Активни съставки: Еверолимус
Afinitor 2,5 mg таблетки
Afinitor 5 mg таблетки
Afinitor 10 mg таблетки
Показания Защо се използва Afinitor? За какво е?
Afinitor е лекарство против рак, което съдържа активно вещество, наречено еверолимус. Еверолимус намалява кръвоснабдяването на тумора и забавя растежа и разпространението на раковите клетки.
Afinitor се използва за лечение на възрастни пациенти със:
- Усъвършенстван рак на гърдата с положителен хормонален рецептор при жени в постменопауза, при които други лечения (наричани "нестероидни инхибитори на ароматазата") вече не могат да контролират заболяването. Прилага се заедно с вид лекарство. Лекарство, наречено екземестан, стероиден ароматазен инхибитор, който се използва за противоракова хормонална терапия.
- напреднали ракови заболявания, наречени невроендокринни тумори, които произхождат от стомаха, червата, белите дробове или панкреаса. Използва се, ако туморите са неоперабилни и не произвеждат свръхпроизводство на специфични хормони или други сродни естествени вещества.
- напреднал рак на бъбреците (напреднал рак на бъбреците), където други лечения (наричани "целеви анти-VEGF терапии") не са помогнали за спирането му.
Противопоказания Когато Afinitor не трябва да се използва
Afinitor ще Ви бъде предписан само от лекар, който има опит в лечението на рак. Следвайте внимателно всички указания на лекаря. Тези инструкции могат да се различават от общата информация, съдържаща се в тази листовка. Ако имате въпроси относно Afinitor или защо е предписан на вас, попитайте Вашия лекар.
Не приемайте Afinitor
- ако сте алергични към еверолимус, към подобни вещества като сиролимус или темсиролимус или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).
Ако мислите, че сте алергични, попитайте Вашия лекар за съвет
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Afinitor
Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Afinitor:
- ако имате чернодробни проблеми или някога сте имали заболяване, което може да е засегнало черния Ви дроб. Ако случаят е такъв, може да се наложи Вашият лекар да Ви предпише различна доза Afinitor.
- ако имате диабет (високи нива на кръвната захар). Afinitor може да повиши нивата на кръвната захар и да влоши захарния диабет. Това може да изисква използването на инсулин и / или терапия с перорални антидиабетни средства.Кажете на Вашия лекар, ако сте прекалено жадни или имате повишена честота на уриниране.
- ако трябва да вземете ваксина, докато приемате Afinitor.
- ако имате високи нива на холестерол. Afinitor може да повиши нивата на холестерол и / или други мазнини в кръвта.
- ако наскоро сте претърпели операция или имате рана, която все още не е зараснала след операцията. Afinitor може да увеличи риска от проблеми, свързани с зарастването на рани.
- ако имате инфекция. Инфекцията може да се наложи да се лекува преди започване на Afinitor.
- ако преди това сте имали хепатит В, тъй като той може да бъде реактивиран по време на лечението с Afinitor (вижте точка 4 "Възможни нежелани реакции").
Afinitor може също:
- отслабват имунната система. Следователно, може да сте изложени на риск от заразяване по време на лечението с Afinitor.
- нарушена бъбречна функция. Следователно, Вашият лекар ще следи бъбречната Ви функция по време на лечението с Afinitor.
- причиняват задух, кашлица и треска.
Уведомете Вашия лекар, ако получите тези симптоми.
По време на лечението ще имате редовни кръвни изследвания.Тези тестове ще проверят количеството на кръвните клетки в тялото ви (бели кръвни клетки, червени кръвни клетки и тромбоцити), за да видят дали Afinitor има нежелан ефект върху тези клетки. Ще Ви бъдат направени и кръвни изследвания за проверка на бъбречната Ви функция (нивата на креатинин) и черния дроб (нивата на трансаминазите) и нивата на кръвната Ви захар и холестерол. Тези нива също могат да бъдат засегнати от Afinitor.
Деца и юноши
Afinitor не трябва да се използва при деца или юноши (под 18 години).
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Afinitor
Afinitor може да повлияе на начина на действие на някои лекарства.Ако приемате други лекарства едновременно с приема на Afinitor, може да се наложи Вашият лекар да промени дозата на Afinitor или другите лекарства.
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства.
Следните вещества могат да увеличат риска от странични ефекти при Afinitor:
- кетоконазол, итраконазол, вориконазол или флуконазол и други противогъбични средства, използвани за лечение на гъбични инфекции.
- кларитромицин, телитромицин или еритромицин, антибиотици, използвани за лечение на бактериални инфекции.
- ритонавир и други лекарства, използвани за лечение на HIV / СПИН инфекция.
- верапамил или дилтиазем, използвани за лечение на сърдечни заболявания или високо кръвно налягане.
- дронедарон, използван за регулиране на сърдечния ритъм.
- циклоспорин, лекарство, използвано за спиране на тялото да отхвърли трансплантираните органи.
- иматиниб, използван за спиране на растежа на анормални клетки.
- инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ) (като рамиприл), използвани за лечение на високо кръвно налягане или други сърдечно -съдови проблеми.
Следните вещества могат да намалят ефективността на Afinitor:
- рифампицин, използван за лечение на туберкулоза (ТБ).
- ефавиренц или невирапин, използвани за лечение на HIV / СПИН инфекция.
- Жълт кантарион (Hypericum perforatum), билков продукт, използван за лечение на депресия и други състояния.
- дексаметазон, кортикостероид, използван за лечение на широк спектър от състояния, включително възпалителни или имунни проблеми.
- фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал и други антиепилептици, използвани за блокиране на гърчове.
Тези лекарства трябва да се избягват по време на лечението с Afinitor. Ако приемате някое от тези лекарства, Вашият лекар може да Ви предпише различни лекарства или да промени дозата на Afinitor.
Afinitor с храна и напитки
Трябва да приемате Afinitor по едно и също време всеки ден, редовно със или без храна. Избягвайте грейпфрут и сок от грейпфрут, докато се лекувате с Afinitor.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност, кърмене и фертилитет
Бременност
Afinitor може да навреди на нероденото бебе и не се препоръчва по време на бременност. Уведомете Вашия лекар, ако сте бременна или подозирате бременност. Вашият лекар ще обсъди с Вас дали трябва да приемате това лекарство по време на бременност.
Жените, които могат да забременеят, трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението. Ако въпреки тези мерки подозирате, че сте бременна, попитайте Вашия лекар за съвет, преди да приемете отново Afinitor.
Време за хранене
Afinitor може да навреди на бебето. Не трябва да кърмите по време на лечението. Уведомете Вашия лекар, ако кърмите.
Плодовитост на жените
При някои пациенти, приемащи Afinitor, са наблюдавани прекъсвания на менструалния цикъл (аменорея).
Afinitor може да повлияе на женската плодовитост. Кажете на Вашия лекар, ако искате да имате деца.
Мъжка плодовитост
Afinitor може да повлияе на мъжкия фертилитет. Говорете с Вашия лекар, ако искате да станете баща.
Шофиране и работа с машини
Ако се чувствате необичайно уморени (умората е много често срещан страничен ефект), бъдете особено внимателни при шофиране или работа с машини.
Afinitor съдържа лактоза
Afinitor съдържа лактоза (млечна захар). Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете този лекарствен продукт.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Afinitor: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Препоръчителната доза е 10 mg, приемана веднъж дневно. Вашият лекар ще Ви каже колко таблетки Afinitor да приемете.
Ако имате чернодробни проблеми, Вашият лекар може да Ви предпише по -ниска доза Afinitor (2,5, 5 или 7,5 mg / ден).
Ако се появят някои странични събития, докато приемате Afinitor (вижте точка 4), Вашият лекар може да намали дозата Ви или да спре лечението за кратко или за постоянно.
Вземете Afinitor веднъж дневно, по едно и също време всеки ден, редовно със или без храна.
Поглъщайте таблетката (ите) цели с чаша вода. Не дъвчете и не смачквайте таблетките.
Ако сте пропуснали да приемете Afinitor
Ако сте пропуснали да приемете една доза, просто вземете следващата си доза по график. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата таблетка.
Ако спрете приема на Afinitor
Не спирайте приема на Afinitor, освен ако Вашият лекар не Ви каже. Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Afinitor
Ако сте приели повече от необходимата доза Afinitor или ако някой друг случайно е приел таблетките Ви, свържете се с лекар или незабавно отидете в болница. Може да се наложи спешно лечение.
Пазете опаковката и тази листовка, така че Вашият лекар да знае какво е взето.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Afinitor
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Спрете лечението с Afinitor и незабавно посетете Вашия лекар, ако получите някой от следните признаци на алергична реакция:
- затруднено дишане или преглъщане
- подуване на лицето, устните, езика или гърлото
- тежък сърбеж по кожата, с червен обрив или подуване на кожата
Сериозните странични ефекти на Afinitor включват:
Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 потребители)
- Повишена температура, втрисане (признаци на инфекция)
- Треска, кашлица, затруднено дишане, хрипове (признаци на белодробно възпаление, известно също като пневмония)
Чести (може да засегнат до 1 на 10 потребители)
- Прекомерна жажда, повишено отделяне на урина, повишен апетит със загуба на тегло, умора (признаци на диабет)
- Кървене (кръвоизлив), например в чревната стена
- Силно намаляване на производството на урина (признаци на бъбречна недостатъчност)
Нечести (може да засегнат до 1 на 100 потребители)
- Треска, обрив, болки в ставите и възпаление, както и умора, загуба на апетит, гадене, жълтеница (пожълтяване на кожата), болка в горната дясна част на корема, светло оцветени изпражнения, тъмно оцветена урина (може да са признаци на реактивиране на хепатит В) )
- Хрипове, затруднено дишане в легнало положение, подуване на стъпалата и краката (признаци на сърдечна недостатъчност)
- Подуване и / или болка в един от краката, обикновено в прасеца, зачервяване или топлина на кожата в засегнатата област (признаци на запушване на кръвоносен съд (вена) в краката, причинен от съсирване на кръвта)
- Внезапна поява на задух, болка в гърдите или кашляне на кръв (потенциални признаци на белодробна емболия, състояние, което се случва, когато една или повече артерии в белите дробове се запушат)
- Силно намаляване на производството на урина, подуване на краката, чувство на обърканост, болки в гърба (признаци на внезапна бъбречна недостатъчност)
- Кожен обрив, сърбеж, копривна треска, затруднено дишане или преглъщане, замаяност (признаци на тежки алергични реакции, наричани още свръхчувствителност)
Редки (може да засегнат до 1 на 1 000 потребители)
- Задух или учестено дишане (признаци на синдром на остър респираторен дистрес)
Ако получите някой от тези нежелани реакции, незабавно уведомете Вашия лекар, тъй като това може да бъде животозастрашаващо.
Други възможни нежелани реакции на Afinitor включват:
Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 потребители)
- Високи нива на кръвната захар (хипергликемия)
- Загуба на апетит
- Променено чувство за вкус (дисгевзия)
- Главоболие
- Кървене от носа (епистаксис)
- Кашлица
- Язви в устата
- Разстроен стомах, включително гадене или диария
- Обрив
- Сърбеж
- Умора или слабост
- Умора, задух, замаяност, бледа кожа, признаци на ниско ниво на червените кръвни клетки (анемия)
- Подуване на ръцете, ръцете, краката, глезените или други части на тялото (признаци на оток)
- Отслабване
- Високи нива на липиди (мазнини) в кръвта (хиперхолестеролемия)
Чести (може да засегнат до 1 на 10 потребители)
- Спонтанно кървене или синини (признаци на ниско ниво на тромбоцитите, известни също като тромбоцитопения)
- Задух (диспнея)
- Жажда, ниско отделяне на урина, тъмна урина, суха и зачервена кожа, раздразнителност (признаци на дехидратация)
- Затруднено заспиване (безсъние)
- Главоболие, замаяност (признаци на висока загуба на кръв, известна още като хипертония)
- Треска, възпалено гърло, язви в устата, причинени от инфекции (признаци на нисък брой на белите кръвни клетки, левкопения, лимфопения и / или неутропения)
- Треска
- Възпаление на вътрешната обвивка на устата, стомаха и червата
- Суха уста
- Киселини в стомаха (диспепсия)
- Гадене (повръщане)
- Затруднено преглъщане (дисфагия)
- Болка в корема
- Акне
- Обрив и болка по дланите на ръцете или ходилата (синдром ръка-крак)
- Зачервяване на кожата (еритема)
- Болки в ставите
- Болка в устата
- Менструални нарушения като нередовен цикъл
- Високи нива на липиди (мазнини) в кръвта (хиперлипидемия, повишени триглицериди)
- Ниско ниво на калий в кръвта (хипокалиемия)
- Ниско ниво на фосфати в кръвта (хипофосфатемия)
- Ниско ниво на калций в кръвта (хипокалциемия)
- Сухота, ексфолиране и кожни лезии
- Проблеми с ноктите, счупване на ноктите
- Лек косопад
- Променени резултати в кръвни тестове за чернодробна функция (повишен аланин и аспартат аминотрансфераза)
- Променени резултати в кръвни тестове за бъбречна функция (повишен креатинин)
- Изхвърляне от очите със сърбеж, зачервяване и подуване
- Протеин в урината
Нечести (може да засегнат до 1 на 100 потребители)
- Слабост, спонтанно кървене или синини и чести инфекции с признаци като треска, втрисане, възпалено гърло или язви в устата (признаци на ниско ниво на кръвни клетки, известни също като панцитопения)
- Загуба на чувство за вкус (агеузия)
- Кашлица с кръв (хемоптиза)
- Нарушения в менструацията, като липса на менструация (аменорея)
- Необходимост от уриниране по -често през деня
- Болка в гърдите
- Проблеми при зарастването на рани
- Зачервявания
- Червени очи (конюнктивит)
Редки (може да засегнат до 1 на 1000 потребители)
- Умора, задух, замаяност, бледност (признаци на ниско ниво на червените кръвни клетки, вероятно поради вид анемия, наречена чиста аплазия на червените кръвни клетки)
- Подуването на лицето, около очите, устата и вътре в устата и / или гърлото, както и на езика и затруднено дишане или преглъщане (известно също като ангиоедем), може да са признаци на алергична реакция
Ако тези нежелани реакции се влошат, моля уведомете Вашия лекар и / или фармацевт. повечето странични ефекти са леки или умерени по интензивност и обикновено изчезват, ако лечението се спре за няколко дни.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
- Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
- Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера. Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
- Да не се съхранява над 25 ° C.
- Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
- Отворете блистера само когато приемате таблетките.
- Не използвайте това лекарство, ако опаковката е повредена или е била подправена.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Друга информация
Какво съдържа Afinitor
- Активната съставка е еверолимус.
- Всяка таблетка Afinitor 2,5 mg съдържа 2,5 mg еверолимус.
- Всяка таблетка Afinitor 5 mg съдържа 5 mg еверолимус.
- Всяка таблетка Afinitor 10 mg съдържа 10 mg еверолимус.
- Другите съставки са бутилхидрокситолуен (Е321), магнезиев стеарат, лактоза монохидрат, хипромелоза, кросповидон тип А и безводна лактоза.
Описание на външния вид на Afinitor и съдържанието на опаковката
Таблетките Afinitor 2,5 mg са бели до жълтеникави, продълговати таблетки. Те имат "LCL" щампован от едната страна и "NVR" от другата.
Таблетките Afinitor 5 mg са бели до жълтеникави, продълговати таблетки. Те имат "5" от едната страна и "NVR" от другата.
Таблетките Afinitor 10 mg са бели до жълтеникави, продълговати таблетки. Те имат „UHE“ от едната страна и „NVR“ от другата.
Afinitor 2,5 mg се предлага в опаковки, съдържащи 30 или 90 таблетки.
Afinitor 5 mg и Afinitor 10 mg се предлагат в опаковки, съдържащи 10, 30 или 90 таблетки.
Не всички размери на опаковки или концентрации може да се продават във вашата страна.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
АФИНИТОРНИ ТАБЛЕТКИ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Afinitor 2,5 mg таблетки
Всяка таблетка съдържа 2,5 mg еверолимус.
Помощно вещество с известни ефекти:
Всяка таблетка съдържа 74 mg лактоза.
Afinitor 5 mg таблетки
Всяка таблетка съдържа 5 mg еверолимус.
Помощно вещество с известни ефекти:
Всяка таблетка съдържа 149 mg лактоза.
Afinitor 10 mg таблетки
Всяка таблетка съдържа 10 mg еверолимус.
Помощно вещество с известни ефекти:
Всяка таблетка съдържа 297 mg лактоза.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетка.
Afinitor 2,5 mg таблетки
Бели до леко жълти, продълговати таблетки със скосен ръб и без делителна черта, с вдлъбнато релефно означение „LCL“ от едната страна и „NVR“ от другата.
Afinitor 5 mg таблетки
Бели до леко жълти, продълговати таблетки със скосен ръб и без делителна черта, с вдлъбнато релефно означение „5“ от едната страна и „NVR“ от другата.
Afinitor 10 mg таблетки
Бели до леко жълти, продълговати таблетки със скосен ръб и без делителна черта, с вдлъбнато релефно означение „UHE“ от едната страна и „NVR“ от другата.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Напреднал рак на гърдата с положителен статус на хормонални рецептори
Afinitor е показан за лечение на положителен хормонален рецептор, HER2 / neu отрицателен напреднал рак на гърдата, в комбинация с екземестан, при жени в менопауза без симптоматично висцерално заболяване след рецидив или прогресия след лечение с ароматазен инхибитор. Нестероидни.
Невроендокринни тумори с панкреатичен произход
Afinitor е показан за лечение на нерезектируеми или метастатични, добре или умерено диференцирани, нерезектируеми или метастатични невроендокринни тумори с панкреатичен произход при възрастни.
Невроендокринни тумори от стомашно -чревен или белодробен произход
Afinitor е показан за лечение на добре диференцирани (степен 1 или степен 2), нефункциониращи, нерезектируеми или метастатични невроендокринни тумори от стомашно-чревен или белодробен произход при прогресиращо заболяване при възрастни (вж. Точки 4.4 и 5.1).
Бъбречно -клетъчен карцином
Afinitor е показан за лечение на пациенти с напреднал бъбречно-клетъчен карцином, които са прогресирали по време или след лечението с анти-VEGF насочена терапия.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с Afinitor трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар с опит в употребата на противоракови терапии.
Дозировка
За различните режими на дозиране Afinitor се предлага в таблетки от 2,5 mg, 5 mg и 10 mg.
Препоръчителната доза еверолимус е 10 mg веднъж дневно. Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или докато се появи неприемлива токсичност.
Ако е пропусната доза, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а да вземе следващата предписана обичайна доза.
Коригиране на дозата поради нежелани реакции
Управлението на предполагаеми сериозни и / или непоносими нежелани реакции може да изисква намаляване на дозата и / или временно прекратяване на Afinitor. За нежелани реакции от степен 1 обикновено не се налага коригиране на дозата. Ако е необходимо намаляване на дозата, препоръчителната доза е 5 mg / ден и не трябва да бъде по -ниска от 5 mg / ден.
Таблица 1 обобщава препоръките за коригиране на дозата за специфични нежелани реакции (вж. Също точка 4.4).
Таблица 1 Препоръки за коригиране на дозата на Afinitor
Специални категории пациенти
Пациенти в старческа възраст (≥65 години)
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. Точка 5.2).
Бъбречна недостатъчност
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. Точка 5.2).
Чернодробно увреждане
- Леко чернодробно увреждане (Child -Pugh A) - препоръчителната доза е 7,5 mg на ден.
- Умерено чернодробно увреждане (Child -Pugh B) - препоръчителната доза е 5 mg на ден.
- Тежко чернодробно увреждане (Child -Pugh C) - Afinitor се препоръчва само ако очакваната полза надвишава риска. В този случай не трябва да се превишава дозата от 2,5 mg на ден.
Дозата трябва да се коригира, ако състоянието на черния дроб на пациента се промени по време на лечението (вж. Също точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Afinitor при деца на възраст 0-18 години не са установени. Няма налични данни.
Начин на приложение
Afinitor трябва да се прилага перорално веднъж дневно по едно и също време на деня, редовно със или без храна (вж. Точка 5.2). Таблетките Afinitor трябва да се поглъщат цели с чаша вода.Таблетките не трябва да се дъвчат или смачкват.
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество, към други производни на рапамицин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Неинфекциозна пневмония
Неинфекциозната пневмония е ефект от клас на производни на рапамицин, включително еверолимус. Често се съобщава за неинфекциозна пневмония (включително интерстициална белодробна болест) при пациенти, лекувани с Afinitor (вж. Точка 4.8). Някои случаи са били сериозни и в редки случаи са докладвани фатални резултати. Трябва да се обмисли диагноза на неинфекциозна пневмония при пациенти с неспецифични респираторни признаци и симптоми като хипоксия, плеврален излив, кашлица или диспнея, за които инфекциозни, неопластични и други несвързани причини са изключени след подходящ анализ на лекарството. При диференциалната диагноза на неинфекциозна пневмония трябва да се изключат опортюнистични инфекции като пневмония на пневмоцистис жировец (carinii) (PJP, PCP) (вж. "Инфекции" по-долу). Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да съобщават за нови или влошаващи се респираторни симптоми.
Пациентите, които имат рентгенологични промени, показателни за неинфекциозна пневмония и имат малко или никакви симптоми, могат да продължат лечението с Afinitor без коригиране на дозата. Ако симптомите са умерени (степен 2) или тежки (степен 3), може да е необходима употреба на кортикостероиди, докато клиничните симптоми отшумят.
При пациенти, които се нуждаят от използване на кортикостероиди за лечение на неинфекциозна пневмония, може да се обмисли профилактика на пневмония на пневмоцистис jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Инфекции
Еверолимус има имуносупресивни свойства и може да предразположи пациентите към бактериални, гъбични, вирусни или протозойни инфекции, включително инфекции с опортюнистични патогени (вж. Точка 4.8). Локализирани и системни инфекции, включително пневмония, други бактериални инфекции, инвазивни гъбични инфекции, като аспергилоза, кандидоза или pneumocystis jirovecii (carinii) пневмония (PJP, PCP) и вирусни инфекции, включително реактивиране на вируса на хепатит В. Някои от тези инфекции са били тежки (напр. водещи до сепсис, дихателна или чернодробна недостатъчност) и понякога фатални.
Лекарите и пациентите трябва да са наясно с повишения риск от инфекции с Afinitor. Съществуващите инфекции трябва да бъдат лекувани по подходящ начин и трябва да бъдат напълно отстранени преди започване на лечението с Afinitor. По време на лечението с Afinitor трябва да се обърне внимание на симптомите и признаците на " инфекция; ако се диагностицира инфекция, трябва незабавно да се започне подходящо лечение и да се обмисли прекратяване или прекратяване на Afinitor.
Ако се диагностицира инвазивна системна гъбична инфекция, лечението с Afinitor трябва незабавно и окончателно да се преустанови и пациентът да се лекува с подходяща противогъбична терапия.
При пациенти, получаващи еверолимус, са съобщени случаи на пневмония на пневмоцистис жировец (carinii) (PJP, PCP), някои с фатален изход. PJP / PCP може да бъде свързано с едновременна употреба на кортикостероиди или други имуносупресивни средства. Трябва да се обмисли профилактика на PJP / PCP, когато се налага едновременна употреба на кортикостероиди или други имуносупресори.
Реакции на свръхчувствителност
При еверолимус са наблюдавани реакции на свръхчувствителност, които са настъпили със симптоми, включително, но не само, анафилаксия, диспнея, зачервяване, болка в гърдите или ангиоедем (напр. Подуване на дихателните пътища или език, със или без дихателен компромис) (вж. Точка 4.3) .
Едновременна употреба с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ)
Пациентите, приемащи АСЕ инхибитори като съпътстваща терапия (напр. Рамиприл), могат да имат повишен риск от ангиоедем (напр. Подуване на дихателните пътища или езика, със или без дихателен компромис) (вж. Точка 4.5).
Язви на устната кухина
При пациенти, лекувани с Afinitor, се наблюдават язви в устата, стоматит и орален мукозит (вж. Точка 4.8). В тези случаи се препоръчва локално лечение, но използването на вода за уста, съдържаща алкохол, пероксиди, йодирани продукти и производни на мащерка, трябва да се избягва, тъй като те могат да влошат състоянието. ).
Събития на бъбречна недостатъчност
При пациенти, лекувани с Afinitor, са наблюдавани случаи на бъбречна недостатъчност (включително остра бъбречна недостатъчност), някои с фатален изход (вж. Точка 4.8). Бъбречната функция трябва да се следи, особено когато пациентите имат допълнителни рискови фактори, които могат допълнително да влошат бъбречната функция.
Лабораторен анализ и мониторинг
Бъбречна функция
Съобщава се за повишаване на серумния креатинин, обикновено леко и при протеинурия (вж. Точка 4.8). Препоръчва се да се следи бъбречната функция, включително измерване на нивата на урея в кръвта (BUN), протеините в урината или нивата на серумния креатинин преди започване на терапията с Afinitor и периодично по време на терапията.
Гликемия
Съобщавани са случаи на хипергликемия (вж. Точка 4.8). Препоръчва се кръвната захар на гладно да се следи преди започване на терапията с Afinitor и периодично по време на терапията. Препоръчва се по-често наблюдение, когато Afinitor се прилага едновременно с други лекарствени продукти, които могат да предизвикат хипергликемия. Когато е възможно, преди да се лекува пациент с Afinitor, трябва да се постигне оптимален контрол на кръвната захар.
Липиди
Съобщавани са случаи на дислипидемия (включително хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия). Препоръчва се проверка на холестерола и триглицеридите в кръвта преди започване на терапията с Afinitor и периодично след това, както и управление с подходяща лекарствена терапия.
Хематологични параметри
Съобщава се за намаление на хемоглобина, лимфоцитите, неутрофилите и тромбоцитите (вж. Точка 4.8) .Препоръчва се пълна кръвна картина да се следи преди започване на терапията с Afinitor и периодично по време на терапията.
Функциониращи карциноидни тумори
В многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване при пациенти с функционални карциноидни тумори, Afinitor плюс октреотид с бавно освобождаване се сравнява с плацебо плюс октреотид с бавно освобождаване. Проучването не отговаря на първичната крайна точка на ефикасност (преживяемост без прогресия (PFS)) и анализът на междинната обща преживяемост (OS) е числено благоприятен за групата на плацебо плюс лечение. Поради това безопасността и ефикасността на Afinitor при пациенти с функциониращи карциноидни тумори не са установени.
Прогностични фактори при невроендокринни тумори от стомашно -чревен или белодробен произход
При пациенти с нефункциониращи стомашно-чревни или белодробни невроендокринни тумори и с добри прогностични фактори в началото, например илеус като първично място на тумора и нормални стойности на хромогранин А или без костно засягане, трябва да се извърши индивидуална оценка на съотношението полза-риск преди започване на лечението с Afinitor. В подгрупата пациенти с илеус като първично туморно място са докладвани ограничени доказателства за ползата от PFS (вж. Точка 5.1).
Взаимодействия
Трябва да се избягва едновременното приложение с инхибитори и индуктори на CYP3A4 и / или многофункционална ефлукс помпа, P-гликопротеин (PgP). Ако съвместното администриране на a умерен инхибитор или индуктор на CYP3A4 и / или PgP не може да бъде избегнат, може да се обмисли коригиране на дозата на Afinitor въз основа на очакваната AUC (вж. точка 4.5).
Съпътстващо лечение с мощен Инхибиторите на CYP3A4 драстично увеличават плазмените концентрации на еверолимус (вж. Точка 4.5). Понастоящем няма достатъчно данни, които да позволят препоръки за дозиране в тази ситуация. Следователно, едновременното лечение с Afinitor с мощен инхибитори не се препоръчват.
Трябва да се внимава, когато Afinitor се приема в комбинация със субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс, прилаган перорално поради потенциала за лекарствени взаимодействия. Ако Afinitor се приема с орално прилагани субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (напр. Пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или алкалоидни ерготи), пациентът трябва да бъде проследен за странични ефекти, описани в листовката. вижте точка 4.5).
Чернодробно увреждане
Експозицията на еверолимус се увеличава при пациенти с леко (Child-Pugh A), умерено (Child-Pugh B) и тежко (Child-Pugh C) чернодробно увреждане (вж. Точка 5.2).
Afinitor се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) само ако потенциалната полза надвишава риска (вж. Точки 4.2 и 5.2).
Понастоящем няма данни за клинична ефикасност и безопасност в подкрепа на коригирането на дозата за управление на нежеланите реакции при пациенти с чернодробно увреждане.
Ваксинации
Използването на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечението с Afinitor (вж. Точка 4.5).
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, дефицит на Lapp лактаза или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Усложнения при зарастването на рани
Забавеното заздравяване на рани е ефект от клас на рапамицинови производни, включително еверолимус. Следователно Afinitor трябва да се използва с повишено внимание в периоперативния период.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Еверолимус е субстрат на CYP3A4, както и субстрат и умерен инхибитор на PgP. Следователно абсорбцията и последващото елиминиране на еверолимус могат да бъдат повлияни от вещества, които пречат на CYP3A4 и / или PgP. Инвитро, еверолимус е конкурентен инхибитор на CYP3A4 и смесен инхибитор на CYP2D6.
Известни и теоретични взаимодействия с избрани инхибитори и индуктори на CYP3A4 и PgP са изброени в Таблица 2 по -долу.
Инхибитори на CYP3A4 и PgP, които повишават концентрациите на еверолимус
Вещества, които са инхибитори на CYP3A4 или PgP, могат да повишат концентрациите на еверолимус в кръвта чрез намаляване на метаболизма или изтичането на еверолимус от чревните клетки.
Индуктори на CYP3A4 и PgP, които намаляват концентрациите на еверолимус
Вещества, които са индуктори на CYP3A4 или PgP, могат да намалят кръвните концентрации на еверолимус чрез увеличаване на метаболизма или изтичането на еверолимус от чревните клетки.
Таблица 2 Ефекти на други активни вещества върху еверолимус
Средства, чиято плазмена концентрация може да бъде променена от еверолимус
Въз основа на резултатите инвитро, малко вероятно е системните концентрации, получени след перорални дневни дози от 10 mg, да доведат до инхибиране на PgP, CYP3A4 и CYP2D6, но не може да се изключи инхибиране на CYP3A4 и PgP в червата. Проучване на взаимодействието при здрави индивиди показва, че едновременното приложение на перорална доза мидазолам, валидиран чувствителен субстрат на CYP3A и еверолимус води до 25% увеличение на Cmax на мидазолам и 30% увеличение на AUC (0-inf) на мидазолам. Вероятно ефектът ще бъде причинен от инхибирането на чревния CYP3A4 от еверолимус. Следователно еверолимус може да повлияе на бионаличността на перорално едновременно прилагани субстрати на CYP3A4. Не се очаква обаче клинично значим ефект върху експозицията на перорално прилагани субстрати на CYP3A4 (вж. Точка 4.4).
Едновременното приложение на еверолимус и октреотид с бавно освобождаване повишава октреотида Cmin със средно геометрично съотношение (еверолимус / плацебо) от 1,47. Не беше възможно да се установи клинично значим ефект върху ефикасния отговор на еверолимус при пациенти с напреднали невроендокринни тумори.
Едновременното приложение на еверолимус и екземестан повишава Cmin и C2h на екземестан съответно с 45% и 64%. Съответните стационарни нива на естрадиол
(4 седмици) не се различаваха в двете рамена на лечение. Не е наблюдавано увеличение на свързаните с екземестан нежелани събития при пациенти с напреднал хормон рецептор позитивен рак на гърдата, получаващи комбинацията. Повишените нива на екземестан е малко вероятно да повлияят на ефикасността или безопасността.
Едновременна употреба с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ)
Пациентите, приемащи АСЕ инхибитори като съпътстваща терапия (напр. Рамиприл), може да имат повишен риск от ангиоедем (вж. Точка 4.4).
Ваксинации
Afinitor може да повлияе на имунния отговор към ваксинациите и следователно ваксинациите, проведени по време на лечението с Afinitor, могат да бъдат по -малко ефективни. Използването на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечението с Afinitor (вж. Точка 4.4). Примерите за живи ваксини са, както следва: интраназален грип, морбили, паротит, рубеола, орален полиомиелит, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), жълта треска, варицела и коремен тиф TY21a.
04.6 Бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал / Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективен метод на контрацепция (напр. Хормонален метод за контрол на раждаемостта, който не съдържа перорален естроген, инжектиране или имплантиране, контрацептиви на базата на прогестерон, хистеректомия, лигавична тръба, пълно въздържание, бариерни методи, вътрематочно устройство [ВМС] и / или женска / мъжка стерилизация), докато се използва еверолимус, и до 8 седмици след края на лечението.
Бременност
Няма адекватни данни от употребата на еверолимус при бременни жени.Проучванията при животни са показали ефекти върху репродуктивната токсичност, включително ембриотоксичност и фетотоксичност (вж. Точка 5.3).
Еверолимус не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацептиви.
Време за хранене
Не е известно дали еверолимус се екскретира в кърмата. При плъхове еверолимус и / или неговите метаболити бързо преминават в млякото (вж. Точка 5.3). Поради това жените, лекувани с еверолимус, не трябва да кърмят.
Плодовитост
Потенциалът еверолимус да причини безплодие при пациенти от мъжки и женски пол е неизвестен, но аменорея (вторична аменорея и други менструални нарушения), свързана с дисбаланс на лутеинизиращ хормон (LH) / фоликулостимулиращ хормон, е наблюдавана при пациенти от женски пол (FSH). Фертилитетът при мъжете и жените, въз основа на неклинични находки, може да бъде нарушен при лечение с еверолимус (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Afinitor може леко или умерено да повлияе способността за шофиране или работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени да бъдат внимателни при шофиране или работа с машини, ако изпитват умора по време на лечението с Afinitor.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност се основава на обединени данни от 2672 пациенти, лекувани с Afinitor в десет клинични изпитвания, включително пет рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III и пет отворени проучвания фаза I и фаза II в одобрените показания.
От набора от данни за безопасност най -честите нежелани реакции (честота ≥ 1/10) са (в низходящ ред): стоматит, обрив, умора, диария, инфекции, гадене, намален апетит, анемия, дисгевзия, пневмония, периферен оток, хипергликемия, астения, сърбеж, намаляване на теглото, хиперхолестеролемия, епистаксис, кашлица и главоболие.
Най-честите нежелани реакции от степен 3-4 (честота ≥1 / 100 до кръвоизлив, хипофосфатемия, обрив, хипертония, пневмония, повишена аланин аминотрансфераза (ALT) повишена аспартат аминотрансфераза (AST) и захарен диабет. Степени следва версии 3.0 и 4.03 на на CTCAE.
Таблица на нежеланите реакции
В таблица 3 са изброени честотните категории на нежеланите реакции, съобщени в обединения анализ за данни за безопасността. (≥1 / 100,
Таблица 3 Нежелани реакции, съобщени в клинични проучвания
Описание на избрани нежелани реакции
В клинични проучвания и постмаркетингови спонтанни доклади еверолимус се свързва с тежки случаи на реактивиране на хепатит В, включително фатални резултати. Реактивирането на инфекция е очаквано събитие по време на периоди на имуносупресия.
В клинични проучвания и в постмаркетингови спонтанни съобщения еверолимус се свързва със събития на бъбречна недостатъчност (включително фатални случаи) и протеинурия. Препоръчва се проследяване на бъбречната функция (вж. Точка 4.4).
В клинични проучвания и в постмаркетингови спонтанни доклади еверолимус се свързва със случаи на аменорея (вторична аменорея и други менструални нарушения).
В клинични проучвания и постмаркетингови спонтанни доклади еверолимус е свързан със случаи на пневмоцистис jirovecii (carinii) пневмония (PJP, PCP), някои с фатален изход (вж. Точка 4.4).
В клинични проучвания и в постмаркетингови спонтанни съобщения е докладван ангиоедем със или без едновременна употреба на АСЕ инхибитори (вж. Точка 4.4).
Пациенти в напреднала възраст
В набора от данни за безопасност 37% от пациентите, лекувани с Afinitor, са били на възраст ≥65 г. Броят на пациентите с нежелана реакция, водеща до прекратяване на лекарството, е по -висок при пациенти на възраст ≥65 години (20% срещу 13%) Най -много чести нежелани реакции, водещи до спиране на лекарството, са пневмония (включително интерстициална белодробна болест), стоматит, умора и диспнея.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. В „Приложение V .
04.9 Предозиране
Опитът с предозиране при хора е много ограничен. Прилагат се единични дози до 70 mg с приемлива остра поносимост. Във всички случаи на предозиране трябва да се вземат общи поддържащи мерки.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, други антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназа.
ATC код: L01XE10.
Механизъм на действие
Еверолимус е селективен инхибитор на mTOR (бозайникова цел на рапамицин). mTOR е ключова серин-треонин киназа, чиято активност е известна с повишена регулация при множество човешки ракови заболявания.Еверолимус се свързва с вътреклетъчния протеин FKBP-12, образувайки комплекс, който инхибира активността на mTOR комплекс-1 (mTORC1). Инхибирането на сигналния път на mTORC1 пречи на транслацията и синтеза на протеин чрез намаляване на активността на рибозомната протеин киназа S6 (S6K1) и еукариотния фактор за удължаване на транслацията 4E, свързващ протеин (4EBP-1), който регулира протеините, участващи в клетъчния цикъл, ангиогенезата и гликолизата. S6K1 се смята, че фосфорилира функционалния домен 1 на активирането на естрогенния рецептор, който е отговорен за лиганд-независимо активиране на рецептора. Еверолимус намалява нивата на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), което потенцира туморните ангиогенни процеси. Еверолимус е мощен инхибитор на растежа и пролиферацията на ракови клетки, ендотелни клетки, фибробласти и гладкомускулни клетки, свързани с кръвоносните съдове и е доказано, че намалява гликолизата при солидни тумори. инвитро И in vivo.
Клинична ефикасност и безопасност
Напреднал рак на гърдата с положителен статус на хормонални рецептори
BOLERO-2 (CRAD001Y2301), рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово проучване фаза III на Afinitor + екземестан спрямо плацебо + екземестан, е проведено при жени в постменопауза с положителен хормонален рецептор, HER2 / neu отрицателен рак на гърдата в напреднал стадий с рецидив или прогресия след предишна терапия с летрозол или анастрозол. Рандомизацията е стратифицирана от документирана чувствителност към предходна хормонална терапия и от наличието на висцерални метастази. Чувствителността към предходна хормонална терапия се определя като документирана клинична полза (пълен отговор [CR], частичен отговор [PR], стабилно заболяване ≥24 седмици) към поне една предходна хормонална терапия в напреднала обстановка или поне 24 месеца адювантна хормонална терапия преди началото на рецидив.
Първичната крайна точка на проучването е преживяемостта без прогресия (PFS), оценена от RECIST (Критерии за оценка на отговора при солидни тумори), въз основа на оценка на изследователя (локална радиологична оценка). Подкрепящите анализи за PFS се основават на независим централизиран радиологичен преглед.
Вторичните крайни точки включват обща преживяемост (ОС), процент на обективен отговор, процент на клинична полза, профил на безопасност, промяна в качеството на живот (QoL) и време до влошаване на Източна кооперативна онкология (ECOG) PS. Групов статус).
Общо 724 пациенти бяха рандомизирани в съотношение 2: 1 към еверолимус (10 mg дневно) + екземестан (25 mg дневно) (n = 485) или към плацебо + екземестан (25 mg дневно) (n = 239).). По време на окончателния анализ на ОС средната продължителност на лечението с еверолимус е 24,0 седмици (диапазон 1,0-199,1 седмици). Средната продължителност на лечението с екземестан е 29,5 седмици (1,0-199,1) по-дълга в групата на еверолимус + екземестан в сравнение с 14,1 седмици (1,0-156,0) в групата на плацебо + екземестан.
Резултатите от ефикасността за първичната крайна точка са получени от крайния анализ на PFS (виж Таблица 4).Пациентите в рамото на плацебо + екземестан не преминават към еверолимус по време на прогресията.
Таблица 4 Резултати от ефикасността на BOLERO-2
Очакваният ефект от лечението върху PFS е подкрепен от планиран анализ на подгрупата на PFS въз основа на оценката на изследователя. Положителен ефект от лечението с еверолимус + екземестан спрямо плацебо + екземестан с прогнозно съотношение на опасност, вариращо от 0,25 до 0,60.
Не са наблюдавани разлики в двете групи във времето до ≥5% влошаване на глобалните и функционални домейни QLQ-C30.
Разширени невроендокринни тумори с панкреатичен произход (pNET)
Фаза III, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, RADIANT-3 (CRAD001C2324) проучване на Afinitor плюс най-добра поддържаща грижа (BSC) спрямо плацебо плюс BSC при пациенти с напреднал pNET, показа статистически значима клинична полза от Afinitor в сравнение с плацебо с 2,4-кратно удължаване на средната преживяемост без прогресия (PFS) (11,04 месеца спрямо 4,6 месеца), (HR 0,35; 95 % CI: 0,27, 0,45; p
В RADIANT-3 са включени пациенти с добре или умерено диференцирани напреднали невроендокринни тумори с панкреатичен произход (pNET), чието заболяване е прогресирало през предходните 12 месеца. Лечението с аналози на соматостатин е разрешено като част от BSC.
Първичната крайна точка на проучването е PFS, оценена според критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST). След рентгенологично документирана прогресия, лекарят може да отвори кода за рандомизация на пациентите. След това пациентите на плацебо могат да бъдат лекувани с Afinitor с отворен етикет.
Вторичните крайни точки включват профила на безопасност, обективния процент на отговор, продължителността на отговора и общата преживяемост (ОС).
Общо 410 пациенти бяха рандомизирани в съотношение 1: 1, за да получават Afinitor 10 mg / ден (n = 207) или плацебо (n = 203). Демографските данни бяха добре балансирани (средна възраст 58, 55% мъже, 78,5% кавказки). Петдесет и осем процента от пациентите на двете ръце са получавали предишни системни терапии. Средната продължителност на сляпото лечение в проучването е 37,8 седмици (диапазон 1,1-129,9 седмици) за пациенти, получаващи еверолимус, и 16,1 седмици (диапазон 0,4-147,0 седмици) за тези, които са получавали плацебо.
След прогресията на заболяването или отварянето на сляпото проучване, 172 от 203 пациенти (84.7%), първоначално рандомизирани на плацебо, преминаха към открито лечение с Afinitor. Средната продължителност на откритото лечение е 47. 7 седмици сред всички пациенти; 67.1 седмици при 53 пациенти, рандомизирани на еверолимус, преминали на открит еверолимус, и 44,1 седмици при 172 пациенти, рандомизирани на плацебо, преминали на открит еверолимус.
Таблица 5 RADIANT -3 - Резултати от ефикасността
Невроендокринни тумори от стомашно -чревен или белодробен произход
Фаза III, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване RADIANT-4 (проучване CRAD001T2302) на Afinitor плюс най-добра поддържаща грижа (BSC) спрямо плацебо плюс BSC е проведено при пациенти с невроендокринни тумори с произход стомашно-чревни или белодробни, добре диференцирани (степен 1 или степен 2) нефункциониращ, неоперабилен или метастатичен без минали или активни симптоми, свързани с карциноиден синдром.
Първичната крайна точка на проучването е преживяемостта без прогресия (PFS), оценена съгласно критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST), въз основа на независим рентгенологичен преглед. Поддържащият анализ на PFS се основава на радиологичния преглед на местен следовател. Вторичните крайни точки включват обща преживяемост (ОС), общ процент на отговор, процент на контрол на заболяването, безопасност, промяна в качеството на живот (FACT-G) и време до влошаване на СЗО (статус на Световната здравна организация).
Общо 302 пациенти бяха рандомизирани в съотношение 2: 1, за да получат или еверолимус (10 mg дневно) (n = 205), или плацебо (n = 97). Демографските характеристики и характеристиките на заболяването като цяло бяха балансирани (средна възраст 63 години [диапазон 22-86], 76% от бялата раса, използване на предишен аналог на соматостатин [SSA]). Средната продължителност на сляпото лечение е 40,4 седмици за пациентите, получавали Afinitor и 19,6 седмици за тези, които са получавали плацебо. Пациентите в рамото на плацебо не са преминали на еверолимус по време на прогресията.
Резултатите от ефикасността за първичната крайна точка са получени от окончателния анализ на PFS (виж Таблица 6).
Таблица 6 RADIANT-4-Резултати от оцеляването без прогресия
При поддържащи анализи положителният ефект от лечението се наблюдава във всички подгрупи, с изключение на подгрупата пациенти с илеус като първично туморно място (илеус: HR = 1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; не-илеус: HR = 0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; белите дробове: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).
Предварително планираният междинен анализ на ОС след 101 смъртни случая (от 191 необходими за окончателния анализ) и 33 месеца проследяване благоприятства рамото на еверолимус; обаче не се наблюдава статистически значима разлика в ОС (HR = 0,73 [95 % CI: 0.48-1.11; р = 0.071]).
Не са наблюдавани разлики в двете групи между времето до окончателното влошаване на ЗЗ на СЗО (≥1 точка) и времето до окончателното влошаване на качеството на живот (FACT-G общ резултат ≥7 точки).
Напреднал бъбречно -клетъчен карцином
Проучването RECORD-1 (CRAD001C2240), фаза III, международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, за сравнение на еверолимус 10 mg / ден спрямо плацебо, и двете лечения в комбинация с най-добрата поддържаща грижа, е проведено при пациенти с метастатичен бъбречно-клетъчен карцином които са прогресирали по време или след терапия с VEGFR-TKIs (инхибитори на тирозин киназа рецептор на съдов ендотелен растежен фактор: сунитиниб, сорафениб или и двете). Допуска се и предишна терапия с бевацизумаб и интерферон-алфа. Пациентите са стратифицирани според прогностичните критерии на Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (благоприятни рискови групи срещу. междинен срещу. неблагоприятна) и предишна противоракова терапия (1 срещу. 2 предишни VEGFR-TKI).
Първичната крайна точка е преживяемостта без прогресия, документирана с помощта на критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST) и оценена чрез заслепен независим централизиран преглед. Вторичните крайни точки включват профил на безопасност, обективна степен на туморен отговор, обща преживяемост, свързани с болестта симптоми и качество на живот. След рентгенологично документирана прогресия лекарят може да отвори кода за рандомизация на пациентите: пациентите на плацебо след това могат да бъдат лекувани с еверолимус 10 mg / ден на открито. L "Независим комитет за наблюдение на данни (Независим съвет за контрол на данните) препоръча проучването да бъде преустановено по време на втория междинен анализ, тъй като основната крайна точка е постигната.
Общо 416 пациенти бяха рандомизирани в съотношение 2: 1, за да получат Afinitor (n = 277) или плацебо (n = 139). Демографските данни бяха добре балансирани (обща средна възраст [61 години; диапазон 27-85], 78% мъже, 88% бели, брой предишни терапии с VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Средната продължителност на сляпото лечение в проучването е 141 дни (диапазон 19-451) за пациенти, които са получавали еверолимус, и 60 дни (диапазон 21-295) за тези, които са получавали плацебо.
Afinitor е по-добър от плацебо над първичната крайна точка на преживяемост без прогресия, със статистически значимо 67% намаление на риска от прогресия или смърт (вж. Таблица 7).
Таблица 7 РЕКОРД-1-Резултати от оцеляването без прогресия
Шестмесечният процент на PFS е 36% за Afinitor срещу 9% за плацебо.
Потвърдени обективни туморни реакции са наблюдавани при 5 пациенти (2%), лекувани с Afinitor, докато не се наблюдава отговор при пациенти, лекувани с плацебо. Следователно, предимството на оцеляване без прогресия отразява главно популацията със стабилизация на заболяването (съответстваща на 67% от групата на лечение с Afinitor).
Не са отбелязани статистически значими разлики, свързани с лечението по отношение на общата преживяемост (коефициент на опасност 0,87; доверителен интервал: 0,65-1,17; р = 0,177). Преминаването на пациенти, назначени на плацебо към отворен етикет Afinitor след прогресия на заболяването, повлия на определянето на всички свързани с лечението различия в общата преживяемост.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с Afinitor във всички подгрупи на педиатричната популация за невроендокринни тумори с панкреатичен произход, невроендокринни гръдни тумори и бъбречно -клетъчен карцином (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
05.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
При пациенти с напреднали солидни тумори пиковата концентрация (Cmax) на еверолимус се достига средно 1 час след прилагане на еверолимус 5 и 10 mg / ден на гладно или с лека закуска без мазнини. Cmax е пропорционална на дозата между 5 и 10 mg. Еверолимус е субстрат и умерен инхибитор на PgP.
Ефект на храната
При здрави индивиди храненията с високо съдържание на мазнини намаляват системната експозиция на еверолимус 10 mg (измерена като AUC) с 22%и пикови плазмени концентрации на С с 54%. Храните с ниско съдържание на мазнини намаляват AUC с 32%. Храната обаче нямаше очевиден ефект върху фазата на концентрация-време след фаза на абсорбция.
Разпределение
Съотношението кръв-плазма на еверолимус, което зависи от концентрацията в диапазона от 5 до 5000 ng / mL, варира от 17% до 73%. При пациенти с рак, лекувани с еверолимус 10 mg / ден, приблизително 20% от концентрацията на еверолимус в цяла кръв се ограничава до плазмата. Свързването с плазмените протеини е приблизително 74% при здрави индивиди и при пациенти с умерено чернодробно увреждане. При пациенти с напреднали солидни тумори Vd е 191 l във видимото централно отделение и 517 l във видимото периферно отделение.
Биотрансформация
Еверолимус е субстрат на CYP3A4 и PgP. След перорално приложение еверолимус е основният циркулиращ компонент в човешката кръв. Шест основни метаболита на еверолимус са идентифицирани в човешката кръв, включително три монохидроксилирани метаболита, два продукта, образувани чрез хидролитично отваряне на цикличния пръстен, и конюгиран еверолимус фосфатидилхолин. Тези метаболити също са идентифицирани при животински видове, използвани в проучвания за токсичност. приблизително 100 пъти по -малка активност от еверолимус. Поради това се смята, че еверолимус допринася по -голямата част от цялостната фармакологична активност.
Елиминиране
Средният орален клирънс (CL / F) на еверолимус след доза от 10 mg / ден при пациенти с напреднали солидни тумори е 24,5 L / h. Средният елиминационен полуживот на еверолимус е приблизително 30 часа.
Не са провеждани специфични проучвания за отделяне при пациенти с рак; налични са обаче данни от проучвания при трансплантирани пациенти. След прилагане на единична доза радиоактивен еверолимус в комбинация с циклоспорин, 80% от радиоактивността се открива във фекалиите, докато 5% се екскретира в урината.
Стационарна фармакокинетика
След прилагане на еверолимус при пациенти с напреднали солидни тумори, стационарно състояние AUC0- Was е пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 5 до 10 mg / ден. Стационарно състояние се постига в рамките на две седмици. Cmax е пропорционална на дозата между 5 и 10 mg. Tmax се достига 1-2 часа след дозирането.В стационарно състояние AUC0-? тя е значително свързана с най -ниските кръвни нива.
Специални категории пациенти
Чернодробно увреждане
Безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на еверолимус бяха оценени в две проучвания за единична перорална доза на таблетки Afinitor при 8 и 34 пациенти с увредена чернодробна функция в сравнение с лица с нормална чернодробна функция.
В първото проучване средната AUC на еверолимус при 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) е два пъти по-висока от тази при 8 пациенти с нормална чернодробна функция.
Във второто проучване, включващо 34 пациенти с различна степен на чернодробно увреждане, в сравнение с лица с нормална чернодробна функция, е имало 1,6-кратно, 3,3-кратно и 3,6-кратно увеличение на експозицията (AUC0 -inf) при лица с лека степен (дете -Pugh A), умерено (Child-Pugh B) и тежко (Child-Pugh C) чернодробно увреждане, съответно.
Фармакокинетичните симулации с много дози подкрепят препоръките за дозиране при пациенти с чернодробно увреждане, въз основа на техния статут по Child-Pugh.
Въз основа на резултатите от двете проучвания се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Точки 4.2 и 4.4).
Бъбречна недостатъчност
При популационен фармакокинетичен анализ при 170 пациенти с напреднали солидни тумори не е отбелязано значително влияние на креатининовия клирънс (25-178 ml / min) върху еверолимус CL / F. (диапазон на креатининов клирънс: 11-107 ml / min) не повлиява фармакокинетиката на еверолимус при пациенти с трансплантация.
Пациенти в напреднала възраст
От оценка на популационната фармакокинетика при пациенти с рак не е отбелязано значително влияние на възрастта (27-85 години) върху оралния клирънс на еверолимус.
Етническа принадлежност
При японски и кавказки пациенти с рак със сходна чернодробна функция, оралният клирънс (CL / F) е подобен. От популационен фармакокинетичен анализ CL / F е средно 20% по -висок при чернокожи пациенти с трансплантация.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничният профил на безопасност на еверолимус е оценен при мишки, плъхове, прасета, маймуни и зайци. Основните целеви органи, идентифицирани при различни животински видове, са мъжките и женските репродуктивни органи (дегенерация на тестисите, намалено съдържание на сперматозоиди в епидидима и атрофия на матката); белите дробове (увеличени алвеоларни макрофаги) при плъхове и мишки; панкреаса (дегранулация и вакуолизация на екзокринни клетки съответно при маймуната и прасето и дегенерация на островкови клетки при маймуната) и очите (непрозрачност на предната лещовидна шева) само при плъхове. Наблюдавани са леки бъбречни промени при плъхове (обостряне на свързания с възрастта липофусцин в тубуларния епител, увеличаване на хидронефрозата) и при мишки (обостряне на подлежащите лезии). Няма данни за бъбречна токсичност при маймуна или прасе.
Спонтанно възникващи фонови заболявания (хроничен миокардит при плъхове, плазма и сърдечна инфекция с вируса на Коксаки при маймуни, кокцидиална инвазия на стомашно -чревния тракт при прасенца, кожни лезии при мишки и маймуни) изглежда се изострят при лечение с еверолимус. Такива констатации обикновено се наблюдават при наличие на нива на системна експозиция в терапевтичния диапазон или по -високи, с изключение на плъхове, където поради високото разпределение на тъканите такива находки възникват под терапевтичната експозиция.
В проучване за фертилитет при мъжки плъхове, морфологията на тестисите е засегната при дози от 0,5 mg / kg или по -високи и подвижността на сперматозоидите, броят на сперматозоидите и плазмените нива на тестостерон са намалени до 5 mg / kg., Стойност, която води до намаляване на фертилитета при мъжете . Няма данни за обратимост.
В проучвания за репродуктивност при животни няма промяна в фертилитета при жените. Пероралните дози еверолимус ≥0,1 mg / kg при женски плъхове (приблизително 4% от AUC0-24h при пациенти, получаващи 10 mg дневна доза) доведоха до увеличаване на загубата на предварително имплантирани ембриони.
Еверолимус преминава през плацентата и е доказано, че е токсичен за плода. При плъхове еверолимусът причинява ембриотоксичност и фетална токсичност, проявяваща се като смъртност и намалено тегло на плода при наличие на системна експозиция под терапевтичния диапазон. Честотата на скелетните промени и малформации при 0,3 и 0,9 mg / kg (цепнатина на гръдната кост) е увеличен. При зайци ембриотоксичността се проявява чрез увеличаване на забавената резорбция.
Изследванията на генотоксичността, оценяващи всички основни аспекти на генотоксичността, не показват доказателства за кластогенна или мутагенна активност. Приложението на еверолимус за период до 2 години не показва онкогенен потенциал при мишки и плъхове до най -високите дози, съответстващи съответно на 3,9 и 0,2 пъти от очакваната клинична системна експозиция.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Бутилиран хидрокситолуен (Е321)
Магнезиев стеарат
Лактоза монохидрат
Хипромелоза
Кросповидон тип А
Безводна лактоза
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 25 ° C.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Алуминиев / полиамиден / алуминиев / PVC блистер, съдържащ 10 таблетки.
Afinitor 2,5 mg таблетки
Опаковки, съдържащи 30 или 90 таблетки.
Afinitor 5 mg таблетки
Опаковки, съдържащи 10, 30 или 90 таблетки
Afinitor 10 mg таблетки
Опаковки, съдържащи 10, 30 или 90 таблетки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Novartis Europharm Limited
Бизнес парк Фримли
Camberley GU16 7SR
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
Afinitor 2,5 mg таблетки
EU/1/09/538/009
039398096
EU/1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg таблетки
EU/1/09/538/001
039398019
EU/1/09/538/003
039398033
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg таблетки
EU/1/09/538/004
039398045
EU/1/09/538/006
039398060
EU/1/09/538/008
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 03 август 2009 г.
Дата на последното подновяване: 03 август 2014 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
D.CCE май 2016 г.
