Активни съставки: клопидогрел
Plavix 75 mg филмирани таблетки
Пластмасовите вложки Plavix се предлагат за размери на опаковките:- Plavix 75 mg филмирани таблетки
- Plavix 300 mg филмирани таблетки
Защо се използва Plavix? За какво е?
Plavix съдържа клопидогрел и принадлежи към група лекарства, наречени антиагреганти. Тромбоцитите са микроскопични елементи на кръвта, които се слепват по време на съсирването на кръвта. Предотвратявайки това образуване на тромбоцити, антитромбоцитните лекарства намаляват вероятността от образуване на кръвни съсиреци (явление, наречено тромбоза).
Plavix се приема от възрастни, за да се предотврати образуването на кръвни съсиреци (тромби) в втвърдени кръвоносни съдове (артерии), процес, известен като атеротромбоза, който може да причини атеротромботични събития (като инсулт, инфаркт или смърт). Plavix Ви е предписан за предотвратяване образуването на кръвни съсиреци и за намаляване на риска от тези сериозни събития, тъй като:
- имате състояние, известно като втвърдяване на артериите (наричано още атеросклероза), напр
- преди това сте имали инфаркт, инсулт или състояние, известно като периферна артериална болест, или
- преди това сте страдали от силна гръдна болка, известна като „нестабилна стенокардия“ или „миокарден инфаркт“ (инфаркт). За да лекувате това състояние, Вашият лекар може да е поставил стент във Вашата запушена или стеснена артерия, за да възстанови притока на кръв. Вашият лекар може също да Ви е предписал ацетилсалицилова киселина (вещество, открито в много лекарства, използвани за облекчаване на болката и понижаване на температурата, като например за предотвратяване на съсирването на кръвта),
- имате неравномерен сърдечен ритъм, състояние, наречено „предсърдно мъждене“ и не можете да приемате лекарства, известни като „перорални антикоагуланти“ (антагонисти на витамин К), които предотвратяват образуването и развитието на нови съсиреци. Ще Ви бъде казано, че "пероралните антикоагуланти" са по -ефективни от ацетилсалициловата киселина или комбинираната употреба на Plavix и ацетилсалицилова киселина за лечение на това състояние.Ако не можете да приемате „перорални антикоагуланти“ и нямате повишен риск от кървене, Вашият лекар може да Ви е предписал Plavix плюс ацетилсалицилова киселина.
Противопоказания Когато Plavix не трябва да се използва
Не приемайте Plavix
- Ако сте алергични (свръхчувствителни) към клопидогрел или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).
- Ако имате активно кървене, като стомашна язва или кървене в част от мозъка.
- Ако имате тежко чернодробно заболяване.
Ако смятате, че някое от изброените се отнася за Вас, или ако имате някакви съмнения, консултирайте се с Вашия лекар, преди да използвате Plavix.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Plavix
Ако възникне някоя от посочените по -долу ситуации, уведомете Вашия лекар преди да приемете Plavix:
- ако имате риск от кървене, като например: - медицинско състояние, което Ви излага на риск от вътрешно кървене (като "язва на стомаха) - кръвно заболяване, което Ви прави предразположени към вътрешно кървене (кървене във всяка тъкан, орган или тяло стави) - скорошно сериозно нараняване - скорошна операция (включително стоматологична хирургия) - операция (включително стоматологична хирургия), планирана за следващите 7 дни
- ако сте имали съсирек в „артерия на мозъка (исхемичен инсулт), който се е случил през последните 7 дни
- ако имате бъбречно или чернодробно заболяване
- ако някога сте имали алергия или реакция към някое лекарство, използвано за лечение на Вашето заболяване
Докато приемате Plavix:
- Трябва да кажете на Вашия лекар, ако трябва да се подложите на операция (включително стоматологична хирургия)
- Трябва незабавно да уведомите Вашия лекар, ако развиете заболяване (известно също като тромботична тромбоцитопенична пурпура или РТТ), което включва треска и синини под кожата, които се появяват като червени точки, със или без необяснима силна умора, объркване, пожълтяване на кожата или очите (жълтеница) (вижте точка 4 "Възможни нежелани реакции")
- Ако се порежете или нараните, може да отнеме повече време от обикновено, за да спре кървенето. Това се дължи на начина, по който лекарството действа, тъй като предотвратява образуването на кръвни съсиреци. За леки порязвания и наранявания, като например рязане или бръснене, това обикновено не е проблем. Ако обаче сте загрижени от кървенето си, трябва незабавно да се свържете с Вашия лекар (вижте точка 4 „Възможни нежелани реакции“)
- Вашият лекар може да назначи кръвни изследвания
Деца и юноши
Не давайте това лекарство на деца, тъй като не е ефективно.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Plavix
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, дори и такива, отпускани без рецепта.
Някои лекарства могат да повлияят на употребата на Plavix или обратно.
Трябва да кажете точно на Вашия лекар, ако приемате:
- перорални антикоагуланти, лекарства, използвани за намаляване на съсирването на кръвта,
- нестероидно противовъзпалително лекарство, обикновено използвано за лечение на болезнени и / или възпалителни състояния на мускулите или ставите,
- хепарин или друго инжекционно лекарство, използвано за намаляване на съсирването на кръвта,
- омепразол, езомепразол или циметидин, лекарства, използвани за лечение на стомашни проблеми,
- флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин или хлорамфеникол, лекарства, използвани за лечение на бактериални или гъбични инфекции,
- карбамазепин или окскарбазепин, лекарства, използвани за лечение на някои форми на епилепсия,
- тиклопидин, други антитромбоцитни средства,
- селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин (включително, но не само флуоксетин или флувоксамин), лекарства, които обикновено се използват за лечение на депресия,
- моклобемид, лекарство, използвано за лечение на депресия.
Ако сте имали силна гръдна болка (нестабилна стенокардия или инфаркт), може да Ви е бил предписан Plavix в комбинация с ацетилсалицилова киселина, вещество, открито в много лекарства, използвани за облекчаване на болката и понижаване на температурата. Понякога употребата на ацетилсалицилова киселина (не повече от 1000 mg за 24 часа) като цяло не трябва да създава проблеми, но продължителната употреба при други обстоятелства трябва да се обсъди с Вашия лекар.
Plavix с храна и напитки
Plavix може да се приема със или без храна.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
За предпочитане е да не приемате това лекарство по време на бременност.
Ако сте бременна или подозирате, че сте бременна, трябва да уведомите Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Plavix. Ако забременеете, докато приемате Plavix, незабавно се консултирайте с Вашия лекар, тъй като се препоръчва да не приемате Plavix по време на бременност.
Не трябва да кърмите, докато приемате това лекарство. Ако кърмите или планирате да кърмите, консултирайте се с Вашия лекар преди да приемете това лекарство.
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство.
Шофиране и работа с машини
Малко вероятно е Plavix да повлияе способността за шофиране и работа с машини.
Plavix съдържа лактоза
Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари (напр. Лактоза), консултирайте се с Вашия лекар преди да приемете това лекарство.
Plavix съдържа хидрогенирано рициново масло
Това може да причини стомашно разстройство или диария.
Доза, начин и време на приложение Как да използвате Plavix: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт.
Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт. Ако сте имали силна гръдна болка (нестабилна стенокардия или инфаркт), Вашият лекар може да Ви даде 300 mg Plavix (1 таблетка от 300 mg или 4 таблетки от 75 mg) веднъж в началото на лечението.След това препоръчителната доза е една 75 mg таблетка Plavix на ден, която трябва да се приема перорално със или без храна и по едно и също време всеки ден.
Plavix трябва да се приема толкова дълго, колкото лекарят прецени за необходимо.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Plavix
Ако сте приели повече от необходимата доза Plavix
Свържете се с Вашия лекар или спешното отделение на най -близката болница поради риск от повишено кървене.
Ако сте пропуснали да приемете Plavix
Ако сте пропуснали да приемете доза, но не забравяйте в рамките на 12 часа от обичайното си време, вземете една таблетка веднага и след това вземете следващата в обичайното време.
Ако са минали повече от 12 часа, просто вземете обичайната си доза в обичайното време.Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата таблетка.
За опаковки от 7, 14, 28 и 84 таблетки можете да проверите деня, в който е взета последната таблетка Plavix, като проверите календара, отпечатан върху блистера.
Ако сте спрели приема на Plavix
Не спирайте лечението, освен ако Вашият лекар не Ви каже. Преди да го спрете, свържете се с Вашия лекар или фармацевт.
Ако имате допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Plavix
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Свържете се незабавно с Вашия лекар, ако:
- треска, признаци на инфекция или тежка слабост. Тези ефекти могат да се дължат на рядко намаляване на някои кръвни клетки
- признаци на чернодробни проблеми като пожълтяване на кожата и / или очите (жълтеница), със или без кървене, което се появява под кожата като червени точки и / или объркване (вижте раздел 2 „Предупреждения и предпазни мерки“)
- подуване в устата или кожни нарушения като обрив, сърбеж, образуване на мехури по кожата. Това могат да бъдат признаци на алергична реакция.
Най -честата нежелана реакция, съобщена при Plavix, е кървене. Кървенето може да се прояви като кървене в стомаха или червата, синини, синини (необичайно кървене или синини под кожата), кървене от носа, кръв в урината.
Ако имате продължително кървене, докато приемате Plavix
Ако се порежете или нараните, може да отнеме повече време от обикновено, за да спре кървенето. Това се дължи на начина, по който лекарството действа, тъй като предотвратява образуването на кръвни съсиреци. За леки порязвания и наранявания, като например рязане или бръснене, това обикновено не е проблем. Ако обаче сте загрижени за кървенето си, трябва незабавно да се свържете с Вашия лекар (вижте раздел 2 „Предупреждения и предпазни мерки“).
Други странични ефекти включват:
Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 пациенти):
Диария, стомашна болка, лошо храносмилане или киселини.
Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 пациенти):
Главоболие, язва на стомаха, повръщане, гадене, запек, излишни газове в стомаха или червата, обрив, сърбеж, замаяност, усещане за изтръпване и изтръпване.
Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1000 пациенти):
Световъртеж.
Много редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 000 пациенти):
Жълтеница силна коремна болка със или без болки в гърба; треска, затруднено дишане, понякога свързано с кашлица; генерализирани алергични реакции (например широко разпространено усещане за топлина с внезапно общо неразположение до припадък); подуване в устата; мехури по кожата; кожна алергия; болка в устата (стоматит); понижаване на кръвното налягане; объркване; халюцинации; болки в ставите; мускулна болка; промени във вкуса.
Освен това Вашият лекар може да е установил промени в кръвните и уриновите Ви тестове.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт. Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка.
Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера след „Годен до:” Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Вижте условията за съхранение, посочени на външната опаковка. Ако Plavix се доставя в PVC / PVDC / алуминиеви блистери, съхранявайте под 30 ° C. Ако Plavix се доставя в алуминиеви / алуминиеви блистери, лекарственият продукт не изисква специални условия за съхранение.
Не използвайте това лекарство, ако забележите някакви видими признаци на влошаване.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Състав и лекарствена форма
Какво съдържа Plavix
Активната съставка е клопидогрел. Всяка таблетка съдържа 75 mg клопидогрел (като сероводород).
Другите съставки са (вижте раздел 2 "Plavix съдържа лактоза" и "Plavix съдържа хидрогенирано рициново масло"):
- Ядро на таблетката: манитол (E421), хидрогенирано рициново масло, микрокристална целулоза, макрогол 6000 и ниско заместена хидроксипропилцелулоза,
- Покритие на таблетката: лактоза монохидрат (млечна захар), хипромелоза (E464), триацетин (E1518), червен железен оксид (E 172), титанов диоксид (E 171)
- Полиращ агент: карнаубски восък.
Как изглежда Plavix и какво съдържа опаковката
Plavix 75 mg филмирани таблетки са кръгли, двойно изпъкнали, розови на цвят, с вдлъбнато релефно означение с номер "75" от едната страна и номер "1171" от другата страна. Plavix се доставя в картонени кутии, съдържащи:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 и 100 таблетки в блистер от PVC / PVDC / алуминий или блистер от алуминий / алуминий,
- Таблетки 50х1 в PVC / PVDC / алуминиеви блистери или еднодозови алуминиеви перфорирани блистери. Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
PLAVIX 75 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 75 mg клопидогрел (като сероводород).
Помощни вещества с известни ефекти:
всяка филмирана таблетка съдържа 3 mg лактоза и 3,3 mg хидрогенирано рициново масло.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка
Розово, кръгло, двойно изпъкнало с надпис "75" от едната страна и "1171" от другата страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Превенция на атеротромботични събития
Клопидогрел е показан при:
• Възрастни пациенти с миокарден инфаркт (от няколко дни до по -малко от 35 дни), исхемичен инсулт (от 7 дни до по -малко от 6 месеца) или доказано периферно артериално заболяване
• Възрастни пациенти с остър коронарен синдром:
- остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента (нестабилна стенокардия или инфаркт на миокарда без Q вълни), включително пациенти, подложени на поставяне на стент след перкутанна коронарна интервенция, в комбинация с ацетилсалицилова киселина (ASA).
- остър коронарен синдром с повишаване на ST сегмента във връзка с ASA при пациенти, приемащи лекарствена терапия, кандидати за тромболитична терапия.
Предотвратяване на атеротромботични и тромбоемболични събития при предсърдно мъждене
Клопидогрел в комбинация с ASA е показан за предотвратяване на атеротромботични и тромбоемболични събития, включително инсулт при възрастни пациенти с предсърдно мъждене, които имат поне един рисков фактор за съдови събития, неподходящ за лечение с антагонисти на витамин К. (AVK) и които имат нисък риск от кървене.
За допълнителна информация вижте раздел 5.1.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
• Възрастни и възрастно население
Клопидогрел се прилага като еднократна дневна доза от 75 mg.
При пациенти с остър коронарен синдром:
- остър коронарен синдром без повишаване на сегмента на ST (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q вълни): Лечението с клопидогрел трябва да започне с еднократна натоварваща доза от 300 mg и след това да продължи със 75 mg веднъж дневно (в комбинация с ацетилсалицилова киселина (ASA) 75 mg -325 mg на ден). Тъй като по -високите дози ASA са свързани с по -висок риск от кървене, се препоръчва дозата на ASA да не надвишава 100 mg. Оптималната продължителност на лечението не е официално установена. Данните от клиничните изпитвания подкрепят използването до 12 месеца, а максимална полза се наблюдава след 3 месеца (вж. Точка 5.1).
