Активни съставки: Емтрицитабин, Рилпивирин, Тенофовир дизопроксил
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg филмирани таблетки
Защо се използва Eviplera? За какво е?
Eviplera съдържа три активни вещества, използвани за лечение на инфекция с вируса на човешкия имунодефицит (HIV):
- емтрицитабин, нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NRTI).
- рилпивирин, ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NNRTI).
- тенофовир дизопроксил, нуклеотиден инхибитор на обратната транскриптаза (NtRTI).
Всяко от тези активни вещества, известни още като антиретровирусни лекарства, действа чрез взаимодействие с ензим (протеин, наречен „обратна транскриптаза“), който е от съществено значение за размножаването на вируса.
Eviplera намалява количеството на ХИВ в организма, като по този начин подобрява имунната система и намалява риска от развитие на заболявания, свързани с ХИВ.
Eviplera е лечение за инфекция с вируса на човешкия имунодефицит (HIV) при възрастни на 18 и повече години.
Противопоказания Когато Eviplera не трябва да се използва
Не приемайте Eviplera
- Ако сте алергични към емтрицитабин, рилпивирин, тенофовир дизопроксил или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).
Ако това се отнася за Вас, незабавно уведомете Вашия лекар.
- Ако в момента приемате някое от тези лекарства:
- карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин (лекарства, използвани за лечение на епилепсия и предотвратяване на гърчове)
- рифампин и рифапентин (използвани за лечение на някои бактериални инфекции като туберкулоза)
- омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол и езомепразол (инхибитори на протонната помпа, използвани за предотвратяване и лечение на стомашни язви, киселини и киселинен рефлукс)
- дексаметазон (кортикостероид, използван за лечение на възпаление и потискане на имунната система), приеман през устата или инжектиран (с изключение на лечение с еднократна доза)
- продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) (билково лекарство, използвано за депресия и тревожност)
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Eviplera
Трябва да продължите да бъдете проследявани от Вашия лекар, докато приемате Eviplera.
- Все още можете да предадете ХИВ, докато приемате това лекарство, въпреки че рискът се намалява от ефекта на антиретровирусната терапия. Обсъдете с Вашия лекар необходимите предпазни мерки, за да избегнете предаването на инфекцията на други хора.Това лекарство не е лек за HIV инфекция. Все още може да развиете инфекции или други заболявания, свързани с HIV инфекция, докато приемате Eviplera.
- Уведомете Вашия лекар, ако сте имали бъбречно заболяване или ако тестовете са показали бъбречни проблеми. Eviplera може да засегне бъбреците. Преди започване на лечението и по време на лечението, Вашият лекар може да назначи кръвни изследвания за измерване на бъбречната Ви функция. Eviplera не се препоръчва, ако имате умерено до тежко бъбречно заболяване.
Eviplera не трябва да се приема с други лекарства, които могат да увредят бъбреците (вж. Други лекарства и Eviplera). Ако това е неизбежно, Вашият лекар ще следи бъбречната Ви функция веднъж седмично.
- Уведомете Вашия лекар, ако имате анамнеза за чернодробно заболяване, включително хепатит. ХИВ-инфектираните пациенти с чернодробно заболяване (включително хроничен хепатит В или С), които се лекуват с антиретровирусни лекарства, имат по-висок риск от сериозни усложнения и потенциално фатален за черния дроб. Ако имате хепатит В, Вашият лекар внимателно ще прецени кой режим на лечение е най -подходящ за Вас. Две от активните вещества в Eviplera (тенофовир дизопроксил и емтрицитабин) проявяват известна активност срещу вируса на хепатит В. черен дроб или хронична инфекция с хепатит В, лекарят може да назначи кръвни изследвания за проследяване на чернодробната функция.
Ако имате хепатит В, чернодробните Ви проблеми могат да се влошат, след като спрете приема на Eviplera. Важно е да не спирате приема на Eviplera без да говорите с Вашия лекар: вижте точка 3, Не спирайте приема на Eviplera.
- Уведомете незабавно Вашия лекар и спрете приема на Eviplera, ако получите обрив със следните симптоми: треска, мехури, зачервени очи и подуване на лицето, устата или тялото. Тази реакция може да стане сериозна или потенциално животозастрашаваща. Кажете на Вашия лекар, ако са на възраст над 65 години. Eviplera не е проучен при достатъчно пациенти на възраст над 65 години. Ако сте на възраст над 65 години и Ви е предписан Eviplera, Вашият лекар ще Ви наблюдава отблизо.
Докато приемате Eviplera
Когато започнете да приемате Eviplera, внимавайте за:
- признаци на възпаление или инфекция
- проблеми с костите
Ако забележите някой от тези симптоми, незабавно уведомете Вашия лекар.
Деца и юноши
Не давайте това лекарство на деца и юноши под 18 години.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Eviplera
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, включително лекарства и билкови лекарства, отпускани без рецепта.
Уведомете Вашия лекар, ако приемате някое от следните лекарства:
- Други лекарства, съдържащи:
- емтрицитабин
- рилпивирин
- тенофовир дизопроксил
- тенофовир алафенамид
- други антивирусни лекарства, съдържащи ламивудин или адефовир дипивоксил
Eviplera може да взаимодейства с други лекарства. Следователно, количеството на Eviplera или другите лекарства в кръвта може да се промени. Това може да попречи на лекарствата да работят правилно или да влоши страничните им ефекти. В някои случаи може да се наложи Вашият лекар да коригира дозата или да провери кръвните Ви нива.
- Лекарства, които могат да увредят бъбреците, като:
- аминогликозиди (като стрептомицин, неомицин и гентамицин), ванкомицин (за бактериални инфекции)
- фоскарнет, ганцикловир, цидофовир (за вирусни инфекции)
- амфотерицин В, пентамидин (за гъбични инфекции)
- интерлевкин-2, наричан още алдеслевкин (за лечение на рак)
- нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС, използвани за облекчаване на болки в костите или мускулите)
- Лекарства, съдържащи диданозин (за HIV инфекция): Приемът на Eviplera с други антивирусни лекарства, които съдържат диданозин, може да повиши нивото на диданозин в кръвта и да намали броя на CD4 клетките. редки съобщения за възпаление на панкреаса и млечна ацидоза (излишък на млечна киселина в кръвта), което понякога води до смърт. Вашият лекар ще трябва да прецени с изключително внимание дали да Ви лекува с други лекарства, използвани за лечение на инфекцията HIV (вижте лекарства, използвани за HIV инфекция).
- Други лекарства, използвани за HIV инфекция: ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs). Eviplera съдържа NNRTI (рилпивирин) и поради това не трябва да се комбинира с други лекарства от този тип. Вашият лекар ще прецени употребата на различно лекарство., Ако необходимо.
- Рифабутин, лекарство, използвано за лечение на някои бактериални инфекции. Това лекарство може да намали количеството на рилпивирин (компонент на Eviplera) в кръвта. Може да се наложи Вашият лекар да Ви даде допълнителна доза рилпивирин за лечение на HIV инфекция (вижте точка 3 Как да приемате Eviplera)
- Антибиотици, използвани за лечение на бактериални инфекции, включително туберкулоза, съдържащи:
- кларитромицин
- еритромицин Тези лекарства могат да увеличат количеството на рилпивирин (компонент на Eviplera) в кръвта. Може да се наложи Вашият лекар да промени дозата Ви на антибиотик или да Ви даде друг антибиотик.
- Лекарства за стомашни язви, киселини или киселинен рефлукс, като:
- антиациди (алуминиев / магнезиев хидроксид или калциев карбонат)
- Н2 антагонисти (фамотидин, циметидин, низатидин или ранитидин) Тези лекарства могат да намалят количеството на рилпивирин (компонент на Eviplera) в кръвта. Ако приемате някое от тези лекарства, Вашият лекар ще Ви предпише различно лекарство за стомашни язви, киселини или киселинен рефлукс, или ще Ви посъветва как и кога да приемате това лекарство.
- Ако приемате антиацид (като лекарства, съдържащи магнезий или калий), вземете го поне 2 часа преди или поне 4 часа след Eviplera (вижте точка 3 Как да приемате Eviplera).
- Ако приемате H2 антагонист (използван също за лечение на стомашна киселина или киселинен рефлукс), вземете го поне 12 часа преди или поне 4 часа след Eviplera. H2 антагонистите могат да се приемат само веднъж дневно. Заедно с антагонистите на Eviplera H2 не трябва да се приема два пъти дневно Говорете с Вашия лекар за алтернативен режим на дозиране (вижте точка 3 Как да приемате Eviplera).
- Метадон, лекарство, използвано за лечение на опиатна зависимост, тъй като може да се наложи Вашият лекар да промени дозата на метадон.
- Дабигатран етексилат, лекарство, използвано за лечение на сърдечни проблеми, тъй като може да се наложи Вашият лекар да следи нивата на това лекарство в кръвта Ви.
Уведомете Вашия лекар, ако приемате някое от тези лекарства. Не спирайте лечението, без да се свържете с Вашия лекар.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство.
- Жените не трябва да са бременни, докато приемат Eviplera.
- Използвайте ефективна контрацепция, докато приемате Eviplera.
- Незабавно уведомете Вашия лекар, ако сте бременна. Бременните жени не трябва да приемат Eviplera, освен ако лекарят не реши с тях, че е абсолютно необходимо. Вашият лекар ще обсъди с Вас потенциалните ползи и рискове за Вас и Вашето дете от приема на Eviplera.
- Ако вече сте приемали Eviplera по време на бременността, Вашият лекар може редовно да изисква кръвни изследвания и други диагностични тестове, за да следи развитието на бебето. При деца, чиито майки са приемали НИОТ по време на бременност, ползата от защитата срещу ХИВ надвишава риска от странични ефекти.
Не кърмете, докато приемате Eviplera:
- Причината е, че активната съставка на това лекарство се екскретира в кърмата.
- Ако сте заразена с ХИВ жена, се препоръчва да не кърмите, за да избегнете предаването на вируса на ХИВ на бебето чрез мляко.
Шофиране и работа с машини
Не шофирайте и не работете с машини, ако се чувствате уморени, сънливи или замаяни след приема на Вашето лекарство. Eviplera съдържа лактоза и жълто-оранжево алуминиево езеро (E110)
- Информирайте Вашия лекар, ако имате „непоносимост към лактоза или друга захар. Eviplera съдържа лактоза монохидрат. Ако имате непоносимост към лактоза или ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към други захари, свържете се с Вашия лекар, преди да приемете това лекарство.
