Активни съставки: Ерлотиниб
Тарцева 25 mg филмирани таблетки
Тарцева 100 mg филмирани таблетки
Тарцева 150 mg филмирани таблетки
Защо се използва Tarceva? За какво е?
Tarceva съдържа активното вещество ерлотиниб. Tarceva е лекарство, използвано за лечение на рак и действа като блокира активността на протеин, наречен рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR), който участва в растежа и разпространението на раковите клетки.
Tarceva е показан за възрастни. Това лекарство може да Ви бъде предписано, ако имате напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб. Може да Ви бъде предписан като начална терапия или като терапия, ако болестта остава предимно непроменена след първоначалната химиотерапия, стига раковите клетки да имат специфични мутации на EGFR. Може да се предпише и ако предишната химиотерапия не е успяла да спре рака болест.
Това лекарство може също да Ви бъде предписано в комбинация с друго лечение, наречено гемцитабин, ако имате метастатичен рак на панкреаса.
Противопоказания Когато Tarceva не трябва да се използва
Не приемайте Тарцева
- ако сте алергични към ерлотиниб или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Tarceva
Предупреждения и предпазни мерки:
- ако приемате други лекарства, които могат да увеличат или намалят количеството на ерлотиниб в кръвта Ви или да повлияят на неговата ефективност (например противогъбични средства като кетоконазол, протеазни инхибитори, еритромицин, кларитромицин, фенитоин, карбамазепин, барбитурати, рифампицин, ципрофлоксацин, омепразол, ранитидин, жълт кантарион или протеазомни инхибитори), попитайте Вашия лекар. В някои случаи тези лекарства могат да намалят ефективността или да увеличат страничните ефекти на Tarceva и ако е така, може да се наложи Вашият лекар да коригира терапията Ви. Вашият лекар може да Ви уреди да не приемате тези лекарства, докато се лекувате с Tarceva.
- ако приемате антикоагуланти (лекарства, които помагат за предотвратяване на тромбоза или съсирване на кръвта, например варфарин), Tarceva може да увеличи склонността към кървене. Говорете с Вашия лекар, който ще трябва да Ви наблюдава, като Ви предписва периодично някои кръвни изследвания.
- ако приемате статини (лекарства за понижаване на холестерола в кръвта), Tarceva може да увеличи риска от свързани със статини мускулни проблеми, което в редки случаи може да доведе до тежък мускулен срив (рабдомиолиза), водещ до увреждане на бъбреците. Говорете с Вашия лекар.
- ако използвате контактни лещи и / или някога сте имали проблеми с очите, като силно изсушаване на очите, възпаление на предната част на окото (роговица) или язви, които са засегнали предната част на окото, говорете с Вашия лекар. Вижте също в "Други лекарства и Tarceva".
Трябва да информирате Вашия лекар:
- ако имате „внезапно затруднено дишане, свързано с кашлица или треска, тъй като може да се наложи Вашият лекар да Ви предпише други лекарства и да спре приема на Tarceva;
- ако имате диария, тъй като може да се наложи Вашият лекар да Ви предпише антидиарейни лекарства (напр. лоперамид);
- незабавно, ако имате тежка или продължителна диария, гадене, загуба на апетит или повръщане, тъй като може да се наложи Вашият лекар да спре лечението Ви с Tarceva и да се нуждаете от лечение в болница.
- ако имате тежка коремна болка, тежки кожни реакции като образуване на мехури или лющене. Вашият лекар може да сметне за необходимо да прекъсне или спре лечението.
- ако развиете остро зачервяване или влошаване на зачервяването на очите, придружено от болка, повишено сълзене, замъглено зрение и / или чувствителност към светлина, незабавно говорете с Вашия лекар или медицинска сестра, тъй като може да се наложи спешно лечение (вж. Възможни нежелани реакции).
- ако също приемате статини и изпитвате необяснима мускулна болка, чувствителност, слабост или спазми. Лекарят може да сметне за необходимо да прекъсне или спре лечението.
Вижте също точка 4 "Възможни нежелани реакции".
Болести на черния дроб и бъбреците
Не е известно дали ефектите на Tarceva се променят, ако черният дроб или бъбреците не функционират нормално. Ако имате тежко чернодробно или бъбречно заболяване, лечението с това лекарство не се препоръчва.
Нарушение на глюкуронацията като синдром на Гилбърт
Ако имате нарушение на глюкуронирането, като синдром на Гилбърт, Вашият лекар трябва да Ви лекува с повишено внимание.
Дим
Ако приемате Tarceva, трябва да спрете да пушите, тъй като пушенето може да намали количеството на лекарството в кръвта Ви.
Деца и юноши
Tarceva не е проучен при пациенти под 18 -годишна възраст. Лечението с това лекарство не се препоръчва при деца и юноши.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Tarceva
Други лекарства и Tarceva
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства.
Тарцева с храна и напитки
Не приемайте Tarceva с храна. Вижте също раздел 3 "Как да приемате Tarceva"
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Избягвайте да забременеете, докато сте на терапия с Tarceva. Ако мислите, че може да сте бременна, използвайте подходяща контрацепция по време на терапията и поне 2 седмици след приема на последната таблетка.Ако забременеете, докато приемате Tarceva, незабавно уведомете Вашия лекар, който ще реши дали да продължи лечението. Ако сте бременна, мислите, че може да сте бременна или планирате да забременеете, или ако кърмите, попитайте Вашия лекар или фармацевт за съвет, преди да приемете това лекарство.
Шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за възможните ефекти на Tarceva върху способността за шофиране и работа с машини, но е малко вероятно лечението да промени тази способност.
Свръхчувствителност
Tarceva съдържа захар, наречена лактоза монохидрат. Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете Tarceva.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Tarceva: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Таблетката трябва да се приема поне един час преди или два часа след хранене.
Обичайната доза е една таблетка Tarceva 150 mg на ден, ако имате недребноклетъчен рак на белия дроб. Обичайната доза е една таблетка Тарцева 100 mg на ден, ако имате метастатичен рак на панкреаса. Tarceva се прилага в комбинация с гемцитабин.
Вашият лекар може да промени дозата с 50 mg наведнъж. За различните режими на дозиране Tarceva се предлага в концентрации от 25 mg, 100 mg или 150 mg.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Tarceva
Ако сте приели повече от необходимата доза Тарцева
Свържете се незабавно с Вашия лекар или фармацевт. Възможно е страничните ефекти да се влошат и Вашият лекар да Ви накара да спрете приема му.
Ако сте пропуснали да приемете Тарцева
Ако пропуснете една или повече дози Tarceva, свържете се с Вашия лекар или фармацевт възможно най -скоро. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.
Ако сте спрели приема на Тарцева
Важно е да продължите да приемате Tarceva всеки ден, докато Вашият лекар Ви го предпише.
Ако имате допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Tarceva
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Ако получите някоя от изброените по -долу нежелани реакции, моля, свържете се с Вашия лекар възможно най -скоро. В някои случаи може да се наложи лекарят да намали дозата на Tarceva или да спре лечението.
- Диария и повръщане (много чести, могат да засегнат повече от 1 на 10 пациенти). Продължителната и тежка диария може да доведе до намаляване на калия в кръвта и бъбречна недостатъчност, особено ако се лекувате едновременно с други химиотерапевтични лекарства. В случай на по -тежка или продължителна диария незабавно се свържете с Вашия лекар, който може да реши да Ви лекува в болница.
- Дразнене на очите поради конюнктивит / кератоконюнктивит (много често, може да засегне повече от 1 на 10 пациенти) и кератит (често, може да засегне до 1 на 10 пациенти).
- Форма на белодробно възпаление, наречена интерстициална белодробна болест (нечеста при европейски пациенти, честа при японски пациенти: може да засегне до 1 на 100 пациенти в Европа и до 1 на 10 в Япония). Това заболяване също може да бъде свързано с естествената прогресия на Вашето медицинско състояние и в някои случаи може да бъде фатално. Ако получите симптоми като „внезапно затруднено дишане, свързано с кашлица или треска, незабавно се свържете с Вашия лекар, тъй като може да имате това заболяване. Вашият лекар може да реши да спре за постоянно терапията с Tarceva“.
- Наблюдавани са случаи на стомашно -чревна перфорация (нечести, могат да засегнат до 1 на 100 пациенти). Уведомете Вашия лекар, ако почувствате силна болка в корема.Кажете също така, ако някога сте имали пептична язва или дивертикуларно заболяване, тъй като това може да увеличи риска от перфорация.
- В редки случаи е наблюдавана чернодробна недостатъчност (рядко, може да засегне до 1 на 1000 пациенти). Ако кръвните Ви изследвания показват тежки промени в чернодробната функция, Вашият лекар може да реши да преустанови лечението.
Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 пациенти):
- Кожен обрив, който може да се развие или да се влоши в зоните, изложени на слънце.Ако сте изложени на слънце, може да е препоръчително да използвате защитно облекло и / или слънцезащитни продукти (напр. На базата на минерални вещества)
- Инфекция
- Загуба на апетит, загуба на тегло
- Депресия
- Главоболие, промени в усещането за кожата или изтръпване на крайниците
- Затруднено дишане, кашлица
- Гадене
- Раздразнения в устата
- Болка в стомаха, лошо храносмилане и метеоризъм
- Промени в кръвните тестове, свързани с чернодробната функция
- Сърбяща, суха кожа и косопад
- Умора, треска, втрисане
Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 пациенти):
- Кървене от носа
- Кървене от стомаха или червата
- Възпалителни реакции около ноктите
- Инфекция на космените фоликули
- Акне
- Разцепена кожа (кожни пукнатини)
- Намалена бъбречна функция (когато се прилага извън одобрените показания в комбинация с химиотерапия)
Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души)
- промени на миглите
- прекомерно окосмяване по лицето и тялото с разпределение по мъжки модел
- промени в веждите
- чупливи и белещи се нокти
Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1000 пациенти):
- зачервяване или болка в дланите или ходилата (синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия)
Много редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 000 пациенти)
- Случаи на язва или перфорация на роговицата
- Тежки кожни реакции като образуване на мехури или лющене (показателно за синдрома на Stevens-Johnson)
- Възпаление на оцветената част на окото
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху блистера и картонената опаковка след „Годен до / Годен до:” Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Състав и лекарствена форма
Какво съдържа Tarceva:
- Активното вещество в Tarceva е ерлотиниб. Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg, 100 mg или 150 mg ерлотиниб (като ерлотиниб хидрохлорид), в зависимост от концентрацията.
- Другите съставки са: Ядро на таблетката: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, натриев нишестен гликолат тип А, натриев лаурилсулфат, магнезиев стеарат (вижте също точка 2 за лактоза монохидрат). Покритие на таблетката: хипромелоза, хидроксипропилцелулоза, титанов диоксид, макрогол.
Как изглежда Tarceva и какво съдържа опаковката:
Tarceva 25 mg се предлага под формата на бяла до жълтеникава, кръгла филмирана таблетка с гравиран "T 25" от едната страна и се предлага в опаковки от 30 таблетки.
Tarceva 100 mg се предлага под формата на бяла до жълтеникава, кръгла филмирана таблетка с гравиран "T 100" от едната страна и се предлага в опаковки от 30 таблетки.
Tarceva 150 mg се предлага като бяла до жълтеникава, кръгла филмирана таблетка с гравиран "T 150" от едната страна и се предлага в опаковки от 30 таблетки.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ТАРЦЕВА 150 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Една филмирана таблетка съдържа 150 mg ерлотиниб (като ерлотиниб хидрохлорид).
Помощни вещества с известен ефект: всяка филмирана таблетка съдържа 103.82 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Бели до жълтеникави, кръгли, двойно изпъкнали таблетки, гравирани с "T 150" от едната страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Недребноклетъчен белодробен карцином ( Недребноклетъчен рак на белия дроб , NSCLC):
Tarceva е показан за лечение от първа линия на пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) с активиращи EGFR мутации.
Tarceva е показан също като поддържащо поддържащо лечение при пациенти с локално напреднал или метастатичен NSCLC с активиране на EGFR мутации и стабилно заболяване след химиотерапия от първа линия.
Tarceva е показан и за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен NSCLC след неуспех на поне една предишна схема на химиотерапия.
При предписване на Tarceva трябва да се имат предвид фактори, свързани с повишена преживяемост.
Лечението не показва ползи за оцеляване или други клинично значими ефекти при пациенти с епидермален рецептор на растежен фактор (EGFR) -IHC отрицателни тумори (вж. Точка 5.1).
Рак на панкреаса:
Tarceva в комбинация с гемцитабин е показан за лечение на пациенти с метастатичен рак на панкреаса.
При предписване на Tarceva трябва да се имат предвид фактори, свързани с повишена преживяемост (вж. Точки 4.2 и 5.1).
Не е доказана полза за оцеляване при пациенти с локално напреднало заболяване.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с Tarceva трябва да се наблюдава от лекар с опит в употребата на антинеопластични терапии.
Пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином:
Тестовете за мутация на EGFR трябва да се извършат преди започване на терапия с Tarceva при пациенти, които не са били лекувани с химиотерапия с напреднал или метастатичен NSCLC.
Препоръчителната дневна доза Tarceva е 150 mg, приета поне един час преди или два часа след хранене.
Пациенти с рак на панкреаса:
Препоръчителната дневна доза Tarceva е 100 mg, която трябва да се приема поне един час преди или два часа след хранене, в комбинация с гемцитабин (вижте Кратката характеристика на продукта за гемцитабин при индикация за рак на панкреаса).
При пациенти, които не развиват кожен обрив през първите 4-8 седмици от терапията, трябва да се прецени дали да се продължи лечението с Tarceva (вж. Точка 5.1).
Ако дозата трябва да се промени, тя трябва да се намалява с 50 mg всеки път (вж. Точка 4.4).
Tarceva се предлага в концентрации от 25 mg, 100 mg и 150 mg.
Едновременната употреба на субстрати и модулатори на CYP3A4 може да изисква модификация на дозировката (вж. Точка 4.5).
Пациенти с чернодробна недостатъчност: Елиминирането на ерлотиниб става чрез чернодробния метаболизъм и жлъчната екскреция. Въпреки че експозицията на ерлотиниб е сходна при пациенти с умерено чернодробно увреждане (оценка по Child-Pugh 7-9) и при пациенти с адекватна чернодробна функция, трябва да се внимава при прилагане на Tarceva при пациенти с чернодробно увреждане. трябва да се обмисли намаляване или прекратяване на лечението с Tarceva. Безопасността и ефикасността на ерлотиниб не са проучени при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (AST / SGOT и ALT / SGPT> 5 x ULN). Tarceva не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (вж. Точка 5.2.).
Пациенти с бъбречна недостатъчност: Безопасността и ефикасността на ерлотиниб не са изследвани при пациенти с бъбречна недостатъчност (серумен креатинин> 1,5 пъти горната граница на нормата). Въз основа на фармакокинетичните данни при пациенти с лека или умерена бъбречна недостатъчност не е необходимо да се променя дозировката ( вж. точка 5.2) Не се препоръчва употребата на Tarceva при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.
Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на ерлотиниб при пациенти на възраст под 18 години не са установени.Употребата на Tarceva при педиатрични пациенти не се препоръчва.
Пушачи: Доказано е, че пушенето на цигари намалява експозицията на ерлотиниб с 50-60%.Максимално поносимата доза Tarceva при пациенти с NSCLC, които пушат цигари, е 300 mg. Дългосрочната ефикасност и безопасност, по-висока от първоначалната препоръчителна доза, не са определени при пациенти които продължават да пушат (вж. точки 4.5 и 5.2). Следователно пушачите трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат, тъй като плазмените концентрации на ерлотиниб при пушачите са по-ниски, отколкото при непушачите.
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към ерлотиниб или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Оценка на статуса на мутация на EGFR:
За да се оцени състоянието на мутация на EGFR на пациента, е важно да се избере добре утвърдена и стабилна методология, за да се избегнат фалшиво отрицателни или фалшиво положителни определяния.
Пушачи
Пушачите трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат, тъй като плазмените концентрации на ерлотиниб са по-ниски при пушачите, отколкото при непушачите. Степента на намаляване може да бъде клинично значима (вж. Точка 4.5).
Белодробна интерстициална болест (ILD))
Нечести са съобщени случаи на подобни на ILD събития, понякога фатални, при пациенти, приемащи Tarceva за лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), рак на панкреаса или други напреднали солидни тумори.В основното проучване BR.21 при NSCLC честотата на ILD (0,8%) е идентична в плацебо групата и в групата на Tarceva.В проучването за рак на панкреаса във връзка с гемцитабин честотата на подобни на ILD събития е 2,5 % в групата на Tarceva и гемцитабин в сравнение с 0,4% в групата на плацебо и гемцитабин. Общата честота при пациенти, лекувани с Tarceva, във всички проучвания (включително неконтролирани и тези със съпътстваща химиотерапия) е приблизително 0,6%, в сравнение с 0,2% при пациентите, лекувани с плацебо. пневмония, радиационна пневмония, свръхчувствителен пневмонит, интерстициална пневмония, белодробна интерстициална болест, облитериращ бронхиолит, белодробна фиброза, синдром на остър респираторен дистрес, алвеолит и „белодробна инфилтрация. Симптомите се появяват в рамките на няколко дни до няколко месеца след започване на терапията с Tarceva. Объркващи или съпътстващи фактори като съпътстваща или предишна химиотерапия, предишна лъчетерапия, съществуваща паренхимна белодробна болест, метастази или белодробни инфекции По-висока честота на ILD (около 5% с смъртност от 1,5%) се наблюдава сред населението от японски произход.
При пациенти с остри нови и / или прогресиращи необясними белодробни симптоми като диспнея, кашлица и треска, Tarceva трябва да се преустанови в очакване на диагностична оценка. Пациентите, лекувани едновременно с ерлотиниб и гемцитабин, трябва да бъдат внимателно проследявани за възможността за развитие на ILD-подобна токсичност. Ако се диагностицира ILD, Tarceva трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение, ако е необходимо (вж. Точка 4.8).
Диария, дехидратация, електролитен дисбаланс и бъбречна недостатъчност
Приблизително 50% от пациентите, лекувани с Tarceva, са имали диария (включително много редки случаи с фатален изход); умерена или тежка диария трябва да се лекува, например с лоперамид. В някои случаи може да се наложи намаляване на дозата. В клинични проучвания дозите се намаляват с 50 mg наведнъж. Намаляването на дозата от 25 mg наведнъж не е проучено. В случай на тежка или продължителна диария, гадене, анорексия или повръщане, свързани с дехидратация, приложението на Tarceva трябва да се преустанови и да се вземат подходящи мерки за лечение на дехидратацията (вж. Точка 4.8). Съобщавани са редки случаи на хипокалиемия и бъбречна недостатъчност (включително фатални случаи). Някои случаи са вторични поради тежка дехидратация, причинена от диария, повръщане и / или анорексия, докато други се дължат на съпътстваща химиотерапия. В случаи на по -тежка или продължителна диария или водеща до дехидратация, особено при групи пациенти с утежняващи рискови фактори (особено във връзка с химиотерапия и други лекарства, симптоми или заболявания или други предразполагащи състояния, включително напреднала възраст), приложението на Tarceva трябва трябва да се преустанови и да се предприемат подходящи мерки за интензивна интравенозна рехидратация на пациента.В допълнение, бъбречната функция и серумните електролити, включително калий, трябва да се проследяват при пациенти с риск от дехидратация.
Хепатит, чернодробна недостатъчност
По време на лечението с Tarceva са докладвани редки случаи на чернодробна недостатъчност (включително фатални случаи). Предшестващо чернодробно заболяване или едновременно приложение на хепатотоксични лекарства се считат за объркващи фактори. Следователно при такива пациенти трябва да се обмисли периодичен преглед на чернодробната функция. Приложението на Tarceva трябва да се преустанови, ако нарушенията на чернодробната функция са тежки (вж. Точка 4.8). Употребата на Tarceva не се препоръчва при пациенти с тежка чернодробна дисфункция.
Стомашно -чревна перфорация
Пациентите, приемащи Tarceva, са изложени на повишен риск от развитие на стомашно -чревна перфорация, която се наблюдава рядко (включително някои фатални случаи). Рискът е по-висок при пациенти, приемащи съпътстващи антиангиогенни средства, кортикостероиди, НСПВС и / или химиотерапия на базата на таксан, или с анамнеза за пептична язва или дивертикуларно заболяване. Лечението с Tarceva трябва да бъде прекратено за постоянно при пациенти, които развият стомашно -чревна перфорация (вж. Точка 4.8).
Булозни, ексфолиращи кожни заболявания
Съобщава се за булозни, везикуларни и ексфолиативни кожни нарушения, включително много редки случаи, показателни за синдрома на Stevens-Johnson / токсична епидермална некролиза, които в някои случаи са били фатални (вж. Точка 4.8). Лечението с Tarceva трябва да бъде прекъснато или преустановено, ако пациентът развие тежки булозни, везикуларни или ексфолиативни нарушения. Пациентите с булозни и ексфолиативни кожни промени трябва да бъдат оценени за кожни инфекции и да се лекуват в съответствие с местните указания.
Очни патологии
Пациентите с признаци или симптоми, предполагащи кератит, като остро възпаление на окото или влошаване на окото, сълзене, фотофобия, замъглено зрение, болка в очите и / или зачервяване на очите, трябва незабавно да бъдат насочени към специалист по офталмология. Ако се потвърди диагноза улцерозен кератит, лечението с Tarceva трябва да се преустанови или преустанови. Ако се диагностицира кератит, трябва внимателно да се преценят ползите и рисковете от продължаване на лечението. Tarceva трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за кератит, язвен кератит или тежко сухо око.Използването на контактни лещи също е рисков фактор за кератит и язва. Съобщавани са много редки случаи на перфорация или язва на роговицата по време на употребата на Tarceva (вж. Точка 4.8).
Взаимодействия с други лекарства
Мощните индуктори на CYP3A4 могат да намалят ефикасността на ерлотиниб, докато мощните инхибитори на CYP3A4 могат да доведат до повишена токсичност.Съпътстващото лечение с този вид вещество трябва да се избягва (вж. Точка 4.5).
Други форми на взаимодействие
Ерлотиниб се характеризира с намаляване на разтворимостта при стойности на рН над 5. Лекарства, които променят рН на горния стомашно -чревен (ЖКТ) тракт, като инхибитори на протонната помпа, Н2 антагонисти и антиациди, могат да повлияят на разтворимостта на ерлотиниб и следователно неговата бионаличност. Увеличаването на дозата на Tarceva, когато се прилага едновременно с тези лекарства, може да не компенсира намаляването на експозицията. Трябва да се избягва комбинацията от ерлотиниб с инхибитори на протонната помпа. точка 4.5) .Антиациди се считат за необходими по време на лечението с Tarceva, те трябва да се приемат поне 4 часа преди или 2 часа след дневната доза Tarceva.
Таблетките съдържат лактоза и не трябва да се прилагат при пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
Ерлотиниб и други CYP субстрати
Ерлотиниб е мощен инхибитор на CYP1A1 и умерен инхибитор на CYP3A4 и CYP2C8, както и силен инхибитор на глюкуронирането инвитро от UGT1A1.
Поради много намалената експресия на CYP1A1 в човешките тъкани, физиологичното значение на силното инхибиране на CYP1A1 е неизвестно.
Когато ерлотиниб се прилага едновременно с ципрофлоксацин, умерен инхибитор на CYP1A2, експозицията на ерлотиниб [AUC] се увеличава значително с 39%, докато не се наблюдава статистически значима промяна в Cmax. Експозицията на активния метаболит се увеличава приблизително с 60% и 48% за AUC и Cmax съответно. Клиничното значение на това увеличение не е установено. Трябва да се внимава при прилагане на ципрофлоксацин или мощни инхибитори на CYP1A2 (напр. Например флувоксамин) в комбинация с ерлотиниб Ако се наблюдават нежелани реакции, свързани с ерлотиниб, дозата на ерлотиниб може да се намали.
Предварителното лечение или едновременното приложение на Tarceva не промени клирънса на CYP3A4 прототипни субстрати, като мидазолам и еритромицин, но изглежда намали оралната бионаличност на мидазолам с до 24%. В друго клинично проучване ерлотиниб не променя фармакокинетиката на едновременно прилагания паклитаксел субстрат на CYP3A4 / 2C8. Следователно, значителни взаимодействия с клирънса на други субстрати на CYP3A4 са малко вероятни.
Инхибирането на глюкуронирането може да причини взаимодействия с лекарствени продукти, които са субстрати на UGT1A1 и които се изчистват изключително по този начин. Пациентите с намалени нива на експресия на UGT1A1 или с генетични промени в глюкуронирането (напр. Болест на Гилбърт) може да имат повишени серумни концентрации на билирубин и трябва да се лекуват с повишено внимание.
При хората ерлотиниб се метаболизира в черния дроб чрез чернодробни цитохроми, главно от CYP3A4 и в по -малка степен от CYP1A2. Извънчеренният метаболизъм, медииран от CYP3A4 в червата, CYP1A1 в белия дроб и CYP1B1 в туморната тъкан, също дава потенциален принос за метаболитен клирънс на ерлотиниб. Възможни са взаимодействия с активните съставки, които се метаболизират от тези ензими или които действат върху тях като инхибитори или индуктори.
Мощните инхибитори на активността на CYP3A4 намаляват метаболизма на ерлотиниб и повишават плазмените концентрации на ерлотиниб.В клинично проучване едновременната употреба на ерлотиниб и кетоконазол (200 mg перорално два пъти дневно в продължение на 5 дни), мощен инхибитор на CYP3A4, води до увеличаване на експозиция на ерлотиниб (86% от AUC и 69% от Cmax). Поради това трябва да се внимава при прилагане на ерлотиниб в комбинация с мощен инхибитор на CYP3A4, като азолни противогъбични средства (напр. Кетоконазол, итраконазол, вориконазол), протеазни инхибитори, еритромицин или кларитромицин, доза ерлотиниб, особено в присъствието на токсичност.
Мощните индуктори на активността на CYP3A4 увеличават метаболизма на ерлотиниб и значително намаляват плазмените концентрации на ерлотиниб.В едно клинично проучване едновременната употреба на ерлотиниб и рифампицин (600 mg / ден перорално в продължение на 7 дни), мощен индуктор на CYP3A4, води до 69% намаление на средната AUC на ерлотиниб. Едновременното приложение на рифампицин и единична доза от 450 mg Tarceva води до средна експозиция на ерлотиниб (AUC) от 57,5% в сравнение с тази, постижима след прилагане на еднократна доза от 150 mg Tarceva, при липса на лечение с рифампицин. Следователно едновременното приложение на Tarceva с индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва. При пациенти, които се нуждаят от едновременно лечение с Tarceva и мощен индуктор на CYP3A4, като рифампицин, трябва да се има предвид увеличаване на дозата до 300 mg, докато тяхната безопасност (включително бъбречна и чернодробна функция и серумни електролити) се следи внимателно и, ако се понася добре за повече след 2 седмици може да се обмисли по -нататъшно увеличаване на дозата до 450 mg с внимателно наблюдение на безопасността. Намаляване на експозицията може да възникне и при други индуктори, като фенитоин, карбамазепин, барбитурати или жълт кантарион (Hypericum perforatum). Трябва да се внимава, когато тези активни вещества се комбинират с ерлотиниб.Когато е възможно, трябва да се обмислят алтернативни лечения без мощна индуктивна активност на CYP3A4.
Ерлотиниб и антикоагуланти, получени от кумарин
При пациенти, приемащи Tarceva, са докладвани случаи на взаимодействия с антикоагуланти, получени от кумарин, включително варфарин, водещи до повишаване на INR (Международно нормализирано съотношение) и събития с кървене, които в някои случаи са били фатални. всякакви промени в протромбиновото време или INR.
Ерлотиниб и статини
Комбинацията от Tarceva и статин може да увеличи риска от миопатия, предизвикана от статини, включително рабдомиолиза, която се наблюдава рядко.
Ерлотиниб и пушачи
Резултатите от проучване за фармакокинетично взаимодействие показват значително намаляване с 2,8 след прилагане на Tarceva; 1,5 и 9 пъти съответно AUCinf, Cmax и 24-часова плазмена концентрация при пушачи в сравнение с непушачите (вж. Точка 5.2) .Поради това пациентите, които все още пушат, трябва да бъдат насърчавани да спрат да пушат възможно най-скоро. започване на терапия с Tarceva, в противен случай плазмените концентрации на ерлотиниб се намаляват. Клиничният ефект от намалената експозиция не е окончателно установен, но може да бъде клинично значим.
Инхибитори на ерлотиниб и Р-гликопротеин
Ерлотиниб е субстрат на Р-гликопротеин, носител на активната съставка. Едновременното приложение на инхибитори на Р-гликопротеин, например циклоспорин и верапамил, може да доведе до променено разпределение и / или елиминиране на ерлотиниб. Последиците от това взаимодействие, например, за токсичността на ЦНС не са установени. В такива ситуации трябва да се действа предпазливо.
Ерлотиниб и лекарства, които променят рН
Ерлотиниб се характеризира с намаляване на разтворимостта при стойности на рН над 5. Лекарствените продукти, които променят рН на горния стомашно -чревен (ЖКТ) тракт, могат да променят разтворимостта на ерлотиниб и следователно неговата бионаличност. Едновременното приложение на ерлотиниб с омепразол, инхибитор на протонната помпа (PPI), намалява експозицията на ерлотиниб [AUC] и пиковата концентрация [Cmax] съответно с 46% и 61% .Не са установени промени. Едновременното приложение на Tarceva с 300 mg ранитидин, антагонист на Н2 рецептора, намалява експозицията на ерлотиниб [AUC] и пиковите концентрации [Cmax] съответно с 33% и 54%. Увеличаването на дозата Tarceva, когато се прилага едновременно с тези лекарства, може да не компенсира за намаляване на експозицията.Обаче, когато Tarceva е била прилагана по ред, 2 часа преди или 10 часа след 150 mg ранитидин, експозицията на ерлотиниб [AUC] и пиковите концентрации [Cmax] са спаднали съответно само с 15% и 17% . Ефектът на антиацидите върху абсорбцията на ерлотиниб не е изследван, но абсорбцията може да бъде нарушена, което води до по -ниски плазмени нива.В обобщение трябва да се избягва комбинацията от ерлотиниб с инхибитори на протонната помпа. Ако се счита, че антиацидите са необходими по време на терапията с Tarceva, те трябва да се приемат най -малко 4 часа преди или 2 часа след дневната доза Tarceva.Ако се обмисли ранитидин, те трябва да се прилагат двете лекарства по шахматен начин: Tarceva трябва да се приема при най -малко 2 часа преди или 10 часа след приложението на ранитидин.
Ерлотиниб и Гемцитабин
При проучване от фаза Ib не са наблюдавани значителни ефекти на гемцитабин върху фармакокинетиката на ерлотиниб, нито някакви значими ефекти на ерлотиниб върху фармакокинетиката на гемцитабин.
Ерлотиниб и карбоплатин / паклитаксел
Ерлотиниб повишава концентрациите на платина. В едно клинично проучване, едновременната употреба на ерлотиниб с карбоплатин и паклитаксел води до увеличаване на общата AUC0-48 на платина от 10,6%. Въпреки че това увеличение е статистически значимо, големината на тази разлика не се счита за клинично значима. В клиничната практика може да има и други ко-фактори, които да доведат до повишена експозиция на карбоплатин, като бъбречна недостатъчност. Не са наблюдавани ефекти. На карбоплатин или паклитаксел за фармакокинетиката на ерлотиниб.
Ерлотиниб и капецитабин
Капецитабин може да повиши концентрациите на ерлотиниб. Когато ерлотиниб се прилага едновременно с капецитабин, има статистически значимо увеличение на AUC на ерлотиниб и незначително увеличение на Cmax в сравнение със стойностите, наблюдавани в друго проучване, при което ерлотиниб се прилага самостоятелно. Няма значителни ефекти на ерлотиниб върху фармакокинетиката на капецитабин.
Ерлотиниб и протеазомни инхибитори
По отношение на механизма на действие, протеазомните инхибитори, включително бортезомиб, могат да повлияят активността на инхибиторите на EGFR, включително ерлотиниб. Това влияние се подкрепя от ограничената наличност на клинични и предклинични данни, подчертаващи разграждането на EGFR чрез протеазомата.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма адекватни данни за употребата на ерлотиниб при бременни жени. Проучванията при животни не показват тератогенност или анормални раждания. Въпреки това не може да се изключи отрицателен ефект върху бременността, тъй като проучванията при плъхове и зайци показват повишена ембрионална / фетална смъртност (вж. точка 5.3) Потенциалният риск за хората е неизвестен.
Жени в детеродна възраст
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват бременност, докато се лекуват с Tarceva. По време на лечението и най -малко 2 седмици след края на лечението трябва да се използват подходящи методи за контрацепция. При бременни жени лечението трябва да продължи само в случаите, когато потенциалната полза за майката надвишава риска за плода.
Време за хранене
Не е известно дали ерлотиниб се екскретира в кърмата. Поради потенциалната вреда за новороденото, майките трябва да бъдат посъветвани да не кърмят по време на лечението с Tarceva.
Плодовитост
Проучванията при животни не показват нарушена фертилитет. Негативният ефект върху фертилитета обаче не може да бъде изключен, тъй като проучванията върху животни показват ефекти върху репродуктивните параметри (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за способността за шофиране и работа с машини, но ерлотиниб не е свързан с нарушени умствени способности.
04.8 Нежелани реакции
Недребноклетъчен рак на белия дроб (Тарцева се прилага самостоятелно):
В рандомизирано двойно-сляпо проучване (BR.21; Tarceva, дадено като терапия от втора линия), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са обрив (75%) и диария (54%), в повечето случаи с интензивност, равна на степен 1 /2 и управляеми без никаква намеса. Обрив и диария от степен 3/4 се наблюдават съответно при 9% и 6% от пациентите, лекувани с Tarceva, и двете са довели до преустановяване на проучването при 1% от пациентите, дозировка съответно при 6% и 1% от пациентите. В проучване BR.21 средното време до появата на обрив е 8 дни, а средното време до появата на диария е 12 дни.
По принцип обривът се проявява като "леко до умерено еритематозно и папулозно-пустулозно изригване, което може да възникне или да се влоши в зоните, изложени на слънце. За пациенти, които се излагат на слънце, може да е препоръчително да се използва защитно облекло" и / или слънцезащитни продукти (например на базата на минерални вещества).
Таблица 1 обобщава, според степента на NCI-CTC (Общи критерии за токсичност на Националния институт по рака), нежеланите реакции, настъпили с по-голяма честота (≥3%) сред пациентите, лекувани с Tarceva, в сравнение с плацебо групата в основното проучване BR.21 и в най -малко 10% от пациентите в групата Tarceva.
Следните термини се използват за класифициране на нежеланите ефекти по честота: много чести (≥1 / 10); чести (≥1 / 100,
Във всяка честотна група нежеланите реакции са представени в низходящ ред по тежест.
Таблица 1: Много чести нежелани реакции в проучване BR.21
* Тежки инфекции, със или без неутропения, включително пневмония, сепсис и целулит.
** Може да доведе до дехидратация, хипокалиемия и бъбречна недостатъчност.
*** Обривът включва случаи на акнеиформен дерматит.
В 2 други рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III BO18192, (SATURN) и BO25460 (IUNO); Тарцева е прилагана като поддържаща терапия след химиотерапия от първа линия. Тези проучвания са проведени при общо 1532 пациенти с напреднал, рецидив или метастатичен NSCLC след стандартна химиотерапия на първа линия на базата на платина, не са идентифицирани нови доклади за безопасност.
Най-често наблюдаваните нежелани реакции при пациенти, лекувани с Tarceva в проучвания BO18192 и BO25460 са обрив и диария (вж. Таблица 2). И в двете проучвания не се наблюдава обрив или диария от степен 4. Обривът и диарията са причинили спиране на Tarceva съответно в 1% и 1%
Таблица 2: Най -честите нежелани реакции в проучвания BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO)
* Група за оценка на безопасността
В отворено проучване фаза III, ML 20650 при 154 пациенти, безопасността на Tarceva за лечение от първа линия на пациенти с мутации, активиращи NSCLC и EGFR, е оценена при 75 пациенти; не са установени нови свързани доклади. Безопасност при тези пациенти.
Най-често наблюдаваните нежелани реакции при пациенти, лекувани с Tarceva в ML 20650, са обрив и диария (всяка степен, съответно 80% и 57%), предимно степен 1/2 и подлежащи на овладяване. Обрив и диария от степен 3 се наблюдават при 9% и 4 % от пациентите, съответно. Не е наблюдаван случай на обрив или диария от степен 4. И обривът и диарията са причинили прекратяване на Tarceva при 1 % от пациентите. Изменения на дозата (прекъсвания или намаления) поради обрив и диария бяха необходими съответно при 11% и 7% от пациентите.
Рак на панкреаса (Tarceva се прилага едновременно с гемцитабин):
Най -честите нежелани реакции в основното проучване PA.3 при пациенти с рак на панкреаса, лекувани с Tarceva 100 mg и гемцитабин, са умора, обрив и диария. В групата Tarceva плюс гемцитабин обрив и диария степен 3/4 са докладвани при 5% от пациентите.Средното време до появата на обрив и диария е съответно 10 дни и 15 дни. Обривът и диарията водят до намаляване на дозата при 2% от пациентите и до прекратяване на проучването при до 1% от пациентите, приемащи Tarceva плюс гемцитабин.
В основното проучване PA.3 нежеланите реакции, които са се появили по -често (≥3%) при пациенти, лекувани с Tarceva 100 mg плюс гемцитабин, отколкото в групата на плацебо плюс гемцитабин и при най -малко 10% от пациентите в групата на Tarceva 100 mg плюс гемцитабин са обобщени в Таблица 3 въз основа на Общите критерии за токсичност на Националния институт по рака (NCI-CTC).
Следните термини се използват за класифициране на нежеланите ефекти по честота: много чести (≥1 / 10); чести (≥1 / 100,
Във всяка честотна група нежеланите реакции са представени в низходящ ред по тежест.
Таблица 3: Много чести нежелани реакции в проучване PA.3 (група от 100 mg)
* Тежки инфекции, със или без неутропения, включително пневмония, сепсис и целулит.
** Може да доведе до дехидратация, хипокалиемия и бъбречна недостатъчност.
*** Обривът включва случаи на акнеиформен дерматит.
Други забележки:
Оценката на безопасността на Tarceva се основава на данни от повече от 1500 пациенти, лекувани с поне една доза от 150 mg самостоятелно Tarceva и повече от 300 пациенти, лекувани с Tarceva 100 или 150 mg в комбинация с гемцитабин.
Следните нежелани реакции са наблюдавани при пациенти, лекувани с монотерапия с Tarceva и при пациенти, лекувани с Tarceva едновременно с химиотерапия.
Много чести нежелани реакции от проучвания BR 21 и PA 3 са докладвани в таблици 1 и 3, други нежелани реакции, включително тези от други проучвания, са обобщени в таблица 4.
Във всяка честотна група нежеланите реакции са представени в низходящ ред по тежест.
Таблица 4: Нежелани реакции по честотна категория
1 В проучване PA.3.
2 Включително миглите, които растат вътре, прекомерен растеж и удебеляване на миглите.
3 Включително фатални случаи, при пациенти, приемащи Tarceva за лечение на NSCLC или други напреднали солидни тумори (вж. Точка 4.4). По -висока честота се наблюдава при пациенти от японски произход.
4 В клинични проучвания някои случаи са свързани с едновременно приложение на варфарин (вж. Точка 4.5), а понякога и с едновременно приложение на НСПВС.
5 Включително повишаване на аланин аминотрансферазата (ALT), аспартат аминотрансферазата (AST) и билирубина). Най -често те са били с лек или умерен характер, преходен характер или свързани с чернодробни метастази.
6 Включително фатални случаи. Предшестващо чернодробно заболяване или едновременно приложение на хепатотоксични лекарства се считат за объркващи фактори (вж. Точка 4.4).
7 Включително фатални случаи (вж. Точка 4.4).
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. "Адрес https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Предозиране
Симптоми
Толерирани са единични перорални дози Tarceva до 1000 mg ерлотиниб при здрави индивиди и до 1600 mg при пациенти с рак. Повтарящите се дози от 200 mg два пъти дневно при здрави индивиди се понасят лошо след няколко дни на приложение.Въз основа на данните от тези проучвания е възможно да се появят сериозни нежелани реакции като диария, обрив и евентуално повишена активност на чернодробната аминотрансфераза при дози, по -високи от препоръчаните.
Управление
Ако се подозира предозиране, приложението на Tarceva трябва да се преустанови и да се започне симптоматично лечение.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: инхибитор на протеин киназа антинеопластично лекарство.
ATC код: L01XE03.
Механизъм на действие
Ерлотиниб е рецептор на епидермален растежен фактор / рецептор на човешки епидермален растежен фактор тип I (EGFR, известен също като HER1) тирозин киназен инхибитор. Ерлотиниб е мощен инхибитор на вътреклетъчното фосфорилиране на EGFR. EGFR се експресира върху клетъчната повърхност на нормални и туморни клетки.В неклиничните модели инхибирането на фосфотирозин на EGFR причинява клетъчен застой и / или смърт.
EGFR мутациите могат да доведат до "конститутивно активиране на антиапоптотичните и пролиферативни сигнални пътища. Мощната ефикасност на ерлотиниб при блокиране на EGFR-медиирана сигнална трансдукция в тези EGFR мутационни положителни тумори се дължи на тясната връзка между ерлотиниб в мястото на свързване на АТФ в мутиралия киназен домейн на EGFR.Поради блокирането на сигнала за трансдукция надолу по веригата, клетъчната пролиферация се спира и клетъчната смърт се индуцира по вътрешния апоптотичен път.Наблюдава се туморна регресия.в миши модели с подчертана експресия на тези активиращи EGFR мутации.
Клинична ефикасност
• Терапия от първа линия на недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) при пациенти с активиращи EGFR мутации (прилагана Tarceva самостоятелно):
Ефикасността на Tarceva при пациенти от първа линия с активиране на EGFR мутации в NSCLC е демонстрирана в рандомизирано, отворено проучване фаза III (ML20650, EURTAC). Това проучване е проведено при кавказки пациенти с метастатична или локално напреднала NSCLC (стадий IIIB и IV), които преди това не са получавали химиотерапия или някаква системна антинеопластична терапия за тяхното заболяване и които са имали мутации в тирозин киназния домен на EGFR (екзон делеция). или мутация на екзон 21) Пациентите са рандомизирани 1: 1, за да получават Tarceva 150 mg дневно или до 4 цикъла химиотерапия на брекети на базата на платина.
Първичната крайна точка е PFS, оценена от изследователя.
Резултатите от ефикасността са обобщени в Таблица 5.
Таблица 5: Резултати от ефикасността на Tarceva спрямо химиотерапията в проучване ML20650 (EURTAC)
CR = пълен отговор; RP = частичен отговор.
* Наблюдавано е 58% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт.
** Общият процент на съгласие между оценката на изследователя и IRC за PFS е 70%.
*** "Висока честота на кръстосване" се наблюдава при 82% от пациентите в рамото на химиотерапията, получаващи последваща терапия с инхибитор на тирозин киназата, свързана с EGFR, и всички пациенти с изключение на 2 са лекувани с Tarceva.
- Поддържаща терапия на NSCLC след химиотерапия от първа линия (Tarceva като монотерапия):
Ефикасността и безопасността на Tarceva като поддържаща терапия след химиотерапия от първа линия за NSCLC са изследвани в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (BO18192, SATURN) .В това проучване са включени 889 пациенти с локално напреднал NSCLC, които не са прогресирали след 4 цикъла химиотерапия на базата на платина с два агента. Пациентите са рандомизирани 1: 1 на лечение с Tarceva 150 mg или плацебо перорално веднъж дневно до прогресия. L "Основната крайна точка на проучването включва преживяемост без прогресия (PFS) във всички пациенти. Демографските характеристики и характеристиките на заболяването при влизане бяха добре балансирани между двете групи на лечение.Пациенти с ECOG PS> 1, значителни чернодробни или бъбречни съпътстващи заболявания не бяха включени в проучването.
В това проучване цялата популация показва полза за първичната крайна точка на PFS (HR = 0.71p
67% от пациентите, лекувани с плацебо в подгрупата с положителна мутация на EGFR, са получили инхибитори на EGFR-TKI във втората или следващите линии на лечение.
Проучване BO25460 (IUNO) е проведено при 643 пациенти с напреднал NSCLC без активиране на EGFR мутации (екзон 19 делеция или екзон 21 L858R мутация) и които не са показали прогресия на заболяването след четири курса химиотерапия на базата на платина.
Целта на проучването е да се сравни общата преживяемост на ерлотиниб, дадена като първа линия на поддържане, с ерлотиниб, даден по време на прогресията на заболяването. Изследването не отговаря на първичната крайна точка.Поддържащата операционна система на Tarceva не превъзхожда тази на Tarceva, прилагана като лечение от втора линия при пациенти, чийто тумор не е имал активираща EGFR мутация (HR = 1.02, 95% CI, 0.85-1, 22, p = 0.82). вторичната крайна точка на преживяемост без прогресия (PFS) не се различава между Tarceva и плацебо при поддържащо лечение (HR = 0,94, 95% CI, 0,80-1,11; p = 0,48).
Въз основа на данни от проучване BO25460 (IUNO), употребата на Tarceva не се препоръчва като поддържаща терапия от първа линия при пациенти без активираща EGFR мутация.
- Лечение на NSCLC след неуспех на поне една предишна линия химиотерапия (прилагана Tarceva самостоятелно):
Ефикасността и безопасността на Tarceva като терапия от втора / трета линия е демонстрирана в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (BR.21) при 731 пациенти с локално напреднал или метастатичен NSCLC след неуспех на поне режим на химиотерапия. бяха рандомизирани 2: 1 на лечение с Tarceva 150 mg или плацебо перорално веднъж дневно. Крайните точки на проучването включват обща преживяемост, преживяемост без прогресия (PFS), отговор, продължителност на отговора, време до влошаване на симптомите, свързани с рака на белия дроб (кашлица, диспнея и болка) и безопасност.Първичната крайна точка беше оцеляването.
Демографските характеристики бяха добре балансирани между двете лечебни групи. Около две трети от пациентите са мъже, около една трета са имали статус на ECOG (PS) при приемане на 2 и 9% ECOG PS при прием съответно на 3. 93% и 92% от всички пациенти, съответно. Групата Tarceva и плацебо групата преди това са били лекувани с платинов режим и съответно 36% и 37% от всички пациенти са били лекувани с таксани.
Коригираното съотношение на опасност (HR) за смъртните случаи в групата на Tarceva спрямо групата на плацебо е 0,73 (95% CI: 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2% и 21,5% от пациентите съответно в групите Tarceva и плацебо са били живи на 12 -ия месец. Средната обща преживяемост е 6,7 месеца в групата на Tarceva (95% CI: 5,5-7,8 месеца) в сравнение с 4,7 месеца в групата на плацебо (95% CI: 4,1-6, 3 месеца).
Ефектът върху общата преживяемост е изследван при различни подгрупи пациенти.Ефектът на Tarceva върху общата преживяемост е сходен при пациенти с изходно състояние (ECOG) 2-3 (HR = 0.77, CI 95 % 0.6-1.0) или 0- 1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), при пациенти от мъжки пол (HR = 0,76, 95% CI 0, 6-0,9) или жени (HR = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), при пациенти под 65-годишна възраст (HR = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) или при по-възрастни пациенти (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), при пациенти, лекувани с предишен режим (HR = 0,76, 95% CI% 0,6 -1.0) или с повече от един предшестващ режим (HR = 0.75, 95% CI 0.6-1.0), при кавказките пациенти (HR = 0.79, 95% CI 0.6-1.0) или азиатците (HR = 0.61, 95% CI 0.4- 1.0), при пациенти с аденокарцином (HR = 0.71, 95% CI 0.6-0, 9) или плоскоклетъчен карцином (HR = 0.67, 95% CI 0.5-0.9), но не и при пациенти с друга хистология (HR 1.04, 95 % CI 0,7-1,5), при пациенти с IV стадий на заболяване при диагностициране (HR = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) или стадий
При 45% от пациентите с известен статус на експресия на EGFR коефициентът на риск е 0,68 (95% CI 0,49-0,94) за пациенти с EGFR-положителни тумори и 0,93 (95% CI 0,63-1,36) за пациенти с EGFR-отрицателни тумори (дефинирано от IHC, използвайки EGFR pharmDx комплект, като EGFR отрицателни тези с по -малко от 10% маркиране на туморни клетки). При останалите 55% от пациентите с неизвестен статус на експресия на EGFR коефициентът на риск е 0,77 (95% ДИ 0,61-0,98).
Средният PFS е 9,7 седмици в групата на Tarceva (95% CI, 8,4-12,4 седмици) в сравнение с 8,0 седмици в групата на плацебо (95% CI, 7,9-8,1 седмици).).
В групата на Tarceva процентът на обективния отговор на RECIST е 8,9% (95% CI, 6,4-12,0). Първите 330 пациенти са били оценени централно (процент на отговор 6, 2%); 401 пациенти са били оценени от изследовател (процент на отговор 11,2% ).
Средната продължителност на отговора е 34,3 седмици, с минимум 9,7 и максимум 57,6+ седмици. 44,0% от пациентите са постигнали пълен, частичен отговор или стабилизиране на заболяването в групата на Tarceva, в сравнение с 27,5% от пациентите в плацебо групата (р = 0,004).
Полза от преживяемостта с Tarceva се наблюдава и при пациенти, които не са постигнали обективен туморен отговор (критерии RECIST). Това се доказва от коефициент на опасност за смърт от 0,82 (95% CI, 0,68-0,99) при пациенти, които са постигнали стабилизация или прогресия на заболяването като най-добър отговор.
Tarceva предизвиква симптоматични ползи, като значително удължава времето до влошаване на кашлицата, диспнея и болка в сравнение с плацебо.
- Рак на панкреаса (Tarceva се прилага едновременно с гемцитабин в проучване PA.3):
Ефикасността и безопасността на Tarceva в комбинация с гемцитабин като лечение от първа линия бяха оценени в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с локално напреднал, нерезектабилен или метастатичен рак на панкреаса. дневно на постоянна основа и iv гемцитабин(1000 mg / m2, цикъл 1 - дни 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43 от 8 -седмичен цикъл; цикъл 2 и следващите цикли - дни 1, 8 и 15 от 4 -седмичен цикъл [дозировка и одобрено схема за рак на панкреаса, вижте "SmPC на гемцитабин]). Tarceva или плацебо са приемани перорално веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Първичната крайна точка е общата преживяемост.
Демографските характеристики на пациента и характеристиките на заболяването при влизане бяха сходни за двете лекувани групи, Tarceva 100 mg плюс гемцитабин или плацебо плюс гемцитабин, с изключение на малко по -висок дял жени в рамото на ерлотиниб / гемцитабин в сравнение с плацебо / гемцитабин.:
Преживяемостта е оценена в популацията с намерение за лечение въз основа на последващи данни за преживяемостта. Резултатите са описани в следната таблица (резултатите за групите пациенти с метастатично и локално напреднало заболяване са получени от проучвателен анализ на подгрупи).
Пациентите с благоприятен клиничен статус в началото (ниска интензивност на болката, добър QoL и добър PS) биха могли да се възползват повече от Tarceva, както е показано от „post-hoc анализ. Ползата се извлича главно от наличието на ниско ниво на интензивност на болката .
В пост-хок анализ, пациентите, лекувани с Tarceva, при които е възникнал обрив, са имали по-голяма обща преживяемост в сравнение с пациентите, които не са развили обрив (средна OS 7,2 месеца спрямо 5 месеца, HR: 0,61).
90% от пациентите, приемащи Tarceva, развиват обрив през първите 44 дни. Средното време до появата на обрив е 10 дни.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с Tarceva във всички подгрупи на педиатричната популация за индикации за недребноклетъчен рак на белия дроб и рак на панкреаса (вж. Точка 4.2 за информация относно „педиатрична употреба“).
05.2 "Фармакокинетични свойства
АбсорбцияПикови плазмени концентрации на ерлотиниб се постигат приблизително 4 часа след перорално приложение.Проучване при нормални здрави доброволци осигурява приблизителна абсолютна бионаличност от 59%.Храната може да увеличи експозицията след перорална доза.
Разпределение: ерлотиниб има среден видим обем на разпределение от 232 l и се разпределя в човешката туморна тъкан. В проучване, проведено върху 4 пациенти (3 с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) и 1 с рак на ларинкса), лекувани с 150 mg дневно Tarceva през устата, пробите, получени чрез хирургично изрязване на тумора на 9-ия ден от лечението показват концентрации на ерлотиниб в тумора средно 1,185 ng / g тъкан, което съответства общо на средно 63% (диапазон: 5-161%) от пиковата плазмена концентрация, наблюдавана в равновесно състояние. Налични са активни вещества на основните метаболити в тумора при концентрации средно 160 ng / g тъкан, съответстващи като цяло на средно 113%(диапазон: 88-130%) от пиковата плазмена концентрация, наблюдавана в равновесно състояние. Свързването с плазмените протеини е около 95%. Ерлотиниб се свързва със серумен албумин и алфа-1 киселинен гликопротеин (AAG).
Биотрансформация: При хората ерлотиниб се метаболизира в черния дроб чрез чернодробни цитохроми, главно от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP1A2. CYP3A4-медииран екстрахепатален метаболизъм в червата, CYP1A1 в белия дроб и 1B1 в туморната тъкан осигурява потенциален принос за метаболизма на клирънс скорост на ерлотиниб.
Идентифицирани са три основни метаболитни пътя: 1) О-деметилиране на една или двете странични вериги, последвано от окисление до карбоксилни киселини; 2) окисляване на ацетиленовата фракция, последвано от хидролиза до арилкарбоксилова киселина; и 3) ароматно хидроксилиране на фенилацетилена фракция. Основните метаболити на ерлотиниб OSI-420 и OSI-413, произведени чрез О-деметилиране на една от страничните вериги, показват подобна ефикасност на ерлотиниб в неклиничните анализи. инвитро и в туморни модели in vivo. Те присъстват в плазмата при нива под 10% от тези на ерлотиниб и показват сходна фармакокинетика с ерлотиниб.
Елиминиране: ерлотиниб се екскретира главно чрез изпражнения (> 90%), докато бъбречното елиминиране представлява само малка част (приблизително 9%) от количеството, прилагано перорално. По -малко от 2%от дозата, приложена перорално, се екскретира непроменена. Един популационен фармакокинетичен анализ от 591 пациенти, лекувани с монотерапия с Tarceva, показва среден привиден клирънс от 4,47 l / h със среден полуживот от 36,2 часа. Следователно може да се очаква стационарна плазмена концентрация да бъде достигната след около 7 или 8 дни.
Фармакокинетика при специални популации:
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ не са наблюдавани клинично значими корелации между очевидния очакван клирънс и възрастта, телесното тегло, пола или етническата принадлежност на пациента.Факторите, свързани с пациентите, които корелират с фармакокинетиката на ерлотиниб, са общият билирубин, AAG и тютюнопушенето. Намаленият клирънс на ерлотиниб се свързва с повишаване на общия серумен общ билирубин и AAG.Клиническото значение на тези различия е неясно.
Това беше потвърдено от фармакокинетично проучване при здрави непушачи и цигари, които са получили единична перорална доза от 150 mg ерлотинб. Средната геометрична стойност на Cmax е 1056 ng / ml при непушачи и 689 ng / ml при пушачи със средно съотношение на пушачи към непушачи 65.2% (95% CI: 44.3-95.9; p = 0.031). Геометричната средна стойност на AUC0 -inf е 18726 ng • h / ml при непушачи и 6718 ng • h / ml при пушачи със средно съотношение 35,9% (95% CI: 23,7 - 54, 3; p
В основното изследване на фаза III на NSCLC, пушачите са постигнали равновесна плазмена концентрация на ерлотиниб от 0,65 μg / mL (n = 16), приблизително 2 пъти по-ниска от бившите пушачи или пациенти, които никога не са пушили (1,28 mcg / ml, n = 108). Този ефект е придружен от 24% увеличение на привидния плазмен клирънс на ерлотиниб. В проучване за повишаване на дозата фаза I при пациенти с пушене на NSCLC, стационарните фармакокинетични анализи показват пропорционално на дозата увеличение на експозицията на ерлотиниб чрез увеличаване на дозата на Tarceva от 150 mg на максимално поносимата доза от 300. В това проучване стабилната доза държавната плазмена концентрация при доза от 300 mg при пушачи е 1,22 μg / mL (n = 17).
Въз основа на резултатите от фармакокинетичните проучвания, настоящите пушачи трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат, докато приемат Tarceva, тъй като в противен случай плазмените концентрации могат да бъдат намалени.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ присъствието на опиоид изглежда увеличава експозицията с приблизително 11%.
Проведен е втори популационен фармакокинетичен анализ, включващ данни за ерлотиниб от 204 пациенти с рак на панкреаса, лекувани с ерлотиниб и гемцитабин.Този анализ показа, че ковариантите, влияещи върху клирънса на ерлотиниб при изследвани пациенти с рак на панкреаса, са много подобни на тези, наблюдавани в предишния фармакокинетичен анализ на монотерапия. Не са идентифицирани нови ковариантни ефекти. Едновременното приложение на гемцитабин няма ефект върху плазмения клирънс на ерлотиниб.
Педиатрична популация: Не са провеждани специфични проучвания върху педиатрични пациенти
Пациенти в напреднала възраст: Не са провеждани специфични проучвания при пациенти в напреднала възраст.
Чернодробна недостатъчност: клирънсът на ерлотиниб е предимно чернодробен. При пациенти със солидни тумори и умерено чернодробно увреждане (оценка по Child-Pugh 7-9) средните геометрични AUC0-t и Cmax на ерлотиниб са 27 000 ng • h / ml и 805 ng / ml, докато те са 29300 ng • h / ml и 1090 ng / ml при пациенти с адекватна чернодробна функция, включително тези с първичен рак на черния дроб или чернодробни метастази. ефектът на тежката чернодробна дисфункция върху фармакокинетиката на ерлотиниб. В популационния фармакокинетичен анализ увеличаването на общите серумни концентрации на билирубин е свързано с забавяне на клирънса на ерлотиниб.
Бъбречна недостатъчност: Бъбречната екскреция на ерлотиниб и неговите метаболити не е значителна, тъй като по -малко от 9% от еднократната доза се екскретира в урината Клинично значими корелации между клирънса на ерлотиниб и креатининовия клирънс, но няма данни за пациенти с креатининов клирънс
05.3 Предклинични данни за безопасност
Сред ефектите, наблюдавани след хронично приложение при поне един животински вид или изследване, има такива върху роговицата (атрофия, язва), върху кожата (фоликуларна дегенерация и възпаление, зачервяване и алопеция), върху яйчника (атрофия), върху черния дроб (чернодробна некроза), върху бъбреците (бъбречна папиларна некроза и тубуларна дилатация) и върху стомашно -чревния тракт (забавено изпразване на стомаха и диария) .Наблюдава се намаляване на параметрите на червените кръвни клетки и увеличаване на белите кръвни клетки, особено неутрофили.увеличение на ALT, AST и билирубин е свързано и тези данни се появяват за експозиции много под тези от клинично значение.
Въз основа на механизма на действие, ерлотиниб е потенциално тератогенен.Данните от проучвания за репродуктивна токсичност при плъхове и зайци в дози, близки до максимално поносимата доза и / или токсични дози за майките, показват репродуктивна токсичност (ембриотоксичност при плъхове)., Ембрионална резорбция и фетотоксичност при зайци) и развитие (намален растеж и оцеляване на малките при плъхове), но не показват тератогенност или увреждане на фертилитета. Тези резултати са наблюдавани при клинично значими експозиции.
Конвенционалните проучвания за генотоксичност на ерлотиниб са се провалили. 2-годишните проучвания за канцерогенност, проведени при плъхове и мишки с ерлотиниб до концентрации, надвишаващи терапевтичните концентрации, използвани при хора (съответно до 2 пъти и 10 пъти, въз основа на Cmax и / или AUC), са отрицателни.
При плъхове се наблюдава лека фототоксична кожна реакция след UV облъчване.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Ядро на таблета:
Лактоза монохидрат
Микрокристална целулоза (E460)
Натриев нишестен гликолат тип А
Натриев лаурил сулфат
Магнезиев стеарат (E470 b)
Покритие на таблетки:
Хидроксипропилцелулоза (E463)
Титанов диоксид (E171)
Макрогол
Хипромелоза (E464)
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
4 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
PVC блистер, запечатан с алуминиево фолио, съдържащо 30 таблетки.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции за изхвърляне.
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Парк Shire
Уелвин Гардън Сити
AL7 1TW
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU/1/05/311/003
036871034
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 19 септември 2005 г.
Дата на последното подновяване: 19 септември 2010 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Януари 2016 г.