- Остър миокарден инфаркт с повишаване на сегмента ST: клопидогрел трябва да се прилага като еднократна дневна доза от 75 mg, като се започне с натоварваща доза от 300 mg в комбинация с ASA, със или без тромболитици. При пациенти на възраст над 75 години клопидогрел трябва да се започва без натоварваща доза. Комбинираната терапия трябва да започне възможно най -рано след появата на симптомите и да продължи поне 4 седмици. Ползата от комбинирането на клопидогрел с АСК след четири седмици не е проучена в тази среда (вж. Точка 5.1).
При пациенти с предсърдно мъждене клопидогрел може да се прилага като еднократна дневна доза от 75 mg.Лечението с ASA (75-100 mg дневно) трябва да започне и да продължи в комбинация с клопидогрел (вж. Точка 5.1).
Ако пропуснете доза:
- в рамките на 12 часа от планирания прием: пациентът трябва да приеме дозата незабавно и да приеме следващата доза в обичайното време.
- ако са изминали повече от 12 часа: пациентът трябва да приеме следващата доза в обичайното време и не трябва да приема двойна доза.
• Педиатрична популация
Клопидогрел не трябва да се използва при деца поради опасения за ефикасност. (вижте раздел 5.1)
• Бъбречна недостатъчност
Терапевтичният опит при пациенти с бъбречна недостатъчност е ограничен (вж. Точка 4.4).
• Чернодробна недостатъчност
Терапевтичният опит при пациенти с умерена чернодробна дисфункция, които могат да имат хеморагична диатеза, е ограничен (вж. Точка 4.4).
Начин на приложение
Перорална употреба.
Таблетката може да се приема със или без хранене.
04.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в раздел 2 или раздел 6.1.
• Тежка чернодробна недостатъчност.
• В ход патологично кървене като напр. при наличие на пептична язва или вътречерепен кръвоизлив.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Кървене и хематологични патологии
Поради риска от кървене и хематологични нежелани реакции, изпълнението на пълна кръвна картина и / или други подходящи тестове трябва незабавно да се обмисли, когато по време на лечението се появят клинични симптоми, предполагащи кървене (вж. Точка 4.8) Както при другите антитромбоцитни лекарства, клопидогрел трябва трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които могат да бъдат изложени на риск от повишено кървене след травма, операция или други патологични състояния и при пациенти, лекувани с ASA, хепарин, гликопротеинови инхибитори. IIb / IIIa или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включително COX -2 инхибитори или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs). Пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно за признаци на кървене, включително окултно кървене, особено през първите няколко седмици от лечението и / или след сърдечни процедури инвазивни или хирургични интервенции. Едновременното приложение на клопидогрел и перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като това може да доведе до увеличаване на интензивността на кървенето (вж. Точка 4.5).
Ако пациентът трябва да се подложи на планова операция, за която временно не се препоръчва антиагрегантна активност, употребата на клопидогрел трябва да се преустанови 7 дни преди операцията. Преди да се подложи на всяка операция и преди да се вземе нова. Клопидогрел удължава времето на кървене и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с лезии, предразположени към кървене (особено стомашно-чревни и вътреочни).
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че употребата на клопидогрел (самостоятелно или в комбинация с ASA) може да удължи всяко кървене и че те трябва да информират своя лекар за всяко необичайно кървене (локализация или продължителност), което може да се случи.
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (PTT)
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТР) се съобщава много рядко след употребата на клопидогрел, понякога след кратка експозиция.Това се характеризира с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, свързана със или с неврологични проблеми, бъбречна дисфункция или треска.
TTP е потенциално фатално състояние, което изисква незабавно лечение, включително плазмафереза.
Придобита хемофилия
Съобщава се за придобита хемофилия след употреба на клопидогрел. В случай на изолирано активирано удължаване на частичното тромбопластиново време (aPTT) със или без продължаващо кървене, трябва да се обмисли придобита хемофилия.Пациентите с потвърдена диагноза придобита хемофилия трябва да бъдат лекувани и лекувани от медицински специалисти. Лечението с клопидогрел трябва да се преустанови.
Неотдавнашен исхемичен инсулт
Поради липсата на данни, клопидогрел не може да се препоръчва през първите 7 дни след остър исхемичен инсулт.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: Когато клопидогрел се прилага в препоръчителната доза при пациенти с лоши метаболизатори на CYP2C19, образуването на активния метаболит на клопидогрел се намалява и ефектът върху функцията на тромбоцитите е незначителен. Налични са тестове за идентифициране на генотип на CYP2C19 на пациента.
Тъй като клопидогрел се превръща отчасти в активния си метаболит от CYP2C19, се очаква използването на лекарствени продукти, които инхибират активността на този ензим, да доведе до намаляване на фармакологичните нива на активния метаболит на клопидогрел. Клиничното значение на това взаимодействие е несигурно. Като предпазна мярка, едновременната употреба на силни или умерени инхибитори на CYP2C19 трябва да се възпрепятства (вижте точка 4.5 за списък на инхибиторите на CYP2C19; вижте също точка 5.2).
Кръстосани реакции между тиенопиридини
Пациентите трябва да бъдат изследвани за клинична анамнеза за свръхчувствителност към тиенопиридини (като клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), тъй като при тиенопиридини е докладвана кръстосана реактивност (вж. Точка 4.8 "Нежелани реакции"). Тиенопиридините могат да причинят умерени до тежки алергични реакции като обрив, ангиоедем или кръстосани хематологични реакции като тромбоцитопения и неутропения. Пациентите, които са имали предишна алергична и / или хематологична реакция към един тиенопиридин, могат да имат повишен риск от развитие на същата или "друга реакция към" друг тиенопиридин.Препоръчва се проследяване за признаци на свръхчувствителност при пациенти с известна алергия към тиенопиридини.
Бъбречна недостатъчност
Терапевтичният опит с клопидогрел е ограничен при пациенти с бъбречна недостатъчност, поради което при тези пациенти клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание (вж. Точка 4.2).
Чернодробна недостатъчност
Терапевтичният опит с клопидогрел е ограничен при пациенти с умерена чернодробна дисфункция, които могат да получат кървеща диатеза, поради което при тези пациенти клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание (вж. Точка 4.2).
Помощни вещества
Plavix съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат лекарството.
Това лекарство съдържа хидрогенирано рициново масло, което може да причини стомашно разстройство и диария.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Перорални антикоагуланти: едновременното приложение на клопидогрел и перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като това може да доведе до повишен интензитет на кървене (вж. точка 4.4). Въпреки че приложението на клопидогрел 75 mg / ден не променя фармакокинетиката на S-варфарин или международното нормализирано съотношение (INR) при пациенти на продължително лечение с варфарин, едновременното приложение на клопидогрел и варфарин увеличава риска от кървене. независимите ефекти върху хемостазата.
Инхибитори на гликопротеин IIb / IIIa: Клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи едновременно гликопротеин IIb / IIIa инхибитори (вж. Точка 4.4).
Ацетилсалицилова киселина (ASA) : ASA не променя клопидогрел-медиираното инхибиране на ADP-индуцираната тромбоцитна агрегация; обаче клопидогрел потенцира ефекта на ASA върху индуцираната от колаген тромбоцитна агрегация. Едновременното приложение на ASA 500 mg два пъти дневно в продължение на един ден не удължава значително допълнително времето на кървене, предизвикано от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и ацетилсалицилова киселина, с повишен риск от кървене, поради което едновременната употреба трябва да се извършва с повишено внимание (вж. Точка 4.4). Въпреки това, клопидогрел и ASA се прилагат заедно до 1 година (вж. Точка 5.1).