- Уведомете Вашия лекар, ако имате „алергия към жълто оранжево алуминиево езеро (E110). Eviplera съдържа жълто оранжево алуминиево езеро, наричано още„ E110 “, което може да причини алергични реакции.
Доза, начин и време на приложение Как да използвате Eviplera: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Обичайната доза е една таблетка на ден, приемана през устата. Таблетката трябва да се приема с храна. Това е важно за постигане на правилните нива на активната съставка в организма.
Само хранителна напитка не замества храната.
Поглъщайте таблетката цяла с малко вода.
Не дъвчете, смачквайте или чупете таблетката, в противен случай начинът на освобождаване на лекарството в тялото Ви ще бъде повлиян.
Ако Вашият лекар реши да спре един от компонентите на Eviplera или да промени дозата на Eviplera, може да Ви бъде даден емтрицитабин, рилпивирин и / или тенофовир дизопроксил отделно или с други лекарства за лечение на HIV инфекция.
Ако приемате антиациди, като лекарства, съдържащи магнезий или калий. Вземете го поне 2 часа преди или поне 4 часа след Eviplera.
Ако приемате Н2 антагонист като фамотидин, циметидин, низатидин или ранитидин. Вземете го поне 12 часа преди или поне 4 часа след Eviplera. Н2 антагонистите могат да се приемат само веднъж дневно заедно с Eviplera. Н2 антагонистите не трябва да се приемат два пъти дневно. Говорете с Вашия лекар за алтернативен режим на дозиране.
Ако приемате рифабутин. Може да се наложи Вашият лекар да Ви даде допълнителна доза рилпивирин. Вземете таблетката си рилпивирин едновременно с приема на Eviplera. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Ако сте пропуснали да приемете Eviplera
Важно е да не пропуснете доза Eviplera.
Ако сте пропуснали доза:
- Ако забележите в рамките на 12 часа от времето, през което обикновено приемате Eviplera, трябва да вземете таблетката възможно най -скоро. Винаги приемайте таблетката с храна. След това вземете следващата доза както обикновено.
- Ако забележите след 12 часа или повече от времето, когато обикновено приемате Eviplera, не приемайте пропуснатата доза.Изчакайте и вземете следващата си доза с храната в обичайното време.
Ако се появи повръщане в рамките на 4 часа след приема на Eviplera, вземете друга таблетка с храна. Ако повръщате повече от 4 часа след приема на Eviplera, не трябва да приемате друга таблетка до следващата си редовно планирана таблетка. Не спирайте приема на Eviplera.
Не спирайте приема на Eviplera, без да говорите с Вашия лекар.
Спирането на лечението с Eviplera може сериозно да повлияе на отговора Ви на последващо лечение. Ако лечението Ви с Eviplera е спряно по някаква причина, говорете с Вашия лекар, преди да започнете да приемате отново таблетки Eviplera. Вашият лекар може да Ви даде компонентите на Eviplera. Eviplera отделно, ако имате проблеми или да коригирате дозата.
Когато запасите от Eviplera започнат да се изчерпват, вземете повече от Вашия лекар или фармацевт. Това е много важно, тъй като количеството на вируса може да започне да се увеличава, ако лекарството бъде спряно дори за кратко. Вирусът може да стане по -труден за лечение.
Ако имате както ХИВ, така и хепатит В инфекции, е особено важно да не спирате лечението с Eviplera, без първо да се свържете с Вашия лекар. Някои пациенти са имали влошаване на хепатита си, което е показано от симптомите или кръвните тестове след спиране на емтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат (две от трите активни вещества в Eviplera). Ако Eviplera бъде спрян, Вашият лекар може да Ви посъветва да възобновите лечението с хепатит В. Може да се наложи да се направят кръвни изследвания в продължение на 4 месеца след спиране на лечението, за да се провери чернодробната функция. При някои пациенти с напреднало чернодробно заболяване или цироза не се препоръчва преустановяване на лечението, тъй като това може да доведе до влошаване на хепатита, който може да бъде животозастрашаващ.
Докладвайте незабавно на Вашия лекар всички нови или необичайни симптоми, наблюдавани след спиране на лечението, особено симптоми, които обикновено са свързани с инфекция с хепатит В.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Eviplera
Ако случайно сте приели повече от препоръчителната доза Eviplera, може да имате повишен риск от изпитване на възможните нежелани реакции на това лекарство (вж. Точка 4, Възможни нежелани реакции).
Свържете се незабавно с Вашия лекар или най -близкия център за спешна помощ. Вземете бутилката с таблетки със себе си, за да можете лесно да опишете какво сте приели.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Eviplera
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Възможни нежелани реакции: Незабавно уведомете Вашия лекар
- Лактатна ацидоза (излишък на млечна киселина в кръвта) е рядък, но потенциално животозастрашаващ страничен ефект на някои лекарства срещу ХИВ. Лактатната ацидоза се среща по -често при жени, особено ако те са с наднормено тегло, и при хора с чернодробно заболяване. Следните може да са признаци на лактатна ацидоза:
- дълбоко, бързо дишане
- умора или сънливост
- гадене, повръщане
- стомашни болки
Ако мислите, че може да имате лактатна ацидоза, незабавно уведомете Вашия лекар.
Признаци на възпаление или инфекция. При някои пациенти с напреднала ХИВ инфекция (СПИН) и анамнеза за опортюнистични инфекции (инфекции, които се срещат при хора със слаба имунна система), признаци и симптоми на възпаление от инфекции могат да се появят скоро след започване на лечението срещу ХИВ. Тези симптоми са се смята, че се дължи на подобряване на имунния отговор на организма, което му позволява да се бори с инфекции, които могат да присъстват без очевидни симптоми.
В допълнение към опортюнистичните инфекции, автоимунни нарушения (състояние, което възниква, когато имунната система атакува здравата телесна тъкан) могат да възникнат и след като започнете да приемате лекарства за лечение на HIV инфекция. Ако забележите някакви симптоми на инфекция или други симптоми като мускулна слабост, първоначална слабост в ръцете и краката, придвижващи се до багажника, сърцебиене, тремор или хиперактивност, незабавно уведомете Вашия лекар, за да потърсите необходимото лечение.
Ако забележите симптоми на възпаление или инфекция, незабавно уведомете Вашия лекар.
Много чести нежелани реакции (ефекти, наблюдавани при повече от 1 на всеки 10 пациенти)
- диария, повръщане, гадене
- затруднено заспиване (безсъние)
- замаяност, главоболие
- обрив
- чувство на слабост
Анализите също могат да покажат:
- намаляване на нивата на фосфати в кръвта
- повишени нива на креатин киназа в кръвта, което може да доведе до мускулни болки и слабост
- повишени нива на холестерол и / или панкреатична амилаза в кръвта
- повишени нива на чернодробни ензими в кръвта
- Ако някоя от тези нежелани реакции стане сериозна, уведомете Вашия лекар.
Чести нежелани реакции (ефекти, наблюдавани при по -малко от 1 на всеки 10 пациенти)
- намален апетит
- депресия и депресивно настроение
- умора, сънливост
- сънливост
- стомашна болка, болка или дискомфорт, подуване на корема, сухота в устата
- необичайни сънища, нарушения на съня
- храносмилателни проблеми в резултат на неразположение след хранене, газове (метеоризъм)
- кожни обриви (включително червени петна или пустули понякога с образуване на мехури и подуване на кожата), които могат да бъдат алергични реакции, сърбеж, промяна в цвета на кожата с появата на тъмни петна
- други алергични реакции, като хрипове, подуване на корема или замаяност
Анализите също могат да покажат:
- намален брой на белите кръвни клетки (това може да ви направи по -податливи на инфекция)
- намален брой тромбоцити (вид кръвни клетки, участващи в съсирването на кръвта)
- понижаване на хемоглобина в кръвта (нисък брой червени кръвни клетки)
- повишени мастни киселини (триглицериди), билирубин или кръвна захар
- проблеми с панкреаса
Ако някоя от тези нежелани реакции стане сериозна, уведомете Вашия лекар.
Нечести нежелани реакции (ефекти, наблюдавани при по -малко от 1 на всеки 100 пациенти)
- анемия (нисък брой червени кръвни клетки)
- коремна болка, причинена от възпаление на панкреаса
- мускулен срив, мускулна болка или мускулна слабост
- подуване на лицето, устните, езика или гърлото
- признаци или симптоми на възпаление или инфекция
- тежки кожни реакции, включително обрив, придружен от треска, подуване и проблеми с черния дроб
- увреждане на бъбречните тубуларни клетки
Анализите също могат да покажат:
- намаляване на калия в кръвта
- повишаване на креатинина в кръвта
- промени в урината
- Ако някоя от тези нежелани реакции стане сериозна, уведомете Вашия лекар.
Редки нежелани реакции (Тези ефекти се проявяват при по -малко от 1 на всеки 1000 пациенти)
- лактатна ацидоза (вижте Възможни нежелани реакции; уведомете незабавно лекар)
- болки в гърба, причинени от бъбречни проблеми, включително бъбречна недостатъчност. Вашият лекар може да назначи кръвни изследвания, за да провери дали бъбреците Ви работят правилно
- мастен черен дроб
- пожълтяване на кожата и очите, сърбеж или коремна болка, причинени от възпаление на черния дроб
- бъбречно възпаление, обилна урина и жажда
- омекване на костите (с болки в костите и понякога счупвания)
- Разрушаване на мускулите, омекотяване на костите (с болки в костите и понякога счупвания), мускулни болки, мускулна слабост и намален калий или фосфат в кръвта могат да възникнат поради увреждане на тубуларните клетки на бъбреците.
Ако някоя от тези нежелани реакции стане сериозна, уведомете Вашия лекар.
Други ефекти, които могат да възникнат по време на лечението на ХИВ
Честотата на следните нежелани реакции не е известна (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).
- Костни проблеми. Някои пациенти, приемащи комбинирани антиретровирусни лекарства като Eviplera, могат да развият костно заболяване, наречено остеонекроза (смърт на костната тъкан, причинена от намалено кръвоснабдяване на костта). Приемането на тези видове лекарства за дълго време, приемът на кортикостероиди, пиенето на алкохол, слабата имунна система и наднорменото тегло могат да бъдат някои от многото рискови фактори за развитие на това заболяване. Признаците на остеонекроза са:
- скованост на ставите
- болки в ставите (особено в бедрата, коленете и раменете)
- затруднено движение
Ако забележите някой от тези симптоми, моля, уведомете Вашия лекар.
По време на терапията с ХИВ може да има повишаване на теглото и нивата на липидите и глюкозата в кръвта.Това е отчасти свързано с възстановяването на здравето и начина на живот, а в случай на липиди в кръвта, понякога същите лекарства, показани за ХИВ. Вашият лекар ще провери за тези промени.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху бутилката и картонената опаковка след {EXP}. Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.Съхранявайте бутилката плътно затворена.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Краен срок "> Друга информация
Какво съдържа Eviplera
- Активните вещества са емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир дизопроксил. Всяка филмирана таблетка Eviplera съдържа 200 mg емтрицитабин, 25 mg рилпивирин (като хидрохлорид) и 245 mg тенофовир дизопроксил (като фумарат).
- Другите съставки са:
- Ядро на таблетката: микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, повидон прежелатинизирано царевично нишесте, полисорбат 20, кроскармелоза натрий и магнезиев стеарат.
- Филмово покритие: хипромелоза, индиго кармин алуминиево езеро, лактоза монохидрат, полиетилен гликол, червен железен оксид, жълто оранжево алуминиево езеро (E110), титанов диоксид и триацетин.
Как изглежда Eviplera и какво съдържа опаковката
Филмираните таблетки Eviplera са лилаво-розови, с форма на капсула, отпечатани с "GSI" от едната страна и гладки от другата страна.
Eviplera се предлага в бутилки с 30 таблетки и в опаковки, състоящи се от 3 бутилки, всяка от които съдържа 30 таблетки.
Всяка бутилка съдържа силикагел като изсушител, който трябва да се съхранява в бутилката, за да се предпазят таблетките.
Силикагелът се съдържа в отделно саше или буркан и не трябва да се поглъща.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ -
Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg емтрицитабин, 25 mg рилпивирин (като хидрохлорид) и 245 mg тенофовир дизопроксил (като фумарат).
Помощни вещества с известни ефекти
Всяка филмирана таблетка съдържа 277 mg лактоза монохидрат и 4 mcg жълто-оранжево алуминиево езеро (E110).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА -
Филмирана таблетка.
Лилаво-розова, филмирана таблетка с форма на капсула, с размери 19 mm x 8,5 mm, с вдлъбнато релефно означение "GSI" от едната страна и гладка от другата страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтични показания -
Eviplera е показан за лечение на възрастни, заразени с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1) без известни резистентни мутации, свързани с клас ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI), тенофовир или емтрицитрабин и с вирусен товар ≤ 100 000 HIV-1 РНК копия / mL (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Употребата на Eviplera трябва да се ръководи от генотипен анализ на резистентност и / или история на резистентност (вж. Точки 4.4 и 5.1).
04.2 Дозировка и начин на приложение -
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в областта на HIV инфекцията.
Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза Eviplera е една таблетка, приемана през устата, веднъж дневно. Eviplera трябва да се приема с храна (вж. Точка 5.2).
Ако е показано прекратяване на терапията с един от компонентите на Eviplera или е необходимо коригиране на дозата, са налични отделни формулировки на емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовир дизопроксил фумарат. Моля, вижте Кратката характеристика на продукта за тези лекарствени продукти.
Ако пациентът пропусне доза Eviplera в рамките на 12 часа от обичайното време за прием, той трябва да приеме Eviplera възможно най -скоро с храна и да продължи с обичайната схема на дозиране. Ако пациентът пропусне доза Eviplera за повече от 12 часа, не трябва да приемате пропуснатата доза и просто да продължите с обичайната си схема на дозиране.
Ако пациентът повръща в рамките на 4 часа след приема на Eviplera, той трябва да приеме друга таблетка Eviplera с храна. Ако пациентът повръща повече от 4 часа след приема на Eviplera, не е необходимо да приема друга доза Eviplera до следващата си нормално планирана доза.
Корекция на дозата
Ако Eviplera се прилага едновременно с рифабутин, се препоръчва да се вземат допълнителни 25 mg таблетка рилпивирин дневно, едновременно с Eviplera, за продължителността на едновременното приложение на рифабутин (вж. Точка 4.5).
Специални популации
Възрастни граждани
Eviplera не е проучен при пациенти на възраст над 65 години. Eviplera трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти в напреднала възраст (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Бъбречна недостатъчност
Лечението с Eviplera предизвика ранно малко повишаване на средните нива на серумния креатинин, което остава стабилно във времето и се счита за клинично без значение (вж. Точка 4.8).
Ограничени данни от клинични проучвания подкрепят дозирането на Eviplera веднъж дневно при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 50-80 ml / min). Въпреки това, дългосрочните данни за безопасността на компонентите емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат на Eviplera при пациенти с леко бъбречно увреждане не са оценени. Ето защо при пациенти с леко бъбречно увреждане Eviplera трябва да се използва само ако потенциалните ползи от лечението надвишават потенциалните рискове (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Eviplera не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
Чернодробно увреждане
Има ограничена информация за употребата на Eviplera при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh-Turcotte (CPT) степен А или В). Не се налага коригиране на дозата на Eviplera при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Eviplera трябва трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане.
Ако лечението с Eviplera се преустанови при пациенти, коинфектирани с HIV и вируса на хепатит В (HBV), тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани внимателно за обостряне на хепатита (вж. Точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Eviplera при деца под 18 -годишна възраст не са установени. Понастоящем наличните данни са описани в точка 5.2, но не могат да се направят препоръки относно дозировката.
Начин на приложение
Eviplera трябва да се приема перорално веднъж дневно с храна (вж. Точка 5.2). Препоръчва се Eviplera да се поглъща цяла с малко вода. Филмираната таблетка не трябва да се дъвче, натрошава или разцепва, тъй като това може да повлияе на абсорбцията на Eviplera.
04.3 Противопоказания -
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Eviplera не трябва да се прилага заедно със следните лекарствени продукти, тъй като може да настъпи значително намаляване на плазмените концентрации на рилпивирин (поради индуциране на ензимите на CYP3A или повишено рН на стомаха), което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera:
• антиконвулсантите карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• антимикобактериите рифампицин, рифапентин;
• инхибитори на протонната помпа, като омепразол, езомепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол;
• системния глюкокортикоид дексаметазон, освен като лечение с еднократна доза;
• Жълт кантарион / хиперикум (Hypericum perforatum).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба -
Въпреки че е доказано, че ефективната вирусна супресия с антиретровирусна терапия значително намалява риска от предаване по полов път, не може да се изключи остатъчен риск. Трябва да се вземат предпазни мерки за предотвратяване на предаването в съответствие с националните насоки.
Вирусологичен неуспех и развитие на резистентност
Eviplera не е проучен при пациенти с предшестваща вирусологична недостатъчност при която и да е друга антиретровирусна терапия. Няма достатъчно данни, които да оправдаят употребата му при пациенти, които не са преминали предишно лечение с NNRTI.Употребата на Eviplera трябва да се ръководи от анализ на резистентността и / или анамнеза за резистентност (вж. Точка 5.1).
В обобщен анализ на ефикасността на двете фази III клинични изпитвания (C209 [ECHO] и C215 [THRIVE]) на 96 седмици, пациентите, лекувани с емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин с изходен вирусен товар> 100 000 копия HIV-1 РНК / mL е имал по-голям риск от вирусологична недостатъчност (17,6% с рилпивирин срещу 7,6% с ефавиренц) от пациентите с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 HIV-1 РНК копия / ml (5,9% с рилпивирин спрямо 2,4% с ефавиренц). Процентът на вирусологичен неуспех при пациенти, лекувани с емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин на 48 и 96 седмица е съответно 9,5% и 11,5%, докато този в групата на емтрицитабин / тенофовир. Дизопроксил фумарат + ефавиренц е съответно 4,2% и 5,1% Разликата между рилпивирин и ефавиренц в честотата на нови вирусологични неуспехи, наблюдавани в анализите от седмица 48 до седмица 96, не е статистически значима. Пациентите с изходен вирусен товар> 100 000 копия на РНК на HIV-1 / mL, които са претърпели вирусологична недостатъчност, са имали по-висок процент на резистентност към поява на лечение към клас NNRTI. Повече пациенти, които са имали вирусологичен неуспех с рилпивирин, развиват резистентност, свързана с ламивудин / емтрицитабин, отколкото тези, които са го имали с ефавиренц (вж. Точка 5.1).
Сърдечно -съдови ефекти
При супратерапевтични дози (75 mg и 300 mg веднъж дневно), рилпивирин се свързва с удължаване на QTc интервала на електрокардиограмата (ЕКГ) (вж. Точки 4.5, 4.8 и 5.2). Рилпивирин в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно не е свързан с клинично значим ефект върху QTc. Eviplera трябва да се използва с повишено внимание, когато се прилага с лекарствени продукти с известен риск от Torsade de Pointes.
Едновременното приложение с други лекарствени продукти
Eviplera не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи емтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид или други цитидинови аналози, като ламивудин (вж. Точка 4.5). Eviplera не трябва да се прилага едновременно с рилпивирин хидрохлорид, освен ако не е необходимо за коригиране на дозата при дозиране с рифабутин (вж. Точки 4.2 и 4.5). Eviplera не трябва да се прилага едновременно с адефовир дипивоксил (вж. Точка 4.5).
Едновременното приложение на Eviplera и диданозин не се препоръчва, тъй като експозицията на диданозин се увеличава значително след едновременното приложение с тенофовир дизопроксил фумарат, увеличавайки риска от нежелани реакции, свързани с диданозин (вж. Точка 4.5). са докладвани.
Бъбречна недостатъчност
Eviplera не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
След започване на многократни или високи дози нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) са съобщени случаи на остра бъбречна недостатъчност при пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил фумарат, които са имали рискови фактори за бъбречна дисфункция. НСПВС, бъбречната функция трябва да се наблюдават адекватно.
Съобщавани са случаи на бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане, повишен креатинин, хипофосфатемия и проксимална тубулопатия (включително синдром на Фанкони) при употребата на тенофовир дизопроксил фумарат в клиничната практика (вж. Точка 4.8).
Препоръчва се измерване на креатининовия клирънс при всички пациенти преди започване на терапия с Eviplera и бъбречната функция (креатининов клирънс и серумен фосфат) трябва да се проследява след две до четири седмици лечение, след три месеца лечение и след това. На всеки три до шест месеца през пациенти без рискови фактори за бъбреците. Необходимо е по -често проследяване на бъбречната функция при пациенти с риск от бъбречно увреждане.
Ако серумният фосфат е кръвна глюкоза и калий и глюкоза в урината (вж. Точка 4.8, проксимална тубулопатия). Тъй като Eviplera е комбинирано лекарство и дозовият интервал на отделните компоненти не може да бъде променен, лечението с Eviplera трябва да се преустанови при пациенти с потвърден креатининов клирънс под 50 ml / min или с понижение на серумния фосфат до
Ефекти върху костите
Подпроучване, проведено чрез рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия (рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия, DEXA) и за двете проучвания фаза III (C209 и C215) оценява ефекта на рилпивирин в сравнение с контрола, като цяло и според изходния режим, върху промените в плътността
костен минерал (минерална плътност на костите, BMD) и минерално съдържание на костите (съдържание на минерали в костите, BMC) на целия организъм на седмица 48 и седмица 96. Подпроучванията на DEXA показват, че леките, но статистически значими редукции на BMD и BMC на целия организъм от изходното ниво са сходни за рилпивирин и контрола на седмица 48 и седмица 96. Няма разлики в промяна от изходното ниво на BMD и BMC на цялото тяло за рилпивирин в сравнение с контролата в общата популация и при пациенти, лекувани с основна схема, включваща тенофовир дизопроксил фумарат.
В едно 144-седмично контролирано проучване, при което тенофовир дизопроксил фумарат е сравнен със ставудин в комбинация с ламивудин и ефавиренц при пациенти, които не са получавали антиретровирусно лечение, се наблюдава леко понижение на КМП на тазобедрената става и гръбначния стълб и при двете. изходното ниво в костните биомаркери е значително по-голямо в групата на тенофовир дизопроксил фумарат на седмица 144. Намаляването на BMD на тазобедрената става е значително по-високо в тази група до 96-та седмица. Въпреки това, няма повишен риск от фрактури или доказателства за съответни костни аномалии след 144 седмици лечение.
В други проучвания (проспективни и напречни сечения) най-забележимите намаления на КМП са наблюдавани при пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил фумарат като част от схема, съдържаща повишен протеазен инхибитор. Трябва да се обмислят алтернативни схеми на лечение за пациенти с остеопороза, които имат висок риск от фрактури.
Костни аномалии (рядко водещи до фрактури) могат да бъдат свързани с проксимална бъбречна тубулопатия (вж. Точка 4.8). Ако се подозира костна аномалия, трябва да се потърси подходяща консултация.
Пациенти с ХИВ, коинфектирани с вируса на хепатит В или С
Пациентите с хроничен хепатит В или С, лекувани с антиретровирусна терапия, имат повишен риск от сериозни и животозастрашаващи чернодробни нежелани реакции.
Лекарите трябва да се позовават на настоящите терапевтични насоки за оптимално лечение на HIV инфекция при пациенти, коинфектирани с HBV.
В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля, вижте също съответното резюме на характеристиките на продукта на тези лекарствени продукти.
Безопасността и ефикасността на Eviplera не са установени за лечение на хронична HBV инфекция. Емтрицитабин и тенофовир, индивидуално и в комбинация, е установено, че са активни срещу HBV във фармакодинамични проучвания (вж. Точка 5.1).
При пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, прекратяването на лечението с Eviplera може да бъде свързано с тежки остри обостряния на хепатит. Пациентите, коинфектирани с HIV и HBV, които са преустановили приложението на Eviplera, трябва да бъдат внимателно наблюдавани с проследяване както клинично, така и лабораторно, най-малко няколко месеца след спиране на лечението. Ако е уместно, може да се наложи възобновяване на терапията с хепатит В. При пациенти с напреднало чернодробно заболяване или цироза спирането на лечението не се препоръчва. тъй като обострянето на хепатит след лечение може да доведе до чернодробна декомпенсация.
Чернодробно заболяване
Безопасността и ефикасността на Eviplera не са установени при пациенти със сериозно чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на емтрицитабин не е проучена при пациенти с чернодробно увреждане. Емтрицитабин не се метаболизира значително от чернодробните ензими, поради което ефектът от възможното чернодробно увреждане трябва Не се налага коригиране на дозата на рилпивирин хидрохлорид при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (CPT степен A или B). Рилпивирин хидрохлорид не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT степен C) Фармакокинетиката на тенофовир е проучена при пациенти с чернодробно увреждане и не се налага коригиране на дозата за тези пациенти.
Малко вероятно е да се наложи промяна на дозата на Eviplera при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. Точки 4.2 и 5.2). Eviplera трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане (CPT степен В) и не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT степен C).
Пациенти с предшестваща чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит, по време на комбинирана антиретровирусна терапия (комбинирана антиретровирусна терапия, CART) показват увеличаване на честотата на нарушения на чернодробната функция и трябва да се проследяват в съответствие с общата клинична практика. Ако при такива пациенти настъпи влошаване на чернодробното заболяване, лечението трябва да се преустанови или преустанови.
Тежки кожни реакции
В постмаркетинговия опит с Eviplera са докладвани случаи на тежки кожни реакции със системни симптоми, включително, но без да се ограничават до обрив, придружен от треска, мехури, конюнктивит, ангиоедем, повишени стойности на чернодробната функция и / или еозинофилия. прекратяване на Eviplera. Веднага след като се наблюдават тежки кожни и / или лигавични реакции, лечението с Eviplera трябва да се преустанови и да се започне подходяща терапия.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи повишаване на теглото и нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени отчасти могат да бъдат свързани с контрола на заболяванията и начина на живот. За липидите в някои случаи има доказателства за ефект на лечение, докато за наддаване на тегло няма силни доказателства, които да го свързват с конкретно лечение. За наблюдение на нивата на липидите и глюкозата в кръвта се прави позоваване на установени насоки за лечение на ХИВ. Нарушенията на липидния метаболизъм трябва да се управляват по клинично подходящ начин.
Митохондриална дисфункция след експозиция вътреутробно
Нуклео (t) идичните аналози могат да повлияят в различна степен на митохондриалната функция, най -силно изразена при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при заразени с ХИВ отрицателни бебета, вътреутробно и / или след раждането, до нуклеозидни аналози; това се отнася главно за терапевтични схеми, съдържащи зидовудин. Основните съобщени нежелани реакции са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипасемия). Тези събития често са преходни. Рядко се съобщава за късни прояви на неврологични нарушения (хипертония, конвулсии, анормално поведение). Понастоящем не е известно дали тези неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези резултати трябва да се вземат предвид при всяко изложено дете вътреутробно на нуклео (t) идични аналози, представящи тежки клинични прояви с неизвестна етиология, по -специално неврологични прояви. Тези резултати не променят настоящите национални препоръки за използване на антиретровирусна терапия при бременни жени за предотвратяване на вертикално предаване на ХИВ.
Синдром на имунна реактивация
При HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит по време на въвеждането на CART може да възникне възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични патогени, причиняващи сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено такива реакции се наблюдават в рамките на първите няколко седмици или месеци след започване на CART.Съответни примери за това са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и / или фокални микобактериални инфекции и пневмония.
Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и при необходимост да се започне лечение.
Появата на автоимунни нарушения (като болестта на Грейвс) също се съобщава в контекста на имунна реактивация; записаното време до началото е по -променливо и тези събития могат да настъпят много месеци след началото на лечението.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се счита за многофакторна (включително употреба на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщени случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало заболяване на ХИВ. И / или дългосрочно излагане на КАРТ Пациентите трябва посъветвайте се да потърсите медицинска помощ в случай на дискомфорт в ставите, болка и скованост или затруднено движение.
Възрастни граждани
Eviplera не е проучен при пациенти на възраст над 65 години. При пациенти в напреднала възраст намалената бъбречна функция е по -вероятна, поради което лечението с Eviplera при пациенти в старческа възраст трябва да се прилага с повишено внимание (вж. Точки 4.2 и 5.2).
Помощни вещества
Eviplera съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Eviplera съдържа багрило, наречено жълто-оранжево алуминиево езеро (E110), което може да причини алергични реакции.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие -
Тъй като Eviplera съдържа емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовир дизопроксил фумарат, всички взаимодействия, наблюдавани с тези активни вещества, могат да възникнат и с Eviplera. Проучвания за взаимодействие с тези активни вещества са провеждани само при възрастни.
Рилпивирин се метаболизира предимно от цитохром Р450 (CYP3A). Следователно лекарствените продукти, които индуцират или инхибират CYP3A, могат да повлияят на клирънса на рилпивирин (вж. Точка 5.2).
Съпътстващите терапии са противопоказани
Наблюдавано е, че едновременното приложение на Eviplera и CYP3A индуциращи лекарствени продукти води до намаляване на плазмените концентрации на рилпивирин, което потенциално може да доведе до загуба на терапевтичната ефективност на Eviplera (вж. Точка 4.3).
Наблюдавано е, че едновременното приложение на Eviplera с инхибитори на протонната помпа води до намаляване на плазмените концентрации на рилпивирин поради повишено рН на стомаха, което потенциално може да предизвика загуба на терапевтичния ефект на Eviplera (вж. Точка 4.3).
Съпътстващите терапии не се препоръчват
Eviplera не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи емтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид. Eviplera не трябва да се прилага едновременно с рилпивирин хидрохлорид, освен ако не е необходимо за коригиране на дозата при прилагане на рифабутин (вж. Точка 4.2).
Поради сходството с емтрицитабин, Eviplera не трябва да се прилага едновременно с други цитидинови аналози, като ламивудин (вж. Точка 4.4). Eviplera не трябва да се прилага едновременно с адефовир дипивоксил.
Диданозин
Едновременното приложение на Eviplera и диданозин не се препоръчва (вж. Точка 4.4 и таблица 1).
Лекарствени продукти, отделяни чрез бъбреците
Тъй като емтрицитабин и тенофовир се елиминират предимно от бъбреците, едновременното приложение на Eviplera с лекарствени продукти, които намаляват бъбречната функция или се конкурират за активна тубулна секреция (напр. Цидофовир), може да повиши серумните концентрации на емтрицитабин, тенофовир и / или други едновременно прилагани лекарства продукти.
Употребата на Eviplera трябва да се избягва при едновременна или скорошна употреба на нефротоксични лекарствени продукти. Някои примери включват, но не се ограничават до: аминогликозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлевкин-2 (наричан още алдеслевкин).
Други NNRTIs
Не се препоръчва едновременното приложение на Eviplera с други NNRTIs.
Съпътстващи терапии, при които се препоръчва повишено внимание
Инхибитори на цитохром Р450 ензими
Едновременното приложение на Eviplera с лекарствени продукти, които инхибират активността на ензимите на CYP3A, е повишило плазмените концентрации на рилпивирин.
Лекарства, които удължават QT интервала
Eviplera трябва да се използва с повишено внимание, когато се прилага с лекарство с известен риск от Torsade de Pointes. Налична е ограничена информация за възможните фармакодинамични взаимодействия между рилпивирин и лекарствени продукти, които удължават QTc интервала на електрокардиограмата. В проучване при здрави индивиди е показано, че супратерапевтичните дози рилпивирин (75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно) удължават QG интервала на ЕКГ (вж. Точка 5.1).
Р-гликопротеинови субстрати
Рилпивирин инхибира инвитро гликопротеин Р (IC50 равен на 9,2 mcM). В клинично проучване рилпивирин няма значителен ефект върху фармакокинетиката на дигоксин. Не може обаче да се изключи напълно, че рилпивирин може да увеличи експозицията на други лекарствени продукти, транспортирани чрез Р-гликопротеин и по-чувствителни към чревното инхибиране на Р-гликопротеин (напр. Дабигатран етексилат).
Рилпивирин е инхибитор инвитро на конвейер MATE-2K, с IC50 от
Други взаимодействия
Взаимодействията между Eviplera или неговия единичен (и) компонент (и) и едновременно прилагани лекарствени продукти са показани в Таблица 1 по-долу („увеличението е посочено като„ ↑ “, намалението като„ ↓ “, без промяна като„ ↔ “).
Таблица 1: Взаимодействия между Eviplera или неговия отделен (и) компонент (и) и други лекарствени продукти
NC = не се изчислява
1 Това проучване за взаимодействие е проведено с доза рилпивирин хидрохлорид, по-висока от препоръчаната за оценка на максималния ефект върху едновременно прилагания лекарствен продукт. Препоръката за дозиране се отнася за препоръчителната доза рилпивирин от 25 mg веднъж дневно.
2 Това са лекарствени продукти, принадлежащи към класове, за които могат да се очакват подобни взаимодействия.
3 Това проучване за взаимодействие е проведено с доза рилпивирин хидрохлорид, по-висока от препоръчаната за оценка на максималния ефект върху едновременно прилагания лекарствен продукт.
4 Основният циркулиращ метаболит на софосбувир.
04.6 Бременност и кърмене -
Жени с детероден потенциал / контрацепция при мъже и жени
Употребата на Eviplera трябва да бъде придружена от използването на ефективни контрацептиви (вж. Точка 4.5).
Бременност
Няма адекватни и добре контролирани проучвания на Eviplera или неговите компоненти при бременни жени. Няма или има ограничени данни (по -малко от 300 резултата от бременността) за употребата на рилпивирин при бременни жени. Голямо количество данни за бременни жени (повече от 1000 резултата от бременността) показват липса на малформации или фетална токсичност. / Новородено, свързано с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил.
Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. Точка 5.3) с компонентите на Eviplera.
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Eviplera по време на бременност.
Време за хранене
Емтрицитабин и тенофовир дизопроксил се екскретират в кърмата. Не е известно дали рилпивирин се екскретира в кърмата.
Няма достатъчно информация за ефектите на Eviplera върху новородени / кърмачета. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с Eviplera.
За да се избегне предаването на ХИВ на новороденото, се препоръчва ХИВ-инфектираните жени да не кърмят новородените си при никакви обстоятелства.
Плодовитост
Няма данни за ефекта на Eviplera върху фертилитета при хора.Проучванията върху животни не показват вредни ефекти на емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид или тенофовир дизопроксил фумарат върху фертилитета.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини -
Eviplera няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини. Пациентите обаче трябва да бъдат информирани, че по време на лечението с компонентите на Eviplera са докладвани умора, замаяност и сънливост (вж. Точка 4.8). Тези ефекти трябва да се имат предвид, когато се оценява способността на пациента да шофира или работи с машини.
04.8 Нежелани реакции -
Обобщение на профила на безопасност
Комбинацията от емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир дизопроксил фумарат е проучена за всеки компонент при пациенти, които преди това не са били лекувани (Фаза III проучвания С209 и С215). Едно таблетната схема, Eviplera, е проучена при пациенти с потискане, предварително лекувани с режим, съдържащ ритонавир -повишен протеазен инхибитор (фаза III проучване GS-US-264-0106) или с ефавиренц / емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат (фаза IIb проучване GS-US-264-0111). При нелекувани преди пациенти най-често съобщаваните нежелани реакции вероятно или вероятно свързани с рилпивирин хидрохлорид и емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат са гадене (9%), замаяност (8%), необичайни сънища (8%), главоболие (6%), диария (5%) и безсъние (5%) (обединени данни от фаза III клинични изпитвания C209 и C215, вж. точка 5.1.) При вирусологично потиснати пациенти преминават към Eviple ra, най -често съобщаваните нежелани реакции, считани за евентуално или вероятно свързани с Eviplera, са отпадналост (3%), диария (3%), гадене (2%) и безсъние (2%) (данни на 48 седмица от фазата на проучването III GS-US-264-0106). В тези проучвания е установено, че профилът на безопасност на емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат е в съответствие с този, който преди е имал със същите средства, прилагани индивидуално с други антиретровирусни средства.
При пациенти, приемащи тенофовир дизопроксил фумарат, са докладвани редки събития, бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност и проксимална бъбречна тубулопатия (включително синдром на Фанкони), които понякога водят до костни промени (и рядко фрактури). Препоръчва се проследяване на бъбречната функция при пациенти, приемащи Eviplera (вж. Точка 4.4).
При пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, преустановяването на лечението с Eviplera може да бъде свързано с тежки остри екзацербации на хепатит (вж. Точка 4.4).
Таблица на нежеланите реакции
Нежеланите реакции от клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит, считани за евентуално свързани с лечението с компонентите на Eviplera, са изброени по-долу в Таблица 2, разбити по системо-органни класове и по честота. В рамките на всеки клас. ред на намаляваща тежест. Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100,
Таблица 2: Таблица на нежеланите реакции към Eviplera въз основа на клинични проучвания и постмаркетингов опит с Eviplera и неговите отделни компоненти
1 Нежелана реакция, установена за емтрицитабин.
2 Нежелана реакция, идентифицирана за рилпиривин хидрохлорид.
3 Нежелана реакция, установена за тенофовир дизопроксил фумарат.
4 Анемията е често срещана и обезцветяването на кожата (повишена пигментация) е много често, когато емтрицитабин се прилага на педиатрични пациенти (вж. Точка 4.8, Педиатрична популация).
5 Тази нежелана реакция може да се появи вследствие на проксимална бъбречна тубулопатия. При липса на това състояние не се счита, че е свързано с тенофовир дизопроксил фумарат.
6 Това е рядка нежелана реакция за тенофовир дизопроксил фумарат. Той е идентифициран също като нежелана реакция на емтрицитабин чрез постмаркетингово наблюдение, но не е наблюдаван при рандомизирани контролирани проучвания при възрастни или клинични изпитвания за ХИВ при деца с емтрицитабин. на емтрицитабин в тези клинични проучвания (n = 1563).
7 Тази нежелана реакция е установена чрез постмаркетингово наблюдение на Eviplera (комбинация с фиксирана доза), но не е наблюдавана в рандомизирани контролирани клинични изпитвания за Eviplera. Честотата е оценена чрез статистическо изчисление въз основа на общия брой пациенти, изложени на Eviplera или всички негови компоненти в рандомизирани контролирани проучвания (n = 1 261). Вижте точка 4.8, Описание на някои нежелани реакции.
8 Тази нежелана реакция е установена чрез постмаркетингово наблюдение на тенофовир дизопроксил фумарат. но не е наблюдаван по време на рандомизирани контролирани проучвания или програми за разширен достъп за тенофовир дизопроксил фумарат. Честотата е оценена чрез статистическо изчисление въз основа на общия брой пациенти, изложени на тенофовир дизопроксил фумарат по време на рандомизирани контролирани проучвания и увеличени програми за прием (n = 7 319).
Аномалии в лабораторния анализ
Липиди
В групирани проучвания от фаза III C209 и C215, проведени при пациенти, които преди това не са били лекувани, в рамото с рилпивирин на 96 седмица, средната промяна в сравнение с изходното ниво на общия (на гладно) холестерол е 5 mg / dL. HDL холестерол (на гладно) от 4 mg / dL , LDL холестерол (на гладно) от 1 mg / dL и триглицериди (на гладно) от -7 mg / dL. Във фаза III проучване GS-US-264-0106, проведено при вирусологично потиснати пациенти, преминали на Eviplera от режим, съдържащ протеиназен инхибитор, повишен с ритонавир, на 48 седмици, средната промяна в общия холестерол (на гладно) от изходното ниво е била -24 mg / dL, HDL -холестерол (на гладно) -2 mg / dL, LDL -холестерол (на гладно) -16 mg / dL и триглицериди (на гладно) -64 mg / dL.
Описание на някои нежелани реакции
Бъбречна недостатъчност
Тъй като Eviplera може да причини бъбречно увреждане, се препоръчва проследяване на бъбречната функция (вж. Точки 4.4 и 4.8 Обобщение на профила на безопасност). Проксималната бъбречна тубулопатия обикновено отзвучава или се подобрява след прекратяване на тенофовир дизопроксил фумарат. При някои пациенти обаче намаленият креатининов клирънс не отшумява напълно въпреки преустановяването на тенофовир дизопроксил фумарат. функцията е по -вероятно да бъде непълна, въпреки прекратяването на тенофовир дизопроксил фумарат (вж. точка 4.4).
Взаимодействия с диданозин
Едновременното приложение на Eviplera и диданозин не се препоръчва, тъй като води до 40-60% увеличение на системната експозиция на диданозин и може да доведе до повишен риск от нежелани реакции, свързани с диданозин (вж. Точка 4.5). Рядко се съобщава за панкреатит и лактатна ацидоза, понякога фатални.
Метаболитни параметри
Теглото и нивата на липидите и глюкозата в кръвта могат да се повишат по време на антиретровирусна терапия (вж. Точка 4.4).
Синдром на имунна реактивация
При HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит по време на започване на CART, може да възникне възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщават се и автоимунни нарушения (като болестта на Грейвс); обаче, записаното време до началото е по -променлив и тези събития могат да се появят и много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Остеонекроза
Случаи на остеонекроза са докладвани главно при пациенти с общоизвестни рискови фактори, с напреднало ХИВ заболяване и / или дългосрочно излагане на CART. Честотата на такива случаи е неизвестна (вж. Точка 4.4).
Тежки кожни реакции
В постмаркетинговия опит с Eviplera са съобщени тежки кожни реакции със системни симптоми, включително обрив, придружен от треска, образуване на мехури, конюнктивит, ангиоедем, повишени стойности на чернодробната функция и / или еозинофилия (вж. Точка 4.4).
Педиатрична популация
Няма достатъчно данни за деца под 18 -годишна възраст. Eviplera не се препоръчва при тази популация пациенти (вж. Точка 4.2).
Когато емтрицитабин (един от компонентите на Eviplera) се прилага на педиатрични пациенти, следните нежелани реакции се наблюдават по -често в допълнение към нежеланите реакции, съобщени при възрастни: анемия е честа (9,5%) и промяна на цвета на кожата (повишена пигментация ) е много често (31,8%) при педиатрични пациенти (вж. точка 4.8, Таблица на нежеланите реакции).
Други специални популации
Възрастни граждани
Eviplera не е проучен при пациенти на възраст над 65 години. Пациентите в старческа възраст са по -склонни да имат намалена бъбречна функция, поради което Eviplera трябва да се използва с повишено внимание при лечението на тези пациенти (вж. Точка 4.4).
Пациенти с бъбречно увреждане
Тъй като тенофовир дизопроксил фумарат може да причини бъбречна токсичност, се препоръчва внимателно проследяване на бъбречната функция при пациенти с бъбречно увреждане, лекувани с Eviplera (вж. Точки 4.2, 4.4 и 5.2).
Пациенти co-инфектирани с HIV / HBV или HCV
Профилът на нежеланите реакции на емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовир дизопроксил фумарат при пациенти, заразени с HIV / HBV или HIV / HCV, е подобен на този, наблюдаван при HIV-инфектирани пациенти без HBV коинфекция. Въпреки това, както се очаква при тази популация пациенти, повишаването на AST и ALT се наблюдава по-често, отколкото в общата популация, заразена с HIV.
Обостряния на хепатит след преустановяване на лечението
Клинични и лабораторни доказателства за обостряне на хепатит се появиха след прекратяване на лечението при пациенти, заразени с HIV, коинфектирани с HBV (вж. Точка 4.4).
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт.
04.9 Предозиране -
В случай на предозиране може да се наблюдава повишен риск от нежелани реакции, свързани с Eviplera и неговите отделни компоненти.
В случай на предозиране е необходимо да се наблюдава пациентът за признаци на токсичност (вж. Точка 4.8) и, ако е необходимо, да се приложи обичайната поддържаща терапия, с наблюдение на клиничното състояние на пациента, проследяване на жизнените показатели и ЕКГ (интервал QT) .
Няма специфичен антидот при предозиране с Eviplera. До 30% от дозата на емтрицитабин и приблизително 10% от дозата на тенофовир могат да бъдат отстранени чрез хемодиализа. Не е известно дали емтрицитабин може да се елиминира чрез перитонеална диализа. Тъй като рилпивирин е силно свързан с протеините, е малко вероятно да се постигне значително отстраняване на активното вещество с диализа.
Прилагането на активен въглен може да улесни отстраняването на неабсорбираната част от рилпивирин хидрохлорид.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА -
05.1 "Фармакодинамични свойства -
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системна употреба; антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации. ATC код: J05AR08.
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Емтрицитабин е синтетичен нуклеозиден аналог на цитидин. Тенофовир дизопроксил фумарат се превръща in vivo в активното вещество тенофовир, който е нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог на аденозин монофосфат. И емтрицитабин, и тенофовир имат специфична активност срещу вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV-1 и HIV-2) и вируса на човешката имунна недостатъчност.
Рилпивирин е диарилпиримидин NNRTI на HIV-1. Активността на рилпивирин се медиира от неконкурентно инхибиране на HIV-1 обратната транскриптаза (RT).
Емтрицитабин и тенофовир се фосфорилират от клетъчни ензими, образувайки съответно емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат. Образование инвитро са показали, че както емтрицитабин, така и тенофовир могат да бъдат напълно фосфорилирани, когато се комбинират заедно в клетки. Емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно инхибират HIV-1 RT, причинявайки разрушаване на ДНК веригата.
И емтрицитабин трифосфат, и тенофовир дифосфат са слаби инхибитори на ДНК полимерази при бозайници и няма данни за токсичност за митохондриите, нито инвитро нито едно in vivo. Рилпивирин не инхибира човешките клетъчни ДНК полимерази α и β и митохондриалната ДНК полимераза γ.
Антивирусна активност инвитро
Синергична антивирусна активност в клетъчните култури се наблюдава при тройната комбинация от емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир.
Антивирусната активност на емтрицитабин срещу клинични и лабораторни изолати на HIV-1 беше оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, в клетъчна линия MAGI-CCR5 и в мононуклеарни клетки от периферна кръв. Ефективните стойности на концентрация при 50% (EC50) за емтрицитабин бяха в диапазона 0,0013-0,64 mcM.
Емтрицитабин проявява антивирусна активност в клетъчните култури срещу HIV-1 подтипове A, B, C, D, E, F и G (стойности на EC50 в диапазона от 0.007 до 0.075 μM) и показва специфична за щама активност срещу HIV-2 (стойности на EC50 Между 0,007 и 1,5 mcM).
В комбинирани проучвания на емтрицитабин, свързан с НИОТ (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), NNRTI (делавирдин, ефавиренц, невирапин и рилпивирин) и PI (ампренавир, нелфинавир, ритонавир) и към синергисти.
Рилпивирин демонстрира активност срещу див тип лабораторни щамове на HIV-1 в остро инфектирана Т клетъчна линия, със средна EC50 за HIV-1 / IIIB от 0,73 nM (0,27 ng / mL). Въпреки че рилпивирин демонстрира ограничена активност инвитро за HIV-2, със стойности на EC50, вариращи от 2 510 до 10 830 nM (920 до 3 970 ng / mL), лечението на HIV-2 инфекция с рилпивирин хидрохлорид не се препоръчва при липса на клинични данни.
Рилпивирин също демонстрира антивирусна активност срещу широк спектър от първични HIV-1 изолати от група М (подтип А, В, С, D, F, G, H), със стойности на ЕС50, вариращи от 0,07 до 1,01 нМ (между 0,03 и 0,37 ng / mL) и на първични изолати от група О със стойности на ЕС50 между 2,88 и 8,45 nM (между 1,06 и 3,10 ng / mL).
Антивирусната активност на тенофовир срещу клинични и лабораторни изолати на HIV-1 беше оценена върху лимфобластоидни клетъчни линии, първични моноцити / макрофаги и лимфоцити в периферната кръв. Стойностите на EC50 за тенофовир бяха в диапазона. 0,04-8,5 mcM).
Тенофовир показва антивирусна активност върху клетъчните култури срещу HIV-1 подтипове A, B, C, D, E, F, G и O (стойности на EC50 между 0,5 и 2,2 mcM) и специфична активност за щама срещу HIV-2 (EC50 стойности между 1,6 и 5,5 mcM).
В комбинирани проучвания на NRTI-асоцииран тенофовир (абакавир, диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), NNRTI (делавирдин, ефавиренц, невирапин и рилпивирин) и PI (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир) към добавки към синергисти
Устойчивост
Имайки предвид всички налични данни инвитро и данни, получени от по-рано нелекувани пациенти, следните мутации, свързани с резистентност към обратна транскриптаза на HIV-1, ако присъстват на изходно ниво, могат да повлияят на активността на Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L и комбинацията от L100I и K103N.
Негативният ефект на свързаните с резистентността на NNRTI мутации, различни от изброените по-горе (например само мутации K103N или L100I), не може да бъде изключен, тъй като те не са проучени. in vivo при достатъчен брой пациенти.
Както при другите антиретровирусни лекарствени продукти, анализът на резистентността и / или анамнезата за резистентност трябва да ръководят употребата на Eviplera (вж. Точка 4.4).
В клетъчните култури
Инвитро и резистентност към емтрицитабин или тенофовир се наблюдава при някои пациенти, заразени с HIV-1, поради развитието на заместване с М184V или М184I в RT с емтрицитабин или заместване с K65R в RT с тенофовир. В допълнение, K70E заместване в обратна транскриптаза на HIV-1 е избрано с тенофовир, което води до леко намалена чувствителност към абакавир, емтрицитабин, тенофовир и ламивудин. Не са идентифицирани други последователности на резистентност към емтрицитабин или тенофовир. Резистентни на емтрицитабин вируси с мутация M184V / I са кръстосано резистентни към ламивудин, но запазват чувствителността към диданозин, ставудин, тенофовир, залцитабин и зидовудин. Мутацията K65R може също да бъде избрана от абакавир или диданозин и да доведе до намалена чувствителност към тези агенти и към ламивудин, емтрицитабин и тенофовир. Тенофовир дизопроксил фумарат трябва да се избягва при пациенти с HIV-1 с мутация K65R. HIV-1 мутанти K65R, M184V и K65R + M184V запазват чувствителността си към рилпивирин.
Щамовете, резистентни към рилпивирин, са избрани в клетъчните култури от див HIV-1 с различен произход и подтипове, както и от NNRTI-резистентен HIV-1. Най-често наблюдаваните резистентни мутации включват L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M & SUP2; 30I.
При пациенти, които преди това не са били лекувани с HIV-1
За анализите на резистентност е използвана по -широка дефиниция на вирусологичен неуспех, отколкото за първичните анализи на ефикасността.В кумулативния обединен анализ на резистентност на седмица 96 за пациенти, приемащи рилпивирин в комбинация с емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат, в първите 48 седмици от тези проучвания се наблюдава повишен риск от вирусологичен неуспех при пациенти в рамото на рилпивирин (11,5% в рамото с рилпивирин и 4,2% в рамото на ефавиренц), докато през седмицата са наблюдавани ниски нива на вирусологичен неуспех, сходни в двете групи на лечение Анализ от 48 до седмица 96 (15 пациенти или 2,7% в рамото на рилпивирин и 14 пациенти или 2,6% в рамото на ефавиренц). Вирусологични неуспехи, 5/15 (рилпивирин) и 5/14 (ефавиренц) са настъпили при пациенти с изходен вирусен натоварване ≤ 100 000 копия / mL.
В 96-седмичен анализ на резистентност на пациенти, приемащи емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин хидрохлорид във фаза III клинични изпитвания C209 и C215, са наблюдавани 78 пациенти с вирусологична недостатъчност; информация за резистентност е налична за 71 от тези пациенти В този анализ, свързаните с резистентността на NNRTI мутации, които се развиват най-често при тези пациенти, са V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Най-честите мутации са същите в анализа на 48 и 96 седмици. на мутации V90I и V189I на изходно ниво не повлияват отговора в проучванията.Заместването с Е138К се случва по -често по време на лечение с рилпивирин, често във връзка със заместването с М184I. NRTI мутации. Реакции, свързани с резистентност към NRTI, които се развиват по време на периода на лечение при 3 или повече пациенти, са K65R, K70E, M184V / I и K219E.
На 96 -та седмица по -малко пациенти в рамото с рилпивирин и изходното вирусно натоварване ≤ 100 000 копия / ml са имали възникнали замествания, свързани с резистентност към рилпивирин и / или фенотипна резистентност (7/288), отколкото пациенти с изходен вирусен товар> 100 000 копия / мл (30 / 262). Сред пациентите, които са развили резистентност към рилпивирин, 4/7 пациенти с изходен вирусен товар ≤ 100 000 копия / ml и 28/30 пациенти с изходен вирусен товар> 100 000 копия / ml са имали кръстосана резистентност към други NNRTIs.
При вирусологично потиснати пациенти, инфектирани с HIV-1
Проучване GS-US-264-0106: От 469 пациенти, лекувани с Eviplera [317 пациенти са преминали на Eviplera в началото (рамото на Eviplera) и 152 пациенти са преминали на Eviplera на 24 -та седмица (отложено преминаване на рамото)], общо 7 пациенти са оценени за развитие на резистентност; всички генотипни и фенотипни данни бяха налични при тези пациенти. На 24-та седмица двама пациенти са преминали на Eviplera в изходно състояние (2 от 317 пациенти, 0,6%) и един пациент, който е продължил режима на инхибитор на протеиназа, подсилен с ритонавир [рамо на продължаване] (1 пациент от 159, 0,6%), е развил генотип и / или фенотипна резистентност към изследваните лекарства. След седмица 24, HIV-1 от 2 други пациенти в рамото на Eviplera развиват резистентност до седмица 48 (общо 4 от 469 пациенти, 0,9%) .Останалите 3 пациенти, лекувани с Eviplera, нямат проява на резистентност.
Най-честите нововъзникващи резистентни мутации при пациенти, лекувани с Eviplera, са M184V / I и E138K за обратна транскриптаза. Всички пациенти поддържат чувствителност към тенофовир. От 24-те лекувани с Eviplera пациенти, които са имали предшестваща свързана с NNRTI заместител на K103N при HIV-1 в началото, 17 от 18 пациенти в рамото на Eviplera и 5 от 6 пациенти в рамото на продължаване, след преминаване към Eviplera, са поддържали вирусологична супресия за 48 седмици и 24 седмици лечение съответно.Пациент с вече съществуваща подмяна на K103N в началото изпита вирусологична недостатъчност с по-нататъшна резистентност до 48 седмица.
Проучване GS-US-264-0111: На 48 -та седмица при 2 -те пациенти с вирусологична недостатъчност не се е развила поява на резистентност при тези, които са преминали на Eviplera от ефавиренц / емтрицитабин / тенофовир дизопроксил (0 от 49 пациенти).
Кръстосана съпротива
Не е доказана значителна кръстосана резистентност между варианти на HIV-1, резистентни към рилпивирин и емтрицитабин или тенофовир, или между варианти, резистентни към емтрицитабин или тенофовир и рилпивирин.
В клетъчните култури
Емтрицитабин
Вирусите, резистентни към емтрицитабин със заместване с М184V / I, са кръстосано резистентни към ламивудин, но остават податливи на диданозин, ставудин, тенофовир и зидовудин.
Вируси със замествания, осигуряващи намалена чувствителност към ставудин и зидовудин (мутации на аналог на тимидин, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) или диданозин (L74V), остават податливи на емтрицитабин. HIV-1, съдържащ заместването на K103N или други замествания, свързани с резистентност към рилпивирин и други NNRTIs, са чувствителни към емтрицитабин.
Рилпивирин хидрохлорид
В група от 67 рекомбинантни лабораторни щама на HIV-1 с резистентно свързана мутация в позициите на RT, свързани с резистентност към NNRTIs, включително по-често срещаните K103N и Y181C, рилпивирин проявява антивирусна активност срещу 64 (96%) от тези щамове. -свързани единични мутации, свързани със загуба на чувствителност към рилпивирин, са: K101P и Y181V / I. Самото заместване с K103N не води до намалена чувствителност към рилпивирин, но асоциацията на K103N и L100I води до 7-кратно намаляване на чувствителността към рилпивирин. В друго проучване заместването с Y188L е довело до 9-кратно намаляване на чувствителността към рилпивирин за клинични изолати и 6-кратно за насочени към място мутанти.
Тенофовир дизопроксил фумарат
Заместването с K65R, а също и заместването с K70E води до намалена чувствителност към абакавир, диданозин, ламивудин, емтрицитабин и тенофовир, но поддържа чувствителност към зидовудин.
Пациенти с HIV-1, които имат 3 или повече TAMs, които включват или замествания на M41L или L210W с обратна транскриптаза, са показали намален отговор към тенофовир дизопроксил фумарат.
Вирусологичният отговор към тенофовир дизопроксил фумарат не е намален при пациенти, заразени с HIV-1, експресиращи заместител на M184V, свързан с абакавир / емтрицитабин / ламивудин.
Щамовете на HIV-1, съдържащи замествания, свързани с K103N, Y181C или рилпивирин с резистентност към NNRTI, са податливи на тенофовир.
При пациенти, които никога преди не са лекувани
Резултатите от резистентност, включително кръстосана резистентност към други NNRTIs, при пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид в комбинация с емитрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат в проучвания фаза III (обобщени данни от проучвания С209 и С215) и които са имали вирусологичен неуспех, са докладвани в Таблица 3.
Таблица 3: Фенотипна резистентност и резултати от кръстосана резистентност, получени от проучвания C209 и C215 (обединени данни) за пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид в комбинация с емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат на 96-та седмица (въз основа на анализ на резистентност)
1 BLVL = Изходен вирусен товар (изходен вирусен товар).
2 Фенотипна резистентност към рилпивирин (> 3,7-кратна промяна от контрола).
3 Фенотипна резистентност (антивирограма).
При вирусологично потиснати пациенти, инфектирани с HIV-1
В проучване GS-US-264-0106 при 4 от 469 пациенти, преминали на Eviplera от режим на инхибитор на протеиназа, повишен с ритонавир, HIV-1 е намалил чувствителността към поне един компонент на Eviplera на 48 седмици. de novo към емтрицитабин/ламивудин се наблюдава в 4 случая, а също и към рилпивирин в 2 случая, което води до кръстосана резистентност към ефавиренц (2/2), невирапин (2/2) и етравирин (1/2).
Ефекти върху електрокардиограмата
Ефектът на рилпивирин хидрохлорид в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно върху QTcF интервала е оценен в рандомизирано, плацебо-контролирано активно вещество (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) при кръстосано проучване при 60 възрастни, здрави, с 13 измервания над 24 часа в равновесно състояние.Рилпивирин хидрохлорид, в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно, не е свързан с клинично значими ефекти върху QTc.
Когато са изследвани супратерапевтични дози от 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно на рилпивирин хидрохлорид при здрави възрастни, максимално средната разлика във времето (горна 95% граница на доверие) на QTcF интервала в сравнение с плацебо след корекция на изходното ниво е 10,7 и съответно 23,3 msec. Стационарното приложение на рилпивирин хидрохлорид 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно води до средно Cmax 2,6 и 6,7 пъти, съответно приблизително по-високо от средното равновесно Cmax, наблюдавано при препоръчителната доза 25 mg / ден рилпивирин хидрохлорид.
Клиничен опит
Лекувани преди това пациенти с ХИВ-1
Ефикасността на Eviplera се основава на анализи на 96-седмични данни от двете рандомизирани, двойно-сляпи, контролирани проучвания C209 и C215. Включени са пациенти, заразени с HIV-1, които преди това не са били лекувани с антивирусни лекарства (n = 1368), които са плазмена HIV РНК ≥ 5000 копия / mL и се изследва за чувствителност към N (t) RTIs и за липса на специфични мутации, свързани с резистентност към NNRTI. Изследванията имат идентичен дизайн, с изключение на основния режим (фонов режим, BR). Пациентите са рандомизирани в съотношение 1: 1, за да получават рилпивирин хидрохлорид 25 mg (n = 686) веднъж дневно или ефавиренц 600 mg (n = 682) веднъж дневно в допълнение към BR. В проучване C209 (n = 690), BR е емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат. В проучване C215 (n = 678) BR се състои от 2 N (t) RTIs, избрани от изследователя: емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат (60%, n = 406) или ламивудин / зидовудин (30%, n = 204) или абакавир плюс ламивудин (10%, n = 68).
В обединения анализ на данните от C209 и C215 за пациенти, които са получили основно лечение с емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат, демографските и изходните характеристики са балансирани между рамото на рилпивирин и ефавиренц. Таблица 4 показва избраните демографски и изходни характеристики на заболяването. Средна плазма HIV-1 РНК е съответно 5.0 и 5.0 log 10 копия / mL, а средният брой на CD4 е съответно 247 x 106 клетки / L и 261 x 106 клетки / L при пациенти, рандомизирани да приемат рилпивирин и ефавиренц.
Таблица 4: Демографски и изходни характеристики на инфектирани с HIV-1 възрастни пациенти, нелекувани с антиретровирусни лекарства, в проучвания C209 и C215 (обединени данни за пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц в комбинация с емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат) на 96-та седмица.
"Анализ на подгрупата на вирусологичния отговор (
Таблица 5. Рандомизирани вирусологични резултати от лечението от проучвания C209 и C215 (обединени данни за пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц в комбинация с емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат) на седмица 48 (първична) и седмица 96.
n = общ брой пациенти на терапевтична група.
a ITT TLOVR = време до загуба на вирусологичен отговор в популацията намерение за лечение.
b Разликата в процента на отговор е 1% (95% доверителен интервал -3% до 6%), използвайки нормалното приближение.
c Имаше 17 нови вирусологични неуспеха между първичния анализ на седмица 48 и седмица 96 (6 пациенти с изходен вирусен товар ≤ 100 000 копия / mL и 11 пациенти с изходен вирусен товар> 100 000 копия / mL). Имаше и прекласификации в първичния анализ анализ на седмица 48, от които най -честият е от вирусологичен неуспех до прекратяване по причини, които не са свързани с АЕ.
d Имаше 10 нови вирусологични неуспеха между първичния анализ на седмица 48 и седмица 96 (3 пациенти с изходен вирусен товар ≤ 100 000 копия / ml и 7 пациенти с изходен вирусен товар> 100 000 копия / ml). Имаше и прекласификации в първичния анализ на седмица 48, от които най -честият е от вирусологичен неуспех до прекратяване поради причини, които не са свързани с АЕ.
и напр. загубени по време на проследяване, неспазване, оттегляне на съгласието.
Доказано е, че емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин хидрохлорид не е по-нисък при получаването на по-малко от 50 копия / мл РНК на HIV-1 в сравнение с емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат + ефавиренц.
Средните промени в броя на CD4 от изходното ниво до 96 -та седмица са били +226 x106 клетки / L и +222 x106 клетки / L в групата на рилпивирин и ефавиренц, съответно, на пациенти, приемащи основния режим на емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат.
Не са наблюдавани нови модели на кръстосана резистентност на седмица 96 в сравнение с седмица 48. Резултатите от резистентността при пациенти с вирусологична недостатъчност и фенотипна резистентност, определени съгласно протокола на седмица 96, са показани в Таблица 6:
Таблица 6: Резултати от фенотипната резистентност от проучвания C209 и C215 на седмица 96 (въз основа на анализ на резистентността) (обединени данни за пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц в комбинация с емтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат)
Кръстосана резистентност към други одобрени NNRTIs (етравирин, ефавиренц, невирапин) обикновено се наблюдава при пациенти, които не реагират на Eviplera и развиват резистентност към Eviplera.
Пациенти, инфектирани с вирусологично ХИВ-1
Проучване GS-US-264-0106
Ефикасността и безопасността на преминаването от повишен с ритонавир протеазен инхибитор в комбинация с две NRTIs към режим на единична таблетка на Eviplera се определя в рандомизирано, отворено проучване при HIV-1 инфектирани, вирусологично потиснати възрастни. Пациентите трябва да бъдат на първият или вторият антиретровирусен режим без предишна вирусологична недостатъчност, без настояща или предишна резистентност към някой от трите компонента на Eviplera и със стабилно потискане (HIV-1 РНК
Резултатите от лечението за 24 седмици са показани в Таблица 7.
Таблица 7: Рандомизирани резултати от лечението в проучване GS-US-264-0106 на 24-та седмица
прозорец от седмица 24 между дни 127 и 210 (включително).
b Анализ моментална снимка.
c Включва пациенти с HIV-1 РНК ≥ 50 копия / mL през прозореца от седмица 24, пациенти, които са преустановили приема си рано поради липса на ефикасност или загуба на ефикасност, пациенти, които са преустановили приема си по причини, различни от нежелани събития или смърт и които са имали вирусен товар ≥ 50 копия / mL към момента на прекратяване.
d Включва пациенти, които са прекратили лечението поради нежелани събития или смърт по всяко време от ден 1 до прозорец 24 седмица и за които следователно няма налични вирусологични данни за лечението в посочения прозорец.
e Включва пациенти, които са прекратили лечението по причини, различни от нежелани събития, смърт или липса на ефикасност или загуба на ефикасност, т.е. оттегляне на съгласие, загубено по време на проследяване и т.н.
Преминаването към Eviplera не е по-ниско от поддържането на HIV-1 РНК
Сред пациентите в продължаващото рамо, които поддържат този режим в продължение на 24 седмици и след това преминават на Eviplera, 92% (140/152) имат HIV-1 РНК
На 48-та седмица 89% (283/317) от пациентите, рандомизирани да преминат към Eviplera в началото (Eviplera), са имали HIV-1 РНК
Има 7/317 пациенти (2%) в рамото на Eviplera и 6/152 пациенти (4%) в рамото със забавено преминаване, които са прекратили окончателно изпитваното лекарство поради възникнали от лечението нежелани събития (EAET). Никой пациент не е прекратил проучването поради към EAET в продължението на основния режим.
Проучване GS-US-264-0111
Ефикасността, безопасността и фармакокинетичните свойства на преминаването от режим на единична таблетка ефавиренц / емтрицитабин / тенофовир дизопроксил към режим на едно таблетка на Eviplera бяха оценени в отворено проучване при HIV-1 инфектирани, вирусологично потиснати възрастни. да сте получавали преди това само ефавиренц / емтрицитабин / тенофовир дизопроксил
антиретровирусен режим за най -малко три месеца и желаете да промените режима поради непоносимост към ефавиренц. Пациентите трябваше да имат стабилна вирусологична супресия поне 8 седмици преди включването в проучването, без настояща или предишна резистентност към някой от трите компонента на Eviplera и с HIV-1 РНК
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отложи задължението да представи резултатите от проучванията с Eviplera в една или повече подгрупи от педиатричната популация, лекувана от HIV-1 (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
05.2 "Фармакокинетични свойства -
Абсорбция
Биоеквивалентността на една филмирана таблетка Eviplera с една емтрицитабин 200 mg твърда капсула, един рилпивирин (като хидрохлорид) 25 mg филмирана таблетка и една тенофовир дизопроксил (като фумарат) 245 mg филмирана таблетка се оценява след еднократна доза за здрави индивиди в нахранено състояние. След перорално приложение на Eviplera с храна, емтрицитабин се абсорбира бързо и обширно и максималните плазмени концентрации се достигат в рамките на 2,5 часа след дозирането.Максималните концентрации на тенофовир се наблюдават в плазмата в рамките на 2 часа, а максималните плазмени концентрации на рилпивирин обикновено се постигат в рамките на 4-5 часа След перорално приложение на тенофовир дизопроксил фумарат при пациенти, заразени с ХИВ, тенофовир дизопроксил фумарат се абсорбира бързо и се превръща в тенофовир Абсолютната бионаличност на емтрицитабин 200 mg твърди капсули се изчислява на 93%. Оралната бионаличност на тенофовир от таблетки тенофовир дизопроксил фумарат в пациентите на гладно са били приблизително 25%. Абсолютната бионаличност на рилпивирин не е известна. Приложението на Eviplera при здрави възрастни индивиди с леко хранене (390 kcal) или със стандартно хранене (540 kcal) води до увеличаване експозиция на рилпивирин и тенофовир в сравнение с приложението на гладно. Cmax и AUC на рилпивирин се увеличават съответно с 34% и 9% при леко хранене и съответно с 26% и 16% при стандартно хранене. Cmax и AUC на тенофовир се увеличават съответно с 12% и 28%.% С леко хранене и 32% и 38% със стандартно хранене. Експозицията на емтрицитабин не се влияе от храната. Eviplera трябва да се прилага с храна, за да се осигури оптимална абсорбция (вж. Точка 4.2).
Разпределение
След интравенозно приложение обемът на разпределение на отделните компоненти емтрицитабин и тенофовир се оценява съответно на приблизително 1 400 ml / kg и 800 ml / kg. След перорално приложение на отделните компоненти емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, емтрицитабин и тенофовир са широко разпространени в тялото. Инвитро свързването на емтрицитабин с човешки плазмени протеини е приблизително 99,7% in vitro и е предимно албумин.В диапазона на концентрацията на тенофовир 0,01 до 25 mcg / mL, свързването инвитро плазменият протеин или серумният протеин тенофовир е съответно по -малко от 0,7% и 7,2%.
Биотрансформация
Има ограничен метаболизъм на емтрицитабин. Биотрансформацията на емтрицитабин включва окисляване на тиоловата група до образуване на 3 "-сулфоксидни диастереомери (приблизително 9% от дозата) и конюгиране с глюкуронова киселина до образуване на 2" -О-глюкуронид (приблизително 4% от дозата). Експерименти инвитро показват, че рилпивирин хидрохлорид се подлага основно на окислителен метаболизъм, медииран от системата на цитохром Р450 (CYP) 3А. Проучвания инвитро установено, че нито тенофовир дизопроксил фумарат, нито тенофовир са субстрати за ензимите CYP450. Нито емтрицитабин, нито тенофовир инхибират инвитро лекарствен метаболизъм, медииран от една от основните човешки CYP450 изоформи, участващи в биотрансформацията на лекарството. Освен това, емтрицитабин не инхибира уридин-5 "-дифосфоглюкуронилтрансферазата, ензимът, отговорен за глюкуронирането.
Елиминиране
Емтрицитабин се екскретира главно чрез бъбреците, като пълното възстановяване на дозата се постига в урината (приблизително 86%) и изпражненията (приблизително 14%). Тринадесет процента от дозата на емтрицитабин се открива в урината под формата на три метаболита. Системният клирънс на емтрицитабин е средно 307 ml / min. След перорално приложение елиминационният полуживот на емтрицитабин е приблизително 10 часа.
Терминалният елиминационен полуживот на рилпивирин е приблизително 45 часа. След перорално приложение на еднократна доза 14С-рилпивирин средно 85% и 6,1% от радиоактивността се откриват съответно във фекалиите и урината. В изпражненията непроменен рилпивирин представляват приблизително 25% от приложената доза. В урината са открити само следи от непроменен рилпивирин (
Тенофовир се елиминира главно през бъбреците както чрез филтрация, така и чрез активна тръбна транспортна система (транспортер на органичен анион на човека 1 [hOAT1]), като приблизително 70-80% от дозата се екскретира непроменена в урината след интравенозно приложение. Очевидният клирънс на тенофовир е приблизително 307 мл / мин. Бъбречният клирънс се изчислява на приблизително 210 мл / мин, което е по -голямо от скоростта на гломерулната филтрация. Това показва, че активната тубулна секреция е важен елемент за „елиминирането на тенофовир. След перорално приложение елиминационният полуживот на тенофовир е приблизително 12-18 часа.
Възрастни граждани
Популационните фармакокинетични анализи на пациенти, заразени с HIV, показват, че фармакокинетиката на рилпивирин не варира в рамките на разглеждания възрастов диапазон (18 до 78 години), само с 2 пациенти на възраст 65 и повече години.
Секс
Фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир е сходна при мъжете и жените