Непряки холиномиметични лекарства

Вижте също: директни холиномиметични лекарства

Индиректните холин-миметични лекарства имат различен механизъм на действие, който включва обратимия (терапевтичен ефект) или необратим (токсичен ефект) блок на ензима, отговорен за разграждането на ацетилхолина, така че да увеличи концентрацията му на синаптично ниво; затова ние могат да ги определят като агонисти на холинергичните рецептори.

За да се разбере механизмът на действие на този клас лекарства, преди всичко е необходимо да се изясни функционирането на ензима ацетилхолинестераза: той има две места, отрицателно заредено, с което взаимодейства катионната част на ацетилхолина, и естеразно място, отговорно за деацетилиране на ацетилхолин. Следователно индиректните миметици на холин имат катионна част, която взаимодейства с анионното място на ензиамата, и функционална група, подобна на мястото на естеразата; в зависимост от това коя функционална група те представят, инхибиторите на холинестеразата се разделят на:

прости алкохоли снабдени с четвъртична амониева група, която се свързва с активното място на ензима чрез слаби връзки (йонни или водородни), като например едрофоний; комплексът ензим-инхибитор не включва ковалентни връзки, поради което издържа за кратко време;
естери на карбаминова киселина снабдени с алкохоли, съдържащи четвъртични амониеви групи или третични аминови групи, като неостигимин. Последният претърпява хидролиза, подобна на тази на ацетилхолина, въпреки че ковалентната връзка на карбамилирания ензим е много устойчива (до 6 часа); това обаче е обратим процес;
органични производни на фосфорна киселина (органни фосфати), първоначално се свързват с ензима и се хидролизират; резултатът е фосфорилиран ензим на активното място. Връзката фосфор-ензим е изключително стабилна и хидролизата отнема много дълго време (стотици часове); освен това фосфорилираният ензим може да претърпи процеса на „стареене“, което предполага разкъсване на една от двете кислородно-фосфорни връзки на инхибитора и по-нататъшно укрепване на фосфор-ензимната връзка. Скоростта на стареене варира в зависимост от химическата природа на фосфатния орган, например нервните газове, съставни части на най -опасните химически оръжия, имат изключително намалено време на стареене. Силно нуклеофилните вещества, като пралидоксим, са в състояние да разделят фосфора -ензимна връзка, стига да се прилагат преди стареене. Много органни фосфати са силно мастноразтворими течности, поради което се абсорбират добре от кожата, белите дробове, стомашно-чревния тракт и конюнктивата; което ги прави изключително опасни за хората, но еднакво ефективни като инсектициди и пестициди.Поради значителната продължителност на действие, което се изражда в токсичен ефект, инхибиторите на фосфорните органи понякога се определят като необратими инхибитори на холинестеразата, докато едрофоний и карбамати биха паднали в категорията на обратимите инхибитори. Интоксикацията с фосфорни органи има централни и периферни ефекти: умствено объркване, кома, повишена секреция, диария, повръщане, забавяне на сърдечната дейност, свиване на бронхите, първоначални съдови фасцикулации и мускулна парализа; обикновено смъртта настъпва поради блокиране на дихателните мускули.

Основните терапевтични приложения на директни и индиректни холинергични агонисти се отнасят до:

терапията на глаукома, при която те намаляват вътреочното налягане чрез свиване на цилиарния мускул, улеснявайки изтичането на водна течност;
чревна и следоперативна атония на пикочния мехур, в този случай лекарят първо трябва да се увери, че няма механични запушвания, тъй като увеличаването на налягането в тракта, предхождащо запушването, може да доведе до перфорация;
като противоотрова в случай на отравяне с атропин.

Инхибиторите на холинестеразата също се използват широко при много сериозни заболявания, като миастения и болест на Алцхаймер; във втория случай те забавят появата на деменция при пациента, като увеличават концентрацията на ацетилхолин в областите на мозъка, отговорни за когнитивните функции. Миастенията е заболяване на нервно -мускулните връзки на скелетните мускули, при което автоимунен процес води до неизправност или разрушаване на никотиновите рецептори; с други думи, мускулите губят способността си да се свиват, поради което е валидно прилагането на колиномиметици, които индиректно увеличават концентрацията на Ach.
Най-честите нежелани реакции, свързани с употребата на колимомиметични лекарства, се дължат на прекомерното стимулиране на мускариновите рецептори, поради което се характеризират с: диария, обилно изпотяване, миоза, гадене и уриниране.