това ще помогне за опазване на околната среда.
07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА „РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ТЪРГОВЕ“
Allergan Pharmaceuticals International Limited
Индустриален имот Клоншоу
Кулок
Дъблин 17
Ирландия
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВЕ -
AIC 041527019
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО -
21 февруари 2014 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА -
09/2016
11.0 ЗА РАДИОфармацевтични продукти ПЪЛНИ ДАННИ ЗА ДОЗИМЕТРИЯТА НА ВЪТРЕШНОТО РАДИАЦИОННО УПРАВЛЕНИЕ -
12.0 ЗА РАДИОЛЕКАТИ, ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИНСТРУКЦИИ ЗА ВЪНШНА ПОДГОТОВКА И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО -
