Активни съставки: клопидогрел
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 mg филмирани таблетки
Защо се използва клопидогрел - генерично лекарство? За какво е?
Клопидогрел съдържа клопидогрел и принадлежи към група лекарства, наречени антиагреганти. Тромбоцитите са микроскопични елементи на кръвта, които се слепват по време на съсирването на кръвта. Предотвратявайки това образуване на тромбоцити, антитромбоцитните лекарства намаляват вероятността от образуване на кръвни съсиреци (явление, наречено тромбоза).
Клопидогрел се приема от възрастни, за да се предотврати образуването на кръвни съсиреци (тромби) в втвърдени кръвоносни съдове (артерии), процес, известен като атеротромбоза, който може да причини атеротромботични събития (като инсулт, инфаркт или смърт).
Клопидогрел Ви е предписан за предотвратяване образуването на кръвни съсиреци и за намаляване на риска от тези сериозни събития, тъй като:
- имате състояние, известно като втвърдяване на артериите (наричано още атеросклероза), напр
- преди това сте имали инфаркт, инсулт или състояние, известно като периферна артериална болест, или
- преди това сте страдали от силна гръдна болка, известна като „нестабилна стенокардия“ или „миокарден инфаркт“ (инфаркт). За да лекувате това състояние, Вашият лекар може да е поставил стент във Вашата запушена или стеснена артерия, за да възстанови притока на кръв. Вашият лекар може също да Ви е предписал ацетилсалицилова киселина (вещество, открито в много лекарства, използвани за облекчаване на болката и понижаване на температурата, като например за предотвратяване на съсирването на кръвта);
- имате неравномерен сърдечен ритъм, състояние, наречено „предсърдно мъждене“ и не можете да приемате лекарства, известни като „перорални антикоагуланти“ (антагонисти на витамин К), които предотвратяват образуването на нови кръвни съсиреци и съществуващи. Ще Ви бъде казано, че "пероралните антикоагуланти" са по -ефективни от ацетилсалициловата киселина или комбинираната употреба на CLOPIDOGREL DOC Generici и ацетилсалицилова киселина при лечението на това състояние. Ако не можете да приемате „перорални антикоагуланти“ и нямате повишен риск от кървене, Вашият лекар може да Ви е предписал клопидогрел плюс ацетилсалицилова киселина.
Противопоказания Когато Клопидогрел не трябва да се използва - Генерично лекарство
Не приемайте CLOPIDOGREL DOC Generici:
- ако сте алергични към клопидогрел или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6);
- ако имате активно кървене, като „стомашна язва или кървене в област на мозъка;
- ако имате тежко чернодробно заболяване. Ако смятате, че някое от изброените се отнася за Вас, или ако имате някакви съмнения, консултирайте се с Вашия лекар, преди да използвате Clopidogrel.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете клопидогрел - генерично лекарство
Ако възникне някоя от посочените по -долу ситуации, говорете с Вашия лекар, преди да приемете Клопидогрел:
- ако имате риск от кървене като:
- медицинско състояние, което ви излага на риск от вътрешно кървене (като "стомашна язва")
- кръвно разстройство, което ви прави склонни към вътрешно кървене (кървене във всяка тъкан, орган или става в тялото ви)
- скорошно сериозно нараняване - скорошна операция (включително стоматологична хирургия)
- операция (включително стоматологична), планирана за следващите 7 дни
- ако сте имали съсирек в „артерия на мозъка (исхемичен инсулт), който се е случил през последните 7 дни
- ако имате бъбречно или чернодробно заболяване
- ако някога сте имали алергия или реакция към някое лекарство, използвано за лечение на Вашето заболяване.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на клопидогрел - генерично лекарство
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, дори и такива, отпускани без рецепта.
Някои лекарства могат да повлияят на употребата на клопидогрел или обратно.
Особено трябва да уведомите Вашия лекар, ако приемате:
- перорални антикоагуланти, лекарства, използвани за намаляване на съсирването на кръвта,
- нестероидно противовъзпалително лекарство, обикновено използвано за лечение на болезнени и / или възпалителни състояния на мускулите или ставите,
- хепарин или друго инжекционно лекарство, използвано за намаляване на съсирването на кръвта,
- омепразол, езомепразол или циметидин, лекарства, използвани за лечение на стомашни проблеми,
- флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин или хлорамфеникол, лекарства, използвани за лечение на бактериални или гъбични инфекции,
- селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин (включително, но не само флуоксетин или флувоксамин), лекарства, които обикновено се използват за лечение на депресия,
- моклобемид, лекарство, използвано за лечение на депресия,
- карбамазепин или окскарбазепин, лекарства, използвани за лечение на някои форми на епилепсия,
- тиклопидин, други антиагреганти.
Ако сте имали силна гръдна болка (нестабилна стенокардия или инфаркт), може да Ви е предписан клопидогрел в комбинация с ацетилсалицилова киселина, вещество, открито в много лекарства, използвани за облекчаване на болката и понижаване на температурата. Понякога употребата на ацетилсалицилова киселина (не повече от 1000 mg за 24 часа) обикновено не би трябвало да създава проблеми, но продължителната употреба при други обстоятелства трябва да се обсъди с Вашия лекар.
CLOPIDOGREL DOC Generici с храна и напитки
Клопидогрел може да се приема със или без храна.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Докато приемате Клопидогрел:
- Трябва да кажете на Вашия лекар, ако имате нужда от операция (включително стоматологична хирургия).
- Трябва незабавно да уведомите Вашия лекар, ако развиете медицинско състояние (известно също като тромботична тромбоцитопенична пурпура или PTT), което включва треска и синини под кожата, които се появяват като червени точки, със или без необяснима силна умора, объркване, пожълтяване на кожата или очите (жълтеница) (вижте точка 4 "Възможни нежелани реакции").
- Ако се порежете или нараните, може да отнеме повече време от обикновено, за да спре кървенето. Това се дължи на начина, по който лекарството действа, тъй като предотвратява образуването на кръвни съсиреци. За леки порязвания и наранявания, като например рязане или бръснене, това обикновено не е проблем. Ако обаче сте загрижени от кървенето си, трябва незабавно да се свържете с Вашия лекар (вижте точка 4 „Възможни нежелани реакции“).
- Вашият лекар може да назначи кръвни изследвания. Деца и юноши Не давайте това лекарство на деца, тъй като то не е ефективно.
Бременност и кърмене
За предпочитане е да не приемате това лекарство по време на бременност.
Ако сте бременна или кърмите, мислите, че може да сте бременна или планирате бременност, посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете това лекарство. Ако забременеете, докато приемате клопидогрел, незабавно се консултирайте с Вашия лекар, тъй като се препоръчва да не приемате клопидогрел по време на бременност.
Не трябва да кърмите, докато приемате това лекарство.
Ако кърмите или планирате да кърмите, консултирайте се с Вашия лекар, преди да приемете това лекарство.
Шофиране и работа с машини
Малко вероятно е клопидогрел да повлияе способността за шофиране и работа с машини.
CLOPIDOGREL DOC Generici съдържа лактоза
Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете този лекарствен продукт.
Доза, начин и време на приложение Как да използвате Clopidogrel - Генерично лекарство: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Ако сте имали силна гръдна болка (нестабилна стенокардия или инфаркт), Вашият лекар може да Ви даде 300 mg клопидогрел (4 таблетки от 75 mg) веднъж в началото на лечението. След това препоръчителната доза е една таблетка. От 75 mg от Клопидогрел DOC Generici на ден, да се приема перорално със или без храна и по едно и също време всеки ден.
Клопидогрел трябва да се приема толкова дълго, колкото Вашият лекар сметне за необходимо.
Ако сте пропуснали да приемете Клопидогрел
Ако сте пропуснали да приемете доза, но не забравяйте в рамките на 12 часа от обичайното ви време, вземете една таблетка веднага и след това вземете следващата в обичайното време.
Ако са минали повече от 12 часа, просто вземете обичайната си доза в обичайното време.Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата таблетка.
Ако сте спрели приема на Клопидогрел:
Не спирайте лечението, освен ако Вашият лекар не Ви каже. Преди да го спрете, свържете се с Вашия лекар или фармацевт.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели предозиране на Clopidogrel - генерично лекарство
Ако сте приели повече от необходимата доза Clopidogrel
Свържете се с Вашия лекар или спешното отделение на най -близката болница поради риск от повишено кървене.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на клопидогрел - генерично лекарство
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Свържете се незабавно с Вашия лекар, ако:
- треска, признаци на инфекция или тежка слабост. Тези ефекти могат да се дължат на рядко намаляване на някои кръвни клетки
- признаци на чернодробни проблеми като пожълтяване на кожата и / или очите (жълтеница), със или без кървене, което се появява под кожата като червени точки и / или объркване (вижте раздел 2 „Предупреждения и предпазни мерки“)
- подуване в устата или кожни нарушения като обрив, сърбеж, образуване на мехури по кожата. Това могат да бъдат признаци на алергична реакция.
Най -честата нежелана реакция, съобщена при клопидогрел, е кървене.
Кървенето може да се прояви като кървене в стомаха или червата, синини, синини (необичайно кървене или синини под кожата), кървене от носа, кръв в урината. В някои случаи кървене в окото, вътречерепно, белите дробове и ставите.
Ако имате продължително кървене, докато приемате клопидогрел
Ако се порежете или нараните, може да отнеме повече време от обикновено, за да спре кървенето. Това се дължи на начина, по който лекарството действа, тъй като предотвратява образуването на кръвни съсиреци. За леки порязвания и наранявания, като например рязане или бръснене, това обикновено не е проблем. Ако обаче сте загрижени за кървенето си, трябва незабавно да се свържете с Вашия лекар (вижте раздел 2 „Предупреждения и предпазни мерки“).
Други странични ефекти включват:
Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души): Диария, коремна болка, лошо храносмилане или киселини.
Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души): Главоболие, стомашна язва, повръщане, гадене, запек, излишни газове в стомаха или червата, обрив, сърбеж, замаяност, усещане за изтръпване и изтръпване.
Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1000 пациенти): световъртеж.
Много редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 000 души): Жълтеница; силна коремна болка със или без болки в гърба; треска, затруднено дишане, понякога свързано с кашлица; генерализирани алергични реакции (например генерализирано усещане за топлина с внезапно общо неразположение до припадък); подуване в устата; мехури по кожата; кожна алергия; болка в устата (стоматит); понижаване на кръвното налягане; объркване; халюцинации; болки в ставите; мускулна болка; промени във вкуса на храната.
Освен това, Вашият лекар може да е установил промени в кръвните и уриновите Ви тестове.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка.
Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване на адрес http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.С докладването на странични ефекти можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера след „Годен до:” Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Вижте условията за съхранение, посочени на външната опаковка. Ако Clopidogrel се доставя в PVC / PE / PVDC / алуминиеви блистери, съхранявайте под 25 ° C.
Ако клопидогрел се доставя в алуминиеви / алуминиеви блистери, лекарственият продукт не изисква специални условия за съхранение.
Не използвайте това лекарство, ако забележите някакви видими признаци на влошаване.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Other_information "> Друга информация
Какво съдържа Clopidogrel DOC Generici
Активната съставка е клопидогрел. Всяка филмирана таблетка съдържа 75 mg клопидогрел.
Другите съставки са: , лактоза монохидрат, червен железен оксид (Е 172), триацетин (Е1518), титанов диоксид (Е 171) в покритието на таблетката.
Как изглежда Клопидогрел и какво съдържа опаковката
Клопидогрел филмирани таблетки са розови, кръгли, двойно изпъкнали. CLOPIDOGREL DOC Generici се доставя в картонени кутии, съдържащи 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 филмирани таблетки в блистери от PVC / PE / PVDC / алуминий или блистери от PA / Al / PVC фолио. алуминий / алуминий).
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
Дозировка
• Възрастно и възрастно население
Клопидогрел се прилага като еднократна дневна доза от 75 mg.
При пациенти с остър коронарен синдром:
• остър коронарен синдром без покачване на сегмента на ST (нестабилна стенокардия или инфаркт на миокарда без Q вълни): Лечението с клопидогрел трябва да започне с еднократна натоварваща доза от 300 mg и след това да продължи 75 mg веднъж дневно (в комбинация с ацетилсалицилова киселина (ASA) 75 mg -325 mg на ден). Тъй като по -високите дози ASA са свързани с по -висок риск от кървене, се препоръчва дозата на ASA да не надвишава 100 mg. Оптималната продължителност на лечението не е официално установена. Данните от клиничните изпитвания подкрепят използването до 12 месеца, а максимална полза се наблюдава след 3 месеца (вж. Точка 5.1).
• Остър миокарден инфаркт с повишаване на сегмента ST: клопидогрел трябва да се прилага като еднократна дневна доза от 75 mg, като се започне с натоварваща доза от 300 mg в комбинация с ASA, със или без тромболитици. При пациенти на възраст над 75 години клопидогрел трябва да се започва без натоварваща доза. Комбинираната терапия трябва да започне възможно най -рано след появата на симптомите и да продължи поне 4 седмици. Ползата от комбинирането на клопидогрел с АСК след четири седмици не е проучена в тази среда (вж. Точка 5.1).
При пациенти с предсърдно мъждене клопидогрел може да се прилага като еднократна дневна доза от 75 mg. Лечението с ASA (75-100 mg дневно) трябва да започне и да продължи в комбинация с клопидогрел (вж. Точка 5.1).
Ако пропуснете доза:
• в рамките на 12 часа от планирания прием: пациентът трябва да приеме дозата незабавно и да приеме следващата доза в обичайното време.
• ако са изминали повече от 12 часа: пациентът трябва да приеме следващата доза в обичайното време и не трябва да приема двойна доза.
• Педиатрична популация
Клопидогрел не трябва да се използва при деца поради опасения за ефикасност (вж. Точка 5.1).
• Бъбречна недостатъчност
Терапевтичният опит при пациенти с бъбречно увреждане е ограничен (вж. Точка 4.4).
• Чернодробно увреждане
Терапевтичният опит при пациенти с умерена чернодробна дисфункция, които могат да имат хеморагична диатеза, е ограничен (вж. Точка 4.4).
Начин на приложение
Перорална употреба
Таблетката може да се приема със или без хранене.
04.3 Противопоказания -
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
• Тежко чернодробно увреждане.
• В ход патологично кървене като напр. при наличие на пептична язва или вътречерепен кръвоизлив.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба -
Кървене и хематологични патологии
Поради риска от кървене и хематологични нежелани реакции, изпълнението на пълна кръвна картина и / или други подходящи тестове трябва незабавно да се обмисли, когато по време на лечението се появят клинични симптоми, предполагащи кървене (вж. Точка 4.8) Както при другите антитромбоцитни лекарства, клопидогрел трябва трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които могат да бъдат изложени на риск от повишено кървене след травма, операция или други патологични състояния и при пациенти, лекувани с ASA, хепарин, гликопротеинови инхибитори. IIb / IIIa или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включително COX -2 инхибитори или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs). Пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно за признаци на кървене, включително окултно кървене, особено през първите няколко седмици от лечението и / или след сърдечни процедури инвазивни или хирургични интервенции. Едновременното приложение на клопидогрел и перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да доведе до увеличаване на интензивността на кървенето (вж. Точка 4.5).
Ако пациентът трябва да се подложи на планова операция, за която временно не се препоръчва антиагрегантна активност, употребата на клопидогрел трябва да се преустанови 7 дни преди операцията. Преди да се подложи на всяка операция и преди да се вземе нова. Клопидогрел удължава времето на кървене и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с лезии, предразположени към кървене (особено стомашно-чревни и вътреочни).
Пациентите трябва да бъдат предупредени, че употребата на клопидогрел (самостоятелно или в комбинация с ASA) може да удължи всяко кървене и че те трябва да информират своя лекар за всяко необичайно кървене (местоположение или продължителност), което може да се случи.
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (PTT)
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТР) се съобщава много рядко след употреба на клопидогрел, понякога след кратка експозиция.Това се характеризира с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, свързана със или с неврологични проблеми, бъбречна дисфункция или треска.
TTP е потенциално фатално състояние, което изисква незабавно лечение, включително плазмафереза.
Придобита хемофилия
Съобщава се за придобита хемофилия след употреба на клопидогрел. В случай на изолирано активирано удължаване на частичното тромбопластиново време (aPTT) със или без продължаващо кървене, трябва да се обмисли придобита хемофилия.Пациентите с потвърдена диагноза придобита хемофилия трябва да бъдат лекувани и лекувани от медицински специалисти. Лечението с клопидогрел трябва да се преустанови.
Неотдавнашен исхемичен инсулт
Поради липсата на данни, клопидогрел не може да се препоръчва през първите 7 дни след остър исхемичен инсулт.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: Когато клопидогрел се прилага в препоръчителната доза при пациенти с лоши метаболизатори на CYP2C19, образуването на активния метаболит на клопидогрел се намалява и ефектът върху функцията на тромбоцитите е незначителен. Налични са тестове за идентифициране на генотип на CYP2C19 на пациента.
Тъй като клопидогрел се превръща отчасти в активния си метаболит от CYP2C19, се очаква използването на лекарствени продукти, които инхибират активността на този ензим, да доведе до намаляване на фармакологичните нива на активния метаболит на клопидогрел. Клиничното значение на това взаимодействие е несигурно. Като предпазна мярка, едновременната употреба на силни или умерени инхибитори на CYP2C19 трябва да се възпрепятства (вижте точка 4.5 за списък на инхибиторите на CYP2C19; вижте също точка 5.2).
Кръстосани реакции между тиенопиридини
Пациентите трябва да бъдат изследвани за клинична анамнеза за свръхчувствителност към тиенопиридини (като клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), тъй като при тиенопиридини е докладвана кръстосана реактивност (вж. Точка 4.8). Тиенопиридините могат да причинят умерени до тежки алергични реакции като обрив, ангиоедем или хематологични кръстосани реакции като тромбоцитопения и неутропения. Пациентите, които са имали предишна алергична и / или хематологична реакция към един тиенопиридин, могат да имат повишен риск от развитие на същата или „друга реакция към“ друг тиенопиридин. Препоръчва се проследяване за признаци на свръхчувствителност при пациенти с известна алергия към тиенопиридини.
Бъбречна недостатъчност
Терапевтичният опит с клопидогрел е ограничен при пациенти с бъбречно увреждане, поради което при тези пациенти клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание (вж. Точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Терапевтичният опит с клопидогрел е ограничен при пациенти с умерена чернодробна дисфункция, които могат да получат кървене, поради което при тези пациенти клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание (вж. Точка 4.2).
Помощни вещества
CLOPIDOGREL DOC Generici съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, дефицит на Lapp лактаза или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие -
Перорални антикоагуланти: Едновременното приложение на клопидогрел и перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да доведе до повишен интензитет на кървене (вж. Точка 4.4). Въпреки че приложението на клопидогрел 75 mg / ден не променя фармакокинетиката на S-варфарин или международното нормализирано съотношение (INR) при пациенти на продължително лечение с варфарин, едновременното приложение на клопидогрел и варфарин увеличава риска от кървене. независимите ефекти върху хемостазата.
Инхибитори на гликопротеин IIb / IIIa: клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи едновременно гликопротеин IIb / IIIa инхибитори (вж. точка 4.4).
Ацетилсалицилова киселина (ASA): ASA не променя клопидогрел-медиираното инхибиране на ADP-индуцираната тромбоцитна агрегация; обаче, клопидогрел потенцира ефекта на ASA върху индуцираната от колаген тромбоцитна агрегация. Едновременното приложение на ASA 500 mg два пъти дневно в продължение на един ден не удължава значително допълнително времето на кървене, предизвикано от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и ацетилсалицилова киселина с повишен риск от кървене.Поради това едновременната употреба трябва да се извършва с повишено внимание (вж. Точка 4.4). Въпреки това, клопидогрел и ASA се прилагат заедно до 1 година (вж. Точка 5.1).
Хепарин: В клинично проучване, проведено върху здрави индивиди, след прилагане на клопидогрел не се налага промяна на дозата на хепарин, нито се променя ефектът на хепарина върху коагулацията. Едновременното приложение на хепарин няма ефект върху инхибирането на тромбоцитната агрегация, индуцирана от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и хепарин, с повишен риск от кървене, поради което едновременната употреба трябва да се извършва с повишено внимание (вж. Точка 4.4).
Тромболитици: Безопасността на едновременното приложение на клопидогрел, фибрин или нефибрин специфични тромболитични лекарства и хепарини е проучена при пациенти с остър миокарден инфаркт. Честотата на клинично значимо кървене е подобна на тази, наблюдавана при прилагане на тромболитични лекарства и хепарин заедно с АСК (вж. Точка 4.8).
НСПВС: В клинично проучване, проведено при здрави доброволци, едновременното приложение на клопидогрел и напроксен води до повишено окултно стомашно -чревно кървене. Въпреки това, поради липсата на проучвания за взаимодействие с други НСПВС, в момента не е ясно дали съществува повишен риск от стомашно -чревно кървене с всички НСПВС. Следователно, едновременното приложение на НСПВС, включително инхибитори на СОХ-2 и клопидогрел, трябва да се извършва с повишено внимание (вж. Точка 4.4).
Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs): Тъй като SSRIs влияят върху активирането на тромбоцитите и увеличават риска от кървене, едновременното приложение на SSRIs с клопидогрел трябва да се извършва с повишено внимание.
Други съпътстващи терапии: Тъй като клопидогрел се превръща отчасти в активния си метаболит от CYP2C19, се очаква използването на лекарствени продукти, които инхибират активността на този ензим, да доведе до намаляване на фармакологичните нива на активния метаболит на клопидогрел. Клиничното значение на това взаимодействие е несигурно. Като предпазна мярка, едновременната употреба на силни или умерени инхибитори на CYP2C19 трябва да се избягва (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Лекарствените продукти, които инхибират CYP2C19, включват омепразол и езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксикарбазепин и хлорамфеникол.
Инхибитори на протонната помпа (PPI):
Приложението на омепразол, еднократна доза от 80 mg / ден и клопидогрел едновременно и с интервал от 12 часа, намалява експозицията на активния метаболит с 45% (натоварваща доза) и с 40% (поддържаща доза). Намаляването е свързано с намаляване при инхибиране на агрегацията на тромбоцитите с 39% (натоварваща доза) и 21% (поддържаща доза). подобно взаимодействие.
Както в клиничните, така и в обсервационните проучвания са докладвани противоречиви данни за клиничните последици от това фармакокинетично (ФК) / фармакодинамично (ФД) взаимодействие по отношение на големи сърдечносъдови събития. Като предпазна мярка, едновременната употреба на омепразол и езомепразол трябва да се избягва (вж. Точка 4.4).
По -слабо изразено намаляване на експозицията на метаболити се наблюдава при пантопразол и лансопразол.
Плазмените концентрации на активния метаболит са намалени с 20% (натоварваща доза) и 14% (поддържаща доза) по време на едновременното лечение с пантопразол 80 mg веднъж дневно. Това е свързано с намаляване на средното инхибиране на агрегацията на тромбоцитите съответно с 15% и 11%. Тези резултати показват, че клопидогрел може да се прилага с пантопразол.
Няма доказателства, че други лекарствени продукти за понижаване на стомашната киселина, като H2 -блокери (с изключение на циметидин, който е инхибитор на CYP2C19) или антиациди, повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел.
Други лекарства: Проведени са няколко други клинични проучвания с клопидогрел и други съпътстващи терапии за изследване на потенциалните фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия.
Не са наблюдавани съответни фармакодинамични взаимодействия, когато клопидогрел се прилага с атенолол или нифедипин самостоятелно или в комбинация. Освен това, фармакодинамичната активност на клопидогрел не се влияе значително от едновременното приложение на фенобарбитал или естроген.
Фармакокинетиката на дигоксин и теофилин не се повлиява от едновременното приложение с клопидогрел. Антиацидите не променят абсорбцията на клопидогрел.
Данните от проучването CAPRIE показват, че фенитоин и толбутамид, които се метаболизират от CYP2C9, могат безопасно да се прилагат едновременно с клопидогрел.
В допълнение към описаната по -горе информация за специфични лекарствени взаимодействия, не са провеждани проучвания за взаимодействие с клопидогрел и някои лекарства, често прилагани при пациенти с атеротромботична болест. Пациентите, включени в клинични изпитвания с клопидогрел, са получавали няколко съпътстващи терапии, включително диуретици, бета -блокери, АСЕ инхибитори, блокери на калциевите канали, понижаващи холестерола средства, коронарни вазодилататори, антидиабетни лекарства (включително инсулин), антиепилептични лекарства и антагонисти на гликопротеин IIb / IIIa без доказателства за клинично значими отрицателни взаимодействия.
04.6 Бременност и кърмене -
Бременност
Тъй като няма клинични данни за експозиция на клопидогрел по време на бременност, за предпочитане е да не се използва клопидогрел по време на бременност като предпазна мярка.
Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното / феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. Точка 5.3).
Време за хранене
Не е известно дали клопидогрел се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват, че клопидогрел се екскретира в млякото. Като предпазна мярка, кърменето не трябва да продължава по време на лечението с клопидогрел.
Плодовитост
В проучвания при животни клопидогрел не показва нарушена фертилитет.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини -
Клопидогрел няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции -
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на клопидогрел е оценена при повече от 44 000 пациенти, участвали в клинични изпитвания, включително над 12 000, лекувани в продължение на 1 година или повече. В проучването CAPRIE, клопидогрел в доза от 75 mg / ден е като цяло сравним с ASA 325 mg / ден, независимо от възрастта, пола и расата на пациентите. COMMIT и ACTIVE-A са разгледани по-долу.
В допълнение към опита от клинични изпитвания, нежелани реакции са докладвани спонтанно.
Кървенето е най-често съобщаваната реакция както в клиничните изпитвания, така и в постмаркетинговия опит, където се съобщава главно през първия месец от лечението.
В проучването CAPRIE както при пациенти, лекувани с клопидогрел, така и с ASA, общата честота на всеки модел на кървене е 9,3%.Честотата на тежки случаи е сходна за клопидогрел и ASA.
В проучването CURE не е имало излишно голямо кървене с клопидогрел плюс АСК през 7 -те дни след байпас на коронарната артерия при пациенти, които са спрели терапията за повече от 5 дни преди операцията. 9,6% за клопидогрел плюс АСК и 6,3% за плацебо плюс АСК.
В проучването CLARITY се наблюдава общо увеличение на кървенето в групата на клопидогрел плюс АСК в сравнение с групата на плацебо плюс АСК. Честотата на тежко кървене е сходна в различните групи.
В проучването COMMIT общият процент на нецеребрално голямо кървене или мозъчно кървене е нисък и сходен в двете групи.
В проучването ACTIVE-A общата честота на тежко кървене е по-висока в групата на клопидогрел + ASA, отколкото в групата на плацебо + ASA (6,7% срещу 4,3%). Силното кървене е главно от екстракраниален произход и в двете групи (5,3% в групата на клопидогрел + АСК; 3,5% в групата на плацебо + АСК), най -често в стомашно -чревния тракт (3,5% срещу 1,8%). Излишно вътречерепно кървене се наблюдава в групата на клопидогрел + ASA в сравнение с групата на плацебо + ASA (съответно 1,4% срещу 0,8%). Няма статистически значими разлики между групите в степента на фатално кървене (1,1% в групата на клопидогрел + АСК и 0,7% в групата на плацебо + АСК) и хеморагичен инсулт (съответно 0,8% и 0,6%).
Таблица на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, наблюдавани в клинични проучвания или които са съобщени спонтанно, са показани в таблицата по -долу. Тяхната честота се определя, като се използват следните конвенции: общи (? 1/100,
* Информация относно клопидогрел с честота "неизвестна".