Хепарин: В клинично проучване, проведено върху здрави индивиди, след приложението на клопидогрел не се налага промяна на дозата на хепарин, нито се променя ефектът на хепарина върху коагулацията. Едновременното приложение на хепарин няма ефект върху инхибирането на тромбоцитната агрегация, индуцирана от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и хепарин, с повишен риск от кървене, поради което едновременната употреба трябва да се извършва с повишено внимание (вж. Точка 4.4).
Тромболитици: Безопасността на едновременното приложение на клопидогрел, фибрин или нефибрин специфични тромболитични лекарства и хепарини е проучена при пациенти с остър миокарден инфаркт.
Честотата на клинично значимо кървене е подобна на тази, наблюдавана при прилагане на тромболитични лекарства и хепарин заедно с АСК (вж. Точка 4.8).
НСПВС: в клинично проучване, проведено при здрави доброволци, едновременното приложение на клопидогрел и напроксен води до повишено окултно стомашно -чревно кървене.
Въпреки това, поради липсата на проучвания за взаимодействие с други НСПВС, в момента не е ясно дали съществува повишен риск от стомашно -чревно кървене с всички НСПВС. Следователно, едновременното приложение на НСПВС, включително инхибитори на СОХ-2 и клопидогрел, трябва да се извършва с повишено внимание (вж. Точка 4.4).
Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs): Тъй като SSRIs влияят върху активирането на тромбоцитите и увеличават риска от кървене, едновременното приложение на SSRIs с клопидогрел трябва да се извършва с повишено внимание.
Други съпътстващи терапии:
Тъй като клопидогрел се превръща отчасти в активния си метаболит от CYP2C19, се очаква използването на лекарствени продукти, които инхибират активността на този ензим, да доведе до намаляване на фармакологичните нива на активния метаболит на клопидогрел. Клиничното значение на това взаимодействие е несигурно. Като предпазна мярка, едновременната употреба на силни или умерени инхибитори на CYP2C19 трябва да се избягва (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Лекарствените продукти, които инхибират CYP2C19, включват омепразол и езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксикарбазепин и хлорамфеникол.
Инхибитори на протонната помпа (PPI)
Приложението на омепразол, еднократна доза от 80 mg / ден и клопидогрел едновременно и с интервал от 12 часа, намалява експозицията на активния метаболит с 45% (натоварваща доза) и с 40% (поддържаща доза). Намаляването е свързано с намаляване при инхибиране на агрегацията на тромбоцитите с 39% (натоварваща доза) и 21% (поддържаща доза). подобно взаимодействие.
Както в клиничните, така и в обсервационните проучвания са докладвани противоречиви данни за клиничните последици от това фармакокинетично (ФК) / фармакодинамично (ФД) взаимодействие по отношение на големи сърдечносъдови събития. Като предпазна мярка, едновременната употреба на омепразол и езомепразол трябва да се избягва (вж. Точка 4.4).
По -слабо изразено намаляване на експозицията на метаболити се наблюдава при пантопразол и лансопразол.
Плазмените концентрации на активния метаболит са намалени с 20% (натоварваща доза) и 14% (поддържаща доза) по време на едновременното лечение с пантопразол 80 mg веднъж дневно. Това е свързано с намаляване на средното инхибиране на агрегацията на тромбоцитите съответно с 15% и 11%. Тези резултати показват, че клопидогрел може да се прилага с пантопразол.
Няма доказателства, че други лекарствени продукти, които намаляват стомашната киселинност, като H2 -блокери (с изключение на циметидин, който е инхибитор на CYP2C19) или антиациди, повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел.
Други лекарства:
Проведени са няколко други клинични проучвания с клопидогрел и други съпътстващи терапии за изследване на потенциалните фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия.
Не са наблюдавани съответни фармакодинамични взаимодействия, когато клопидогрел се прилага с атенолол или нифедипин самостоятелно или в комбинация. Освен това, фармакодинамичната активност на клопидогрел не се повлиява значително от едновременното приложение на фенобарбитал или естроген.
Фармакокинетиката на дигоксин и теофилин не се повлиява от едновременното приложение с клопидогрел. Антиацидите не променят абсорбцията на клопидогрел.
Данните от проучването CAPRIE показват, че фенитоин и толбутамид, които се метаболизират от CYP2C9, могат безопасно да се прилагат едновременно с клопидогрел.
В допълнение към описаната по -горе информация за специфични лекарствени взаимодействия, не са провеждани проучвания за взаимодействие с клопидогрел и някои лекарства, често прилагани при пациенти с атеротромботична болест. Пациентите, включени в клинични изпитвания с клопидогрел, са получавали няколко съпътстващи терапии, включително диуретици, бета -блокери, АСЕ инхибитори, блокери на калциевите канали, понижаващи холестерола средства, коронарни вазодилататори, антидиабетни лекарства (включително инсулин), антиепилептични лекарства и антагонисти на гликопротеин IIb / IIIa без доказателства за клинично значими отрицателни взаимодействия.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Тъй като няма клинични данни за експозиция на клопидогрел по време на бременност, за предпочитане е да не се използва клопидогрел по време на бременност като предпазна мярка.
Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното / феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. Точка 5.3).
Време за хранене
Не е известно дали клопидогрел се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват, че клопидогрел се екскретира в млякото. Като предпазна мярка, кърменето не трябва да продължава по време на лечението с Plavix.
Плодовитост
В проучвания при животни клопидогрел не показва нарушена фертилитет.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Клопидогрел няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на клопидогрел е оценена при повече от 44 000 пациенти, участвали в клинични изпитвания, включително над 12 000, лекувани за 1 година или повече. В проучването CAPRIE, клопидогрел, в доза от 75 mg / ден, като цяло е сравним с ASA 325 mg / ден, независимо от възрастта, пола и расата на пациентите. проучвания, COMMIT и ACTIVE-A са разгледани по-долу.
В допълнение към опита от клинични изпитвания, нежелани реакции са докладвани спонтанно.
Кървенето е най-често съобщаваната реакция както в клиничните изпитвания, така и в постмаркетинговия опит, където се съобщава главно през първия месец от лечението.
В проучването CAPRIE както при пациенти, лекувани с клопидогрел, така и с ASA, общата честота на всеки модел на кървене е 9,3%.Честотата на тежките случаи е сходна за клопидогрел и ASA.
В проучването CURE не е имало излишно голямо кървене с клопидогрел плюс АСК през 7 -те дни след байпас на коронарната артерия при пациенти, които са преустановили терапията за повече от 5 дни преди операцията. 9,6% за клопидогрел плюс АСК и 6,3% за плацебо плюс АСК.
В проучването CLARITY се наблюдава общо увеличение на кървенето в групата на клопидогрел плюс АСК в сравнение с групата на плацебо плюс АСК. Честотата на тежко кървене е сходна в различните групи.
В проучването COMMIT общият процент на нецеребрално голямо кървене или мозъчно кървене е нисък и сходен в двете групи.
В проучването ACTIVE-A общата честота на тежко кървене е по-висока в групата на клопидогрел + АСК, отколкото в групата на плацебо + АСК (6,7% срещу 4,3%). Голямото кървене е главно от екстракраниален произход и в двете групи (5,3% в групата на клопидогрел + АСК; 3,5% в групата на плацебо + АСК), най -често в стомашно -чревния тракт (3,5% срещу 1,8%). Излишно вътречерепно кървене се наблюдава в групата на клопидогрел + ASA в сравнение с групата на плацебо + ASA (съответно 1,4% срещу 0,8%). Няма статистически значими разлики между групите в степента на фатално кървене (1,1% в групата на клопидогрел + АСК и 0,7% в групата на плацебо + АСК) и хеморагичен инсулт (съответно 0,8% и 0,6%).
Таблица на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, наблюдавани в клинични проучвания или които са съобщени спонтанно, са показани в таблицата по -долу. Тяхната честота се определя, като се използват следните конвенции: често срещани (≥1 / 100,
* Информация относно клопидогрел с честота "неизвестна".
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, които се появяват след разрешаването на лекарствения продукт, е важно. Това позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всички предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. "Приложение V .
04.9 Предозиране
Предозирането на клопидогрел може да доведе до удължено време на кървене и последващи усложнения от кървенето. Ако се наблюдава кървене, трябва да се обмисли подходяща терапия.
Няма известен антидот за фармакологичната активност на клопидогрел.Когато е необходима бърза корекция на удълженото време на кървене, трансфузията на тромбоцити може да обърне ефектите на клопидогрел.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антитромбоцитни средства, с изключение на хепарин.
ATC код: B01AC / 04.
Механизъм на действие
Клопидогрел е пролекарство, един от неговите метаболити е инхибитор на тромбоцитната агрегация.
Клопидогрел трябва да се метаболизира от ензимите CYP450, за да произведе активния метаболит, който инхибира агрегацията на тромбоцитите.
Активният метаболит на клопидогрел инхибира селективно свързването на аденозин дифосфат (ADP) с неговия тромбоцитен рецептор P2Y12 и следователно инхибира ADP-медиираното активиране на гликопротеиновия комплекс GPIIb-IIIa и по този начин се инхибира агрегацията на тромбоцитите.
Поради необратимото свързване, тромбоцитите, изложени на клопидогрел, са засегнати до края на живота си (приблизително 7-10 дни) и възстановяването на нормалната функция на тромбоцитите става с ход, зависим от оборота на тромбоцитите. Агрегацията на тромбоцитите, индуцирана от агонисти, различни от ADP, също се инхибира чрез блокиране на усилването на активирането на тромбоцитите поради освобождаването на ADP.
Тъй като активният метаболит се произвежда от активността на ензимите CYP450, някои от които са полиморфни или подлежат на инхибиране от други лекарствени продукти, не всички пациенти ще имат адекватно инхибиране на тромбоцитите.
Фармакодинамични свойства
Повтарящите се дози от 75 mg на ден предизвикват забележимо инхибиране на ADP-индуцираната агрегация на тромбоцитите от първия ден; инхибирането постепенно се увеличава, за да се стабилизира между третия и седмия ден. При това стационарно състояние средното ниво на инхибиране, наблюдавано при доза от 75 mg на ден, варира от 40-60%. Агрегацията на тромбоцитите и времето на кървене постепенно се връщат към изходното ниво обикновено в рамките на 5 дни след спиране на лечението.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на клопидогрел са оценени в 5 двойно-слепи проучвания, включващи повече от 88 000 пациенти: проучването CAPRIE, сравняващо клопидогрел и ASA, и сравнителните проучвания CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A. в комбинация с ASA и други стандартни терапии.
Скорошен инфаркт на миокарда (MI), скорошен инсулт или документирано заболяване на периферните артерии
Проучването CAPRIE включва 19 185 пациенти с атеротромбоза, проявена от скорошен инфаркт на миокарда (
Клопидогрел значително намалява честотата на нови исхемични събития (комбинирана "крайна точка" на миокарден инфаркт, исхемичен инсулт и съдова смърт) в сравнение с ASA. В намерението да се лекува анализ са наблюдавани 939 събития в групата на клопидогрел и 1020 събития с ASA, (намаляване на относителния риск (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 до 16,4]; p = 0,045), което съответства на всеки 1000 пациенти, лекувани в продължение на 2 години, на 10 допълнителни пациенти [CI: 0 до 20], които са били предотвратени от нови исхемични събития. Анализът на общата смъртност като вторична крайна точка не показва значителна разлика между клопидогрел (5.8%) и ASA (6.0%).
В „подгруповия анализ, извършен за квалифицираща патология (инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт и периферна артериална болест) ползата изглежда е по -последователна (достигаща статистическа значимост при р = 0,003) при пациенти, записани за периферна артериална болест (особено за тези с анамнеза за инфаркт на миокарда) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 до 36,2) и по -малко последователен (не се различава значително от ASA) при пациенти с инсулт (RRR = 7,3%; CI: от - 5,7 до 18,7 [p = 0,258]). включен в проучването единствено въз основа на скорошен инфаркт на миокарда, клопидогрел е числено по -нисък, но не се различава статистически от ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 до 11,7 [p = 0,639]) В допълнение, анализ на подгрупата според възрастта показва, че ползата от клопидогрел при пациенти над 75 години е по -малка от тази, наблюдавана при пациенти на възраст ≤75 години.
Тъй като проучването CAPRIE не е предназначено за оценка на ефикасността в отделни подгрупи, не е ясно дали разликите в намаляването на относителния риск за различни квалификационни условия са реални или се дължат на случайност.
Остър коронарен синдром
Проучването CURE е проведено при 12 562 пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента (нестабилна стенокардия или инфаркт на миокарда без Q вълни), които са имали началото на последния си епизод на гръдна болка или симптоми, съответстващи на исхемия през 24 часа. Предишен Пациентите трябваше да имат или промени в ЕКГ, съответстващи на нова исхемия, или повишаване на сърдечните ензими или тропонин I или Т поне 2 пъти над ГГН. Пациентите бяха рандомизирани на лечение с клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg / ден, N = 6259) или плацебо (N = 6303), и двете се прилагат в комбинация с ASA (75-325 mg веднъж дневно) и други стандартни терапии Пациентите са лекувани до една година. В проучването CURE 823 пациенти (6,6%) са получавали едновременно терапия на антагонисти на рецепторите на GPIIb / IIIa. Хепарин се прилага при повече от 90% от пациентите и относителният процент на Преминаването между клопидогрел и плацебо не се повлиява значително от съпътстващата терапия с хепарин.
Броят на пациентите с първична крайна точка (сърдечно -съдова смърт, инфаркт на миокарда или инсулт) е 582 (9,3%) в групата на клопидогрел и 719 (11,4%) в групата на плацебо., С 20%намаление на относителния риск (95% CI 10% до 28%; p = 0,00009) за групата на клопидогрел (17% относително намаляване на риска, когато пациентите са били лекувани консервативно, 29%, когато са подложени на перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (PTCA) със или без стент и 10%, когато се подлага на байпас на коронарната артерия присаждане (CABG) Новите сърдечносъдови събития (първична крайна точка) бяха предотвратени с относително намаляване на риска от 22% (ДИ: 8,6 до 33,4), 32% (ДИ: 12,8 до 46,4), 4% (ДИ: -26,9 до 26,7), 6% (ДИ: -33,5 до 34,3) и 14% (ДИ: -31,6 до 44,2), през интервалите на изследване съответно 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месеца в допълнение към 3 -месечното лечение, ос обслужван в групата на клопидогрел + АСК не се увеличава допълнително, докато рискът от кръвоизлив продължава да съществува (вж. точка 4.4).
Използването на клопидогрел при CURE е свързано с намаляване на необходимостта от тромболитично лечение (RRR = 43,3%; CI: 24,3%до 57,5%) и инхибитори на GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Броят на пациентите, претърпели съпътстваща крайна точка (сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт, инсулт или рефрактерна исхемия), е 1035 (16,5%) в групата на клопидогрел и 1187 (18,8%) в групата на плацебо, с относително намаляване на риска от 14 % (95% CI 6% до 21%, р = 0,0005) за групата на клопидогрел. Тази полза се определя главно от статистически значимо намаляване на "честотата на миокарден инфаркт" [287 (4,6%) в групата на клопидогрел и 363 ( 5,8%) в групата на плацебо] .Няма ефект върху степента на повторна хоспитализация при нестабилна стенокардия.
Резултатите, получени при популации с различни характеристики (напр. Нестабилна стенокардия или инфаркт на миокарда без Q вълни, ниски или високи рискови нива, диабет, необходимост от реваскуларизация, възраст, пол и т.н.), са били в съответствие с резултатите от „Първична По-специално, в пост-хок анализ при 2 172 пациенти (17 % от общата популация на проучването CURE), които са били подложени на поставяне на стент (Stent-CURE), данните показват значителна RRR от 26,2 % в полза на клопидогрел над плацебо за съпътстващата крайна точка (сърдечно-съдова смърт, инфаркт на миокарда, инсулт) и значителна RRR от 23,9% за втората съпътстваща крайна точка (сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт, инсулт или исхемия. Освен това профилът на безопасност на клопидогрел при това Подгрупата пациенти не разкрива особени проблеми, поради което резултатите, получени от тази подгрупа, са в съответствие с общите резултати. ssivi на изследването.
Наблюдаваната полза от клопидогрел не зависи от използването на други остри и дългосрочни сърдечно-съдови терапии (като хепарин / LMWH, антагонисти на гликопротеин IIb / IIIa, лекарства за понижаване на липидите, бета-блокери и АСЕ инхибитори).Ефикасността на клопидогрел не зависи от дозата на ASA (75-325 mg веднъж дневно).
При пациенти с остър инфаркт на миокарда с повишен ST-сегмент безопасността и ефикасността на клопидогрел се оценяват в 2 рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, CLARITY и COMMIT.
В проучването CLARITY са включени 3491 пациенти, които са се представили в рамките на 12 часа от началото на МИ с повишаване на ST-сегмента и са били кандидати за тромболитична терапия.Пациентите са получавали клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg / ден)., N = 1752) или плацебо (n = 1739), и двете в комбинация с ASA (150 до 325 mg натоварваща доза, последвана от 75-162 mg / ден), фибринолитично лекарство и, където е необходимо, хепарин. появата на едно от следните събития: запушване на артерията, свързано с инфаркт, открито при ангиография преди изписване, или смърт, или рецидив на ИМ преди коронарна ангиография. ИМ до 8 -ия ден или при изписване от болницата. Популацията от пациенти включва 19,7% жени и 29,2% от пациентите лица на възраст ≥ 65 години. Общо 99,7% от пациентите са получавали фибринолитици (специфичен фибрин: 68,7%, неспецифичен фибрин: 31,1%), 89,5% хепарин, 78,7% бета-блокери, 54,7%% АСЕ инхибитори и 63% статини.
Честотата на първичната крайна точка е петнадесет процента (15.0%) при пациенти в групата на клопидогрел и 21.7% при пациенти в групата на плацебо, с абсолютно намаляване от 6.7% и намаляване на 36% риск в полза на клопидогрел (95% CI: 24, 47%; свързани с инфаркт. Тази полза е последователна за всички предварително определени подгрупи, включително възраст и пол, местоположение на инфаркт и тип фибринолитични подгрупи. Или използван хепарин.
Проучването COMMIT с факторно проектиране 2x2 включва 45 852 пациенти, които се представят в рамките на 24 часа от появата на предполагаеми симптоми на ИМ, с подкрепа за ЕКГ аномалии (напр. Елевация на ST сегмента, елевация на ST сегмент или блокиране на левия клон). Пациентите са получавали клопидогрел (75 mg / ден, n = 22.961) или плацебо (n = 22.891), в комбинация с ASA (162 mg / ден), в продължение на 28 дни или до изписване от болницата. първата поява на повторен инфаркт, инсулт или смърт.Популацията включва 27,8% жени, 58,4% пациенти на възраст ≥ 60 години (26% ≥ 70 години) и 54,5% от пациентите са получавали фибринолитици.
Клопидогрел значително намалява относителния риск от смърт по каквато и да е причина със 7% (р = 0,029), а относителният риск от комбинацията от повторен инфаркт, инсулт или смърт с 9% (р = 0,002), с абсолютно намаление от 0,5 % и 0,9% съответно. Тази полза е в съответствие с възрастта, пола и употребата или по друг начин на фибринолитици и се наблюдава още през първите 24 часа.
Предсърдно мъждене
Проучванията ACTIVE-W и ACTIVE-A, отделни проучвания в рамките на програмата ACTIVE, включват пациенти с предсърдно мъждене (AF), които притежават поне един рисков фактор за съдови събития. Въз основа на критериите за включване, лекарите включват пациенти в проучването ACTIVE-W, ако те отговарят на условията за лечение с антагонисти на витамин К (AVKs) (като варфарин). Проучването ACTIVE-A включва пациенти, които не могат да получат лечение с AVK, защото не са в състояние или не желаят да преминат лечението.
Проучването ACTIVE-W показва, че антикоагулантното лечение с антагонисти на витамин К е по-ефективно от лечението с клопидогрел и ASA.
ACTIVE-A (n = 7,554) е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, сравняващо клопидогрел 75 mg / ден + ASA (N = 3,772) с плацебо + ASA (N = 3,782). Препоръчителната доза ASA е между 75 и 100 mg / ден. Пациентите са лекувани до 5 години.
Пациентите, рандомизирани в програмата ACTIVE, трябваше да имат документирана AF, напр. Постоянна AF или поне 2 епизода на периодична AF, настъпили през последните 6 месеца и трябва да са имали поне един от следните рискови фактори:
• възраст ≥ 75 години или
• възраст между 55 и 74 години e
- захарен диабет, изискващ лекарствена терапия o
- предишен документиран ИМ или документирана коронарна болест на сърцето;
• се лекувате от системна хипертония;
• предишен инсулт, преходна исхемична атака (TIA) или системна емболия без ЦНС;
• левокамерна дисфункция с фракция на изтласкване на лявата камера
• документирана периферна облитерираща артериопатия.
Средният резултат по CHADS2 е 2,0 (диапазон 0-6).
Основните критерии за изключване на пациентите са пептична язва, документирана през предходните 6 месеца; предишен вътремозъчен кръвоизлив; значителна тромбоцитопения (брой на тромбоцитите
Седемдесет и три процента (73%) от пациентите, включени в проучването ACTIVE-A, не могат да вземат AVK след медицинска оценка, невъзможност да се съобразят с INR (международно нормализирано съотношение), предразположение към падане или претърпяване на травма на главата или специфично кървене риск; за 26% от пациентите решението на лекаря се основава на нежеланието на пациента да приема VKA.
41,8% от изследваната популация са жени. Средната възраст е 71 години, 41,6% от пациентите са на възраст ≥75 г. Общо 23% от пациентите са лекувани с антиаритмици, 52,1% с бета -блокери, 54,6% с АСЕ инхибитори и 25% със статини.
Броят на пациентите, достигнали първичната крайна точка (време до първия инсулт, ИМ, системна емболия без ЦНС или съдова смърт), е 832 пациенти (22,1%) в клопидогрел + АСК и 924 пациенти (24,4%) в плацебо + АСК група (намаляване на относителния риск от 11,1%; 95%ДИ 2,4%-19,1%; р = 0,013), главно поради големия редукционен инсулт, настъпил при 296 пациенти (7,8%), лекувани с клопидогрел + АСК и 408 пациенти (10,8%) лекувани с плацебо + ASA (относително намаляване на риска от 28,4%; 95% CI, 16,8% -38,3%; р = 0,00001).
Педиатрична популация
В едно постепенно проучване на дозата при 86 новородени или кърмачета до 24 -месечна възраст с риск от тромбоза (PICOLO), клопидогрел се оценява в последователни дози от 0,01, 0,1 и 0,2 mg / kg при новородени и при новородени и 0,15 mg / kg само при новородени. Дозата от 0,2 mg / kg постига среден процент на инхибиране от 49,3% (агрегация на тромбоцитите, индуцирана от 5 mcM ADP), сравнима с тази при възрастни, приемащи Plavix 75 mg / ден.В рандомизирано проучване, двойно-сляпа, паралелна група (CLARINET ), 906 педиатрични пациенти (новородени и кърмачета) с атенюирано вродено сърдечно заболяване с цианоза със системен белодробен артериален шунт бяха рандомизирани да получават клопидогрел 0,2 mg / kg (n = 467) или плацебо (n = 439) със съпътстваща основна терапия до момента на втората хирургична фаза.Средното време от имплантирането на палиативен шънт до първото приложение на лекарството за изследване е 20 дни. Приблизително 88% от пациентите са получавали едновременно ASA (между 1 и 23 mg / kg / ден). Няма значителна разлика между групите за съставната първична крайна точка на смърт, шунтова тромбоза или свързана сърдечна интервенция преди 120 -дневна възраст след събитие, считано за тромботично (89 [19,1%] за групата на клопидогрел и 90 [20,5%] за групата на плацебо) (вж. точка 4.2). няма значителна разлика в честотата на кървене между групите. В продължение на дългосрочното проследяване на безопасността на това проучване, 26 пациенти с шунти, все още поставени на едногодишна възраст, са получавали клопидогрел до 18-месечна възраст. През този дълъг период на проследяване не бяха отбелязани опасения за безопасността.
Проучванията CLARINET и PICOLO са проведени с помощта на приготвен разтвор на клопидогрел. В проучване за относителна бионаличност при възрастни, разтворът на клопидогрел показва сравнима степен на абсорбция и малко по -висока скорост на абсорбция на основния циркулиращ (неактивен) метаболит от разрешената таблетка.
05.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След еднократни и многократни перорални дози от 75 mg / ден, клопидогрел се абсорбира бързо. Пиковите плазмени нива на лекарството като такова (приблизително 2,2-2,5 ng / ml след еднократна перорална доза от 75 mg) настъпват приблизително 45 минути след приложението. Абсорбцията е най -малко 50% въз основа на екскрецията на метаболитите на клопидогрел в урината.
Разпределение
В витрили, клопидогрел и неговият основен (неактивен) метаболит се свързват обратимо с човешките плазмени протеини (съответно 98% и 94%). Облигацията не е наситена инвитро в широк диапазон от концентрации.
Биотрансформация
Клопидогрел се метаболизира екстензивно в черния дроб. Инвитро И in vivo, клопидогрел се метаболизира по два основни метаболитни пътя: един естераза, медииран, водещ до хидролиза до неговото неактивно производно на карбоксилна киселина (85% от циркулиращите метаболити), и един, медииран от множество цитохроми Р450. Клопидогрел първо се метаболизира до междинния метаболит 2-оксо -клопидогрел Последващата трансформация на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел води до образуването на активния метаболит, тиолово производно на клопидогрел. Инвитро този метаболитен път се медиира от CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Активният тиолов метаболит, който е изолиран в витрили се свързва бързо и необратимо с тромбоцитните рецептори, с последващо инхибиране на тромбоцитната агрегация.
След прилагане на единична натоварваща доза от 300 mg клопидогрел, Cmax на активния метаболит е два пъти по -висока, отколкото след прилагане на поддържащата доза от 75 mg в продължение на 4 дни. Cmax се наблюдава приблизително 30 до 60 минути след приложението.
Елиминиране
При хора, след перорална доза от 14C белязан клопидогрел, приблизително 50% се екскретира в урината и приблизително 46% в изпражненията в рамките на 120 часа след дозирането. След еднократна доза от 75 mg, клопидогрел има полуживот приблизително 6 Полуживотът на елиминиране на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е осем часа след еднократна и многократна доза.
Фармакогенетика
CYP2C19 участва в образуването както на активния метаболит, така и на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика на активния метаболит на клопидогрел и антитромбоцитни ефекти, измерени чрез методите на агрегация на тромбоцитите ex vivo, варират според генотипа CYP2C19. Алелът CYP2C19 * 1 е отговорен за напълно функциониращия метаболизъм, докато алелите CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 не са функционални. при азиатците (99%). Други алели, свързани с отсъстващ или намален метаболизъм, са по-редки и включват CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Лош метаболизатор ще притежава два нефункциониращи алела, както е докладвано по-горе.Публикуваните честоти за генотипове CYP2C19, принадлежащи към лоши метаболизатори, са приблизително 2% за кавказката раса, 4% за чернокожите и 14% за китайците. Налични са тестове за идентифициране на генотип CYP2C19 на пациента.
Едно кръстосано проучване на 40 здрави субекта, 10 субекта за всяка от 4-те метаболизиращи групи на CYP2C19 (свръхбърз, обширен, междинен и бавен), оценява фармакокинетичния и антитромбоцитния отговор, използвайки клопидогрел 300 mg, последван от 75 mg / ден и 600 mg, последвано от 150 mg / ден за продължителност от 5 дни (равновесно състояние) за всяка група. Няма значителна разлика в експозицията на активен метаболит и средното инхибиране на тромбоцитната агрегация (PAH) между ултра-бързи, екстензивни и междинни метаболизатори. При лоши метаболизатори експозицията на активния метаболит намалява с 63%. 71% в сравнение с екстензивните метаболизатори. Антиагрегантният отговор след режим на дозиране от 300 mg / 75 mg клопидогрел е намален при лоши метаболизатори със средна стойност на PAH (5 μM ADP) с 24% (24 часа) и 37% (ден 5) в сравнение с „PAH, открит при екстензивни метаболизатори от 39% (24 часа) и 58% (ден 5) и този, наблюдаван при междинни метаболизатори с 37% (24 часа) и 60% (ден 5).
Когато лошите метаболизатори са получили режим на дозиране от 600 mg / 150 mg, експозицията на активния метаболит е по -висока от експозицията, наблюдавана в групата на клопидогрел 300 mg / 75 mg. В допълнение, PAH е бил 32% (24 часа) и 61% (ден 5), стойност по -висока от тази, наблюдавана в групата на бедни метаболизатори, лекувани с режим на дозиране от 300 mg / 75 mg и е подобна на тази на другите групи на метаболизаторите на CYP2C19, лекувани с дозов режим 300 mg / 75 mg Резултатите от клиничните проучвания не установяват подходяща доза за тази популация пациенти.
В съответствие с горните резултати, мета-анализ, включващ 6 проучвания с общо 335 субекта, лекувани с клопидогрел в стационарно състояние, показва намаляване на експозицията на активния метаболит с 28% за междинните метаболизатори и 72% за междинните метаболизатори. докато инхибирането на тромбоцитната агрегация (5 μM ADP) е намалено с разлики в PAH съответно от 5,9% и 21,4% в сравнение с екстензивните метаболизатори.
Влиянието на генотипа CYP2C19 върху клиничните резултати при пациенти, лекувани с клопидогрел, не е оценено в проспективни, рандомизирани, контролирани клинични изпитвания. Съществуват обаче редица ретроспективни анализи за оценка на този ефект при пациенти, лекувани с клопидогрел, за които има резултати от генотип : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) и ACTIVE-A (n = 601) и редица публикувани кохорти проучвания.
В проучването TRITON-TIMI 38 и в 3 кохортни проучвания (Collet, Sibbing, Giusti) комбинираната група пациенти с междинни и бавни метаболизатори съобщава за по-висока честота на сърдечно-съдови събития (смърт, инфаркт на миокарда и инсулт) или тромбоза на стента. на обширни метаболизатори.
В проучването CHARISMA и в кохортното проучване (Simon) се наблюдава повишена честота на събития само при лоши метаболизатори в сравнение с екстензивни метаболизатори.
В проучвания CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в едно от кохортните проучвания (Trenk) не се наблюдава увеличение на честотата на събитията въз основа на метаболитен статус.
Нито един от тези анализи не е бил с подходящ размер, за да открие разлики в резултатите при лоши метаболизатори.
Специални популации
Фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел не е известна при тези специални популации.
Бъбречна недостатъчност
След многократни дневни дози от 75 mg / ден клопидогрел при пациенти с тежка бъбречна дисфункция (креатининов клирънс 5 до 15 ml / min) инхибирането на ADP-индуцираната агрегация на тромбоцитите е по-ниска (25%) от тази, наблюдавана при здрави индивиди. удължаването на времето на кървене е подобно на това при здрави индивиди, които са получавали клопидогрел 75 mg / ден. В допълнение, клиничната поносимост е добра при всички пациенти.
Чернодробна недостатъчност
След многократни дози клопидогрел 75 mg / ден в продължение на 10 дни при пациенти с тежко чернодробно увреждане, инхибирането на ADP-индуцираната агрегация на тромбоцитите е подобна на тази, наблюдавана при здрави индивиди.
Средното удължаване на времето на кървене също е сходно между двете групи.
Състезание
Разпространението на алели на CYP2C19, водещи до намалена и междинна метаболитна активност на CYP2C19, варира в зависимост от раса / етническа принадлежност (вж. Фармакогенетика). От литературата има ограничени данни за азиатските популации за оценка на клиничното значение на генотипирането на този CYP върху клиничните събития.
05.3 Предклинични данни за безопасност
В неклинични проучвания при плъхове и бабуини промяната на чернодробните параметри е най-често наблюдаваният ефект. Това се случва при дози, поне 25 пъти по-високи от съответната клинична доза от 75 mg / ден, прилагани при хора, и е следствие от ефект върху чернодробните метаболитни ензими. Не е наблюдаван ефект на клопидогрел върху чернодробните метаболитни ензими при хора при терапевтични дози.
При много високи дози се съобщава за лоша стомашна поносимост (гастрит, стомашна ерозия и / или повръщане) при плъхове и бабуини.
Не е наблюдаван канцерогенен ефект след прилагане на клопидогрел при мишки в продължение на 78 седмици и при плъхове в продължение на 104 седмици до доза от 77 mg / kg / ден (представляваща най -малко 25 пъти експозицията при клинична доза от 75 mg / ден при хората).
Клопидогрел, оценен в поредица от проучвания за генотоксичност при vitro и в vivили не показва никаква генотоксична активност.
Клопидогрел не показва никакъв ефект върху фертилитета при мъжки и женски плъхове и не показва тератогенни ефекти нито при плъхове, нито при зайци. Когато се прилага на кърмещи плъхове, клопидогрел причинява леко забавяне в развитието на потомството. Специфични фармакокинетични проучвания, проведени с белязан клопидогрел, показват, че основното съединение и неговите метаболити се екскретират в млякото. Следователно не може да се изключи пряк (лека токсичност) или непряк (лош вкус) ефект.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Ядро:
манитол (Е421);
макрогол 6000;
микрокристална целулоза;
хидрогенирано рициново масло;
ниско заместена хидроксипропилцелулоза.
Покритие:
хипромелоза (Е464);
лактоза монохидрат;
триацетин (Е1518);
титанов диоксид (Е171);
червен железен оксид (Е172).
Полиращ агент:
карнаубски восък.
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте в блистери от PVC / PVDC / алуминий под 30 ° C.
В блистери от алуминий / алуминий този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
PVC / PVDC / алуминиеви блистери или алуминиеви / алуминиеви блистери в картонена кутия, съдържаща 7, 14, 28, 30, 84, 90 и 100 филмирани таблетки.
PVC / PVDC / алуминиеви блистери или алуминиеви перфорирани еднодозови блистери в картонена кутия, съдържаща филмирани таблетки 50x1.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Париж
Франция
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU / 1/98/069 / 001a - Картонена кутия с 28 филмирани таблетки в блистер от PVC / PVDC / Al
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Картонена опаковка от 28 филмирани таблетки в блистер от алуминий / алуминий
EU / 1/98/069 / 002a - Картонена кутия с 50x1 филмирани таблетки в блистер от PVC / PVDC / Al
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Картонена кутия с 50x1 филмирани таблетки в блистер от алуминий / алуминий
EU / 1/98/069 / 003a - Картонена кутия с 84 филмирани таблетки в блистер от PVC / PVDC / Al
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Картонена кутия с 84 филмирани таблетки в блистер от алуминий / алуминий
EU / 1/98/069 / 004a - Картонена кутия от 100 филмирани таблетки в блистер от PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 004b - Картонена кутия от 100 филмирани таблетки в блистер от алуминий / алуминий
EU / 1/98/069 / 005a - Картонена кутия с 30 филмирани таблетки в блистер от PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 005b - Картонена кутия с 30 филмирани таблетки в блистер от алуминий / алуминий
EU / 1/98/069 / 006a - Картонена кутия с 90 филмирани таблетки в блистер от PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 006b - Картонена кутия с 90 филмирани таблетки в блистер от алуминий / алуминий
EU / 1/98/069 / 007a - Картонена кутия с 14 филмирани таблетки в блистер от PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 007b - Картонена опаковка от 14 филмирани таблетки в блистер от алуминий / алуминий
EU / 1/98/069 / 011a - Картонена кутия със 7 филмирани таблетки в блистер от PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 011b - Картонена кутия от 7 филмирани таблетки в блистер от алуминий / алуминий
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 15 юли 1998 г.
Дата на последното подновяване: 15 юли 2008 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
D.CCE, октомври 2015 г.