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Докладването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. “Адрес http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Предозиране -
Предозирането на клопидогрел може да доведе до удължено време на кървене и последващи усложнения при кървене. Ако се наблюдава кървене, трябва да се обмисли подходяща терапия.
Няма известен антидот за фармакологичната активност на клопидогрел.Когато е необходима бърза корекция на продължителното време на кървене, трансфузията на тромбоцитите може да обърне ефектите на клопидогрел.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА -
05.1 "Фармакодинамични свойства -
Фармакотерапевтична група: антитромбоцитни средства, с изключение на хепарин, ATC код: B01AC04.
Механизъм на действие
Клопидогрел е пролекарство, един от неговите метаболити е инхибитор на агрегацията на тромбоцитите.Клопидогрел трябва да се метаболизира от ензимите CYP450, за да се получи активният метаболит, който инхибира агрегацията на тромбоцитите.
Активният метаболит на клопидогрел инхибира селективно свързването на аденозин дифосфат (ADP) с неговия тромбоцитен P2Y12 рецептор и следователно инхибира ADP-медиираното активиране на гликопротеиновия комплекс GPIIb-IIIa и по този начин се инхибира агрегацията на тромбоцитите.
Поради необратимото свързване, тромбоцитите, изложени на клопидогрел, са засегнати до края на живота си (приблизително 7-10 дни) и възстановяването на нормалната функция на тромбоцитите става с ход, зависим от оборота на тромбоцитите. Агрегацията на тромбоцитите, индуцирана от агонисти, различни от ADP, също се инхибира чрез блокиране на усилването на активирането на тромбоцитите поради освобождаването на ADP.
Тъй като активният метаболит се произвежда от активността на ензимите CYP450, някои от които са полиморфни или подлежат на инхибиране от други лекарствени продукти, не всички пациенти ще имат адекватно инхибиране на тромбоцитите.
Фармакодинамични ефекти
Повтарящите се дози от 75 mg на ден предизвикват забележимо инхибиране на ADP-индуцираната агрегация на тромбоцитите от първия ден; инхибирането постепенно се увеличава, докато се стабилизира между третия и седмия ден. При това стационарно състояние средното ниво на инхибиране, наблюдавано при доза от 75 mg на ден, варира от 40-60%. Агрегацията на тромбоцитите и времето на кървене постепенно се връщат към изходното ниво обикновено в рамките на 5 дни след спиране на лечението.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на клопидогрел са оценени в 4 двойно-слепи проучвания, включващи повече от 88 000 пациенти: проучването CAPRIE, сравняващо клопидогрел и ASA, и сравнителните проучвания CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A. в комбинация с ASA и други стандартни терапии.
Скорошен инфаркт на миокарда (MI), скорошен инсулт или документирано заболяване на периферните артерии
Проучването CAPRIE включва 19 185 пациенти с атеротромбоза, проявена от скорошен инфаркт на миокарда (
Клопидогрел значително намалява честотата на нови исхемични събития (комбинирана "крайна точка" на миокарден инфаркт, исхемичен инсулт и съдова смърт) в сравнение с ASA. В намерението да се лекува анализ са наблюдавани 939 събития в групата на клопидогрел и 1020 събития с ASA, (намаляване на относителния риск (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 до 16,4]; p = 0,045), което съответства на всеки 1000 пациенти, лекувани в продължение на 2 години, на 10 допълнителни пациенти [CI: 0 до 20], които са били предотвратени от нови исхемични събития. Анализът на общата смъртност като вторична крайна точка не показва значителна разлика между клопидогрел (5,8%) и ASA (6,0%).
В „подгруповия анализ, извършен за квалифицираща патология (инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт и периферна артериална болест) ползата изглежда е по -последователна (достигаща статистическа значимост при р = 0,003) при пациенти, записани за периферна артериална болест (особено за тези с анамнеза за инфаркт на миокарда) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 до 36,2) и по -малко последователен (не се различава значително от ASA) при пациенти с инсулт (RRR = 7,3%; CI: от - 5,7 до 18,7 [p = 0,258]). включен в проучването единствено на базата на скорошен инфаркт на миокарда, клопидогрел е числено по -нисък, но не се различава статистически от ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 до 11,7 [p = 0,639]) В допълнение, анализ на подгрупата според възрастта показва, че ползата от клопидогрел при пациенти над 75 години е по -малка от тази, наблюдавана при пациенти на възраст ≥ 75 години.
Тъй като проучването CAPRIE не е предназначено за оценка на ефикасността в отделни подгрупи, не е ясно дали разликите в намаляването на относителния риск при различни квалификационни условия са реални или се дължат на случайност.
Остър коронарен синдром
Проучването CURE е проведено при 12 562 пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента (нестабилна стенокардия или инфаркт на миокарда без Q вълни), които са имали началото на последния си епизод на гръдна болка или симптоми, съответстващи на исхемия през 24 часа. Предишен Пациентите трябваше да имат или промени в ЕКГ в съответствие с нова исхемия или повишаване на сърдечните ензими или тропонин I или Т поне 2 пъти над ГГН. Пациентите бяха рандомизирани на клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg / ден, N = 6259 ) или плацебо (N = 6303), и двете се прилагат в комбинация с ASA (75-325 mg веднъж дневно) и други стандартни терапии Пациентите са лекувани до една година.В проучването CURE 823 пациенти (6.6%) са получавали съпътстваща терапия на антагонисти на рецепторите на GPIIb / IIIa. Хепарин се прилага при повече от 90% от пациентите и относителният процент на Преминаването между клопидогрел и плацебо не се повлиява значително от съпътстващата терапия с хепарин.
Броят на пациентите с първична крайна точка (сърдечносъдова смърт, инфаркт на миокарда или инсулт) е 582 (9,3%) в групата на клопидогрел и 719 (11,4%) в групата на плацебо., С 20%намаление на относителния риск (95% CI 10% до 28%; p = 0,00009) за групата на клопидогрел (17% относително намаляване на риска, когато пациентите са били лекувани консервативно, 29%, когато са подложени на перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (PTCA) със или без стент и 10%, когато се подлага на байпас на коронарната артерия присаждане (CABG). Новите сърдечно -съдови събития (първична крайна точка) бяха предотвратени с намаляване на относителния риск от 22% (ДИ: 8.6 до 33.4), 32% (ДИ: 12.8 до 46.4), 4% (ДИ: -26.9 до 26.7 ), 6% (ДИ: -33,5 до 34,3) и 14% (ДИ: -31,6 до 44,2), през интервалите на изследване 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9 -12 месеца, Следователно, в допълнение към 3 -месечното лечение, ползата o наблюдавани в групата на клопидогрел + АСК не се увеличава допълнително, докато рискът от кръвоизлив продължава (виж точка 4.4).
Използването на клопидогрел при CURE е свързано с намаляване на необходимостта от тромболитично лечение (RRR = 43,3%; CI: 24,3%до 57,5%) и инхибитори на GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Броят на пациентите, претърпели съпътстваща крайна точка (сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт, инсулт или рефрактерна исхемия), е 1035 (16,5%) в групата на клопидогрел и 1187 (18,8%) в групата на плацебо, с относително намаляване на риска от 14 % (95% CI 6% до 21%, р = 0,0005) за групата на клопидогрел. Тази полза се определя главно от статистически значимо намаляване на "честотата на миокарден инфаркт" [287 (4,6%) в групата на клопидогрел и 363 ( 5,8%) в групата на плацебо] .Няма ефект върху степента на повторна хоспитализация при нестабилна стенокардия.
Резултатите, получени при популации с различни характеристики (напр. Нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q вълни, ниски или високи рискови нива, диабет, необходимост от реваскуларизация, възраст, пол и т.н.), са били в съответствие с резултатите от „Първична По-специално, в пост-хок анализ на 2 172 пациенти (17 % от общата популация на проучването CURE), които са били подложени на поставяне на стент (Stent-CURE), данните показват значителна RRR от 26,2 % в полза на клопидогрел над плацебо за ко-първичната крайна точка (сърдечно-съдова смърт, инфаркт на миокарда, инсулт) и значителна RRR от 23,9% за втората съпътстваща крайна точка (сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт, инсулт или исхемия. Освен това профилът на безопасност на клопидогрел при това Подгрупата пациенти не разкрива особени проблеми, поради което резултатите, получени от тази подгрупа, са в съответствие с общите резултати. ssivi на изследването.
Наблюдаваната полза от клопидогрел е независима от използването на други остри и дългосрочни сърдечно-съдови терапии (като хепарин / LMWH, гликопротеин IIb / IIIa антагонисти, липидопонижаващи лекарства, бета-блокери и АСЕ инхибитори). Ефикасността на клопидогрел е независимо от дозата на ASA (75-325 mg веднъж дневно).
При пациенти с остър инфаркт на миокарда с повишен ST-сегмент, безопасността и ефикасността на клопидогрел се оценяват в 2 рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, CLARITY и COMMIT.
В проучването CLARITY са включени 3491 пациенти, които са се представили в рамките на 12 часа от началото на МИ с повишаване на ST сегмента и са били кандидати за тромболитична терапия.Пациентите са получавали клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg / ден)., N = 1752) или плацебо (n = 1739), и двете в комбинация с ASA (150 до 325 mg натоварваща доза, последвана от 75-162 mg / ден), фибринолитично лекарство и, където е необходимо, хепарин. появата на едно от следните събития: запушване на артерията, свързано с инфаркт, открито при ангиография преди изписване, или смърт, или рецидив на ИМ преди коронарография. Миокарден инфаркт до 8 -ия ден или при изписване от болницата.Популацията от пациенти включва 19,7% жени и 29,2% от пациентите хора на възраст ≥ 65 години. Като цяло 99,7% от пациентите са получавали фибринолитици (специфичен фибрин: 68,7%, неспецифичен фибрин: 31,1%), 89,5% хепарин, 78,7% бета-блокери, 54,7% АСЕ инхибитори и 63% статини.
Честотата на първичната крайна точка е петнадесет процента (15.0%) при пациенти в групата на клопидогрел и 21.7% при пациенти в групата на плацебо, с абсолютно намаление от 6.7% и намаляване на 36% риск в полза на клопидогрел (95% CI: 24,47%; свързани с инфаркт партерии. Тази полза е последователна за всички предварително определени подгрупи, включително възраст и пол, местоположение на инфаркт и тип фибринолитични подгрупи. Или използван хепарин.
Проучването COMMIT с факторно проектиране 2х2 включва 45 852 пациенти, които се представят в рамките на 24 часа от появата на предполагаеми симптоми на ИМ, с подкрепа за ЕКГ аномалии (напр. Повдигане на сегмента ST, понижаване на сегмента ST или блокиране). Ляв клон). Пациентите са получавали клопидогрел (75 mg / ден, n = 22 961) или плацебо (n = 22 891), в комбинация с ASA (162 mg / ден), в продължение на 28 дни или до изписване от болницата. първата поява на повторен инфаркт, инсулт или смърт.Популацията включва 27,8% жени, 58,4% пациенти на възраст ≥ 60 години (26% ≥ 70 години) и 54,5% от пациентите са получавали фибринолитици.
Клопидогрел значително намалява относителния риск от смърт от каквато и да е причина със 7% (р = 0,029), а относителният риск от комбинацията от повторен инфаркт, инсулт или смърт с 9% (р = 0,002), с абсолютно намаление от 0,5 % и 0,9% съответно. Тази полза е в съответствие с възрастта, пола и употребата или по друг начин на фибринолитици и се наблюдава още през първите 24 часа.
Предсърдно мъждене
Проучванията ACTIVE-W и ACTIVE-A, отделни проучвания в рамките на програмата ACTIVE, включват пациенти с предсърдно мъждене (AF), които притежават поне един рисков фактор за съдови събития. Въз основа на критериите за включване, лекарите включват пациенти в проучването ACTIVE-W, ако те отговарят на условията за лечение с антагонисти на витамин К (AVKs) (като варфарин). Проучването ACTIVE-A включва пациенти, които не могат да получат лечение с AVK, защото не са в състояние или не желаят да преминат лечението.
Проучването ACTIVE-W показва, че антикоагулантното лечение с антагонисти на витамин К е по-ефективно от лечението с клопидогрел и ASA.
ACTIVE-A (n = 7,544) е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, сравняващо клопидогрел 75 mg / ден + ASA (N = 3,772) с плацебо + ASA (N = 3,782). Препоръчителната доза ASA е между 75 и 100 mg / ден. Пациентите са лекувани до 5 години.
Пациентите, рандомизирани в програмата ACTIVE, трябваше да имат документиран AF, напр. Постоянен AF или поне 2 епизода на интермитентно AF, възникнали през последните 6 месеца и трябва да са имали поне един от следните рискови фактори:
• възраст ≥ 75 години или
• възраст между 55 и 74 години e
• захарен диабет, изискващ лекарствена терапия o
• предишен документиран ИМ или документирана коронарна болест на сърцето;
• се лекувате от системна хипертония;
• предишен инсулт, преходна исхемична атака (TIA) или системна емболия без ЦНС;
• левокамерна дисфункция с фракция на изтласкване на лявата камера
• документирана периферна облитерираща артериопатия.
Средният резултат по CHADS2 е 2,0 (диапазон 0-6).
Основните критерии за изключване на пациентите се състоят от пептична язва, документирана през предходните 6 месеца; предишен вътремозъчен кръвоизлив; значителна тромбоцитопения (брой на тромбоцитите
Седемдесет и три процента (73%) от пациентите, включени в проучването ACTIVE-A, не могат да вземат AVK след медицинска оценка, невъзможност да се съобразят с INR (международно нормализирано съотношение), предразположение към падане или претърпяване на травма на главата или специфично кървене риск; за 26% от пациентите решението на лекаря се основава на нежеланието на пациента да приема VKA.
41,8% от изследваната популация са жени. Средната възраст е 71 години, 41,6% от пациентите са на възраст ≥ 75 г. Общо 23% от пациентите са лекувани с антиаритмици, 52,1% с бета -блокери, 54,6% с АСЕ инхибитори и 25% със статини.
Броят на пациентите, достигнали първичната крайна точка (време до първия инсулт, ИМ, системна емболия без ЦНС или съдова смърт), е 832 пациенти (22,1%) в групата на клопидогрел + АСК. И 924 пациенти (24,4%) в плацебо + ASA група (относително намаляване на риска от 11,1%; 95%CI 2,4%-19,1%; р = 0,013), главно поради голямото намаляване на честотата на инсулт. и при 408 пациенти (10.8%), лекувани с плацебо + ASA (относително намаляване на риска от 28, 4%; 95%CI, 16.8%-38.3%; p = 0.00001).
Педиатрична популация
В едно постепенно проучване на дозата при 86 новородени или кърмачета до 24 -месечна възраст с риск от тромбоза (PICOLO), клопидогрел се оценява в последователни дози от 0,01, 0,1 и 0,2 mg / kg при новородени и при новородени и 0,15 mg / kg само при новородени. Дозата от 0,2 mg / kg постига среден процент на инхибиране от 49,3% (агрегация на тромбоцитите, индуцирана от 5 mcM ADP), сравнима с тази при възрастни, приемащи клопидогрел 75 mg / ден.
В рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно-групово проучване (CLARINET) 906 педиатрични пациенти (новородени и кърмачета) с атенюирано вродено сърдечно заболяване с цианоза със системен белодробен артериален шунт са рандомизирани да получат клопидогрел 0,2 mg / kg. (N = 467) или плацебо (n = 439) със съпътстваща фонова терапия до времето на втората хирургична фаза. Средното време от имплантирането на палиативен шънт до първото приложение на изследваното лекарство е 20 дни. Приблизително 88% от пациентите получават едновременно ASA (между 1 и 23 mg / kg / ден). Няма значителна разлика между групите за съставната първична крайна точка на смърт, шунтова тромбоза или свързана сърдечна интервенция преди 120 -дневна възраст след събитие, считано за тромботично по природа (89 [19,1%] за групата на клопидогрел и 90 [20,5 %] за плацебо групата) (вж. точка 4.2). Кървенето е най-често съобщаваната нежелана реакция както при групите на клопидогрел, така и при плацебо, но няма значителна разлика в честотата на кървене между групите. В дългосрочното проследяване на безопасността на това проучване, 26 пациенти с шунти все още място на едногодишна възраст, получило клопидогрел до 18-месечна възраст. През този дълъг период на проследяване не са отбелязани опасения за безопасността.
Проучванията CLARINET и PICOLO са проведени с помощта на приготвен разтвор на клопидогрел. В проучване за относителна бионаличност при възрастни, разтворът на клопидогрел показва сравнима степен на абсорбция и малко по -висока скорост на абсорбция на основния циркулиращ (неактивен) метаболит от разрешената таблетка.
05.2 "Фармакокинетични свойства -
Абсорбция
След еднократни и многократни перорални дози от 75 mg / ден, клопидогрел се абсорбира бързо. Пиковите плазмени нива на лекарството като такова (приблизително 2,2-2,5 ng / ml след еднократна перорална доза от 75 mg) настъпват приблизително 45 минути след приложението. Абсорбцията е най -малко 50% въз основа на екскрецията на метаболитите на клопидогрел в урината.
Разпределение
В vitrили клопидогрел и неговият основен (неактивен) метаболит се свързват обратимо с човешките плазмени протеини (съответно 98% и 94%). Облигацията не е наситена инвитро в широк диапазон от концентрации.
Биотрансформация
Клопидогрел се метаболизира екстензивно в черния дроб. Инвитро И in vivo, клопидогрел се метаболизира по два основни метаболитни пътя: един естераза, медииран, водещ до хидролиза до неговото неактивно производно на карбоксилна киселина (85% от циркулиращите метаболити), и един, медииран от множество цитохроми Р450. Клопидогрел първо се метаболизира до междинния метаболит 2-оксо -клопидогрел Последващата трансформация на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел води до образуването на активния метаболит, тиолово производно на клопидогрел. Инвитро този метаболитен път се медиира от CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Активният тиолов метаболит, който е изолиран в витрили се свързва бързо и необратимо с тромбоцитните рецептори, с последващо инхибиране на тромбоцитната агрегация.
След прилагане на единична натоварваща доза от 300 mg клопидогрел, Cmax на активния метаболит е два пъти по -висока, отколкото след прилагане на поддържащата доза от 75 mg в продължение на 4 дни.Cmax се наблюдава приблизително 30 до 60 минути след приложението.
Елиминиране
При хора, след перорална доза от 14C белязан клопидогрел, приблизително 50% се екскретира в урината и приблизително 46% в изпражненията в рамките на 120 часа след дозирането. След еднократна доза от 75 mg, клопидогрел има полуживот приблизително 6 Полуживотът на елиминиране на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е осем часа след еднократна и многократна доза.
Фармакогенетика
CYP2C19 участва в образуването както на активния метаболит, така и на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика на активния метаболит на клопидогрел и антитромбоцитни ефекти, измерени чрез методите на агрегация на тромбоцитите ex vivo, варират според генотипа CYP2C19.
Алелът CYP2C19 * 1 е отговорен за напълно функциониращия метаболизъм, докато алелите CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 не са функционални. при азиатците (99%). Други алели, свързани с отсъстващ или намален метаболизъм, са по-редки и включват CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Лош метаболизатор ще притежава два нефункциониращи алела Публикувани честоти за CYP2C19 генотипове, принадлежащи към лоши метаболизатори, са приблизително 2% за кавказките, 4% за чернокожите и 14% за китайците Налични са тестове за идентифициране на генотип на CYP2C19 на пациента.
Кръстосано проучване на 40 здрави субекта, 10 субекта за всяка от 4-те метаболизиращи групи на CYP2C19 (свръхбърз, обширен, междинен и бавен), оценява фармакокинетичния и антитромбоцитен отговор, използвайки клопидогрел 300 mg, последван от 75 mg / ден и 600 mg, последвано от 150 mg / ден за продължителност от 5 дни (равновесно състояние) за всяка група. Няма значителна разлика в експозицията на активен метаболит и средното инхибиране на тромбоцитната агрегация (PAH) между ултра бързи, екстензивни и междинни метаболизатори.При лоши метаболизатори експозицията на активния метаболит намалява с 63-71% в сравнение с екстензивните метаболизатори. Антитромбоцитният отговор след режим на дозиране на 300 mg / 75 mg клопидогрел е намален при лоши метаболизатори със среден PAH (5 μM ADP) с 24% (24 часа) и 37% (ден 5) в сравнение с „PAH, открит при обширни метаболизатори с 39% (24 часа) и 58% (ден 5) и този, наблюдаван при междинни метаболизатори с 37% (24 часа) и 60% (ден 5). Доза от 600 mg / 150 mg, експозицията на активния метаболит е по -висока от експозиция, установена в групата на клопидогрел 300 mg / 75 mg.В допълнение, PAH е 32% (24 часа) и 61% (ден 5), стойност по -висока от тази, наблюдавана в групата на бедни метаболизатори, лекувани с 300 mg / Режим на дозиране от 75 mg и е подобен на този на другите групи метаболизатори на CYP2C19, лекувани с доза от 300 mg / 75 mg. Резултатите от клиничните изпитвания не установяват подходяща доза за тази популация пациенти.
В съответствие с горните резултати, мета-анализ, включващ 6 проучвания с общо 335 субекта, лекувани с клопидогрел в стационарно състояние, показва намаляване на експозицията на активния метаболит с 28% за междинните метаболизатори и 72% за междинните метаболизатори. докато инхибирането на тромбоцитната агрегация (5 μM ADP) е намалено с разлики в PAH съответно от 5,9% и 21,4% в сравнение с екстензивните метаболизатори.
Влиянието на генотипа CYP2C19 върху клиничните резултати при пациенти, лекувани с клопидогрел, не е оценено в проспективни, рандомизирани, контролирани клинични изпитвания. Съществуват обаче редица ретроспективни анализи за оценка на този ефект при пациенти, лекувани с клопидогрел, за които има резултати от генотип : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) и ACTIVE-A (n = 601) и редица публикувани кохорти проучвания.
В проучването TRITON-TIMI 38 и в 3 кохортни проучвания (Collet, Sibbing, Giusti) комбинираната група пациенти с междинни и бавни метаболизатори съобщава за по-висока честота на сърдечно-съдови събития (смърт, миокарден инфаркт и инсулт) или тромбоза на стента. на обширни метаболизатори.
В проучването CHARISMA и в кохортното проучване (Simon) се наблюдава повишена честота на събития само при лоши метаболизатори в сравнение с екстензивни метаболизатори.
В проучвания CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в едно от кохортните проучвания (Trenk) не се наблюдава увеличение на честотата на събитията въз основа на статуса на метаболизатора.
Нито един от тези анализи не е бил с подходящ размер, за да открие разлики в резултатите при лоши метаболизатори.
Специални популации
Фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел не е известна при тези специални популации.
Бъбречна недостатъчност
След многократни дневни дози от 75 mg / ден клопидогрел при пациенти с тежка бъбречна дисфункция (креатининов клирънс 5 до 15 ml / min) инхибирането на ADP-индуцираната агрегация на тромбоцитите е по-ниска (25%) от тази, наблюдавана при здрави индивиди. удължаването на времето на кървене е подобно на това при здрави индивиди, които са получавали клопидогрел 75 mg / ден. В допълнение, клиничната поносимост е добра при всички пациенти.
Чернодробно увреждане
След многократни дози клопидогрел 75 mg / ден в продължение на 10 дни при пациенти с тежко чернодробно увреждане, инхибирането на ADP-индуцираната агрегация на тромбоцитите е подобна на тази, наблюдавана при здрави индивиди. Средното удължаване на времето на кървене също е сходно между двете групи.
Състезание
Разпространението на алели на CYP2C19, водещи до намалена и междинна метаболитна активност на CYP2C19, варира в зависимост от раса / етническа принадлежност (вж. Фармакогенетика). От литературата има ограничени данни за азиатските популации за оценка на клиничното значение на генотипирането на този CYP върху клиничните събития.
05.3 Предклинични данни за безопасност -
В неклинични проучвания при плъхове и бабуини промяната на чернодробните параметри е най-често наблюдаваният ефект. Това се случва при дози, поне 25 пъти по-високи от съответната клинична доза от 75 mg / ден, прилагани при хора, и е следствие от ефект върху чернодробните метаболитни ензими. Не е наблюдаван ефект на клопидогрел върху чернодробните метаболитни ензими при хора при терапевтични дози.
При много високи дози се съобщава за лоша стомашна поносимост (гастрит, стомашна ерозия и / или повръщане) при плъхове и бабуини.
Не е наблюдаван канцерогенен ефект след прилагане на клопидогрел при мишки в продължение на 78 седмици и при плъхове в продължение на 104 седмици до доза от 77 mg / kg / ден (представляваща най -малко 25 пъти експозицията при клинична доза от 75 mg / ден при хората).
Клопидогрел, оценен в поредица от проучвания за генотоксичност при vitro и в vivили не е показал генотоксична активност.
Клопидогрел не показва никакъв ефект върху фертилитета при мъжки и женски плъхове и не показва тератогенен ефект нито при „плъх, нито при„ заек. Когато се прилага на кърмещи плъхове, клопидогрел причинява леко забавяне в развитието на потомството. Специфични фармакокинетични проучвания, проведени с белязан клопидогрел, показват, че основното съединение и неговите метаболити се екскретират в млякото. Следователно не може да се изключи пряк (лека токсичност) или непряк (лош вкус) ефект.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Помощни вещества -
Ядро:
Микрокристална целулоза
Манитол
Хидроксипропилцелулоза
Кросповидон (тип А)
Лимонена киселина монохидрат
Макрогол 6000
Стеаринова киселина
Талк
Покритие:
Хипромелоза (E464)
Лактоза монохидрат
Червен железен оксид (E172)
Триацетин (E1518)
Титанов диоксид (E171)
06.2 Несъвместимост "-
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност "-
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение -
В PVC / PE / PVDC / алуминиеви блистери, съхранявайте под 25 ° C.
В блистери от алуминий / алуминий този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 филмирани таблетки.
PVC / PE / PVDC / алуминиеви блистери или блистери от PA / Al / PVC-алуминиево фолио (алуминий / алуминий), опаковани в картонена кутия.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене -
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА „РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ТЪРГОВЕ“
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Милано
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВЕ -
"75 mg филмирани таблетки" 14 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643010
"75 mg филмирани таблетки" 28 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643022
"75 mg филмирани таблетки" 30 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643034
"75 mg филмирани таблетки" 50 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643046
"75 mg филмирани таблетки" 56 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643059
"75 mg филмирани таблетки" 84 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643061
"75 mg филмирани таблетки" 90 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643073
"75 mg филмирани таблетки" 98 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643085
"75 mg филмирани таблетки" 100 таблетки в блистер от PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643097
"75 mg филмирани таблетки" 14 таблетки в блистери PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643109
"75 mg филмирани таблетки" 28 таблетки в блистери PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643111
"75 mg филмирани таблетки" 30 таблетки в блистери PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643123
"75 mg филмирани таблетки" 50 таблетки в блистер PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643135
"75 mg филмирани таблетки" 56 таблетки в блистери PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643147
"75 mg филмирани таблетки" 84 таблетки в блистери PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643150
"75 mg филмирани таблетки" 90 таблетки в блистери PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643162
"75 mg филмирани таблетки" 98 таблетки в блистери PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643174
"75 mg филмирани таблетки" 100 таблетки в блистери PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643186
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО -
Дата на първо разрешаване: април 2010 г.
Дата на последното подновяване: октомври 2014 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА -
Определение на AIFA от 13 юли 2015 г.
11.0 ЗА РАДИОфармацевтични продукти ПЪЛНИ ДАННИ ЗА ДОЗИМЕТРИЯТА НА ВЪТРЕШНОТО РАДИАЦИОННО УПРАВЛЕНИЕ -
12.0 ЗА РАДИОЛЕКАТИ, ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИНСТРУКЦИИ ЗА ПЕЧАТНА ПОДГОТОВКА И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО -
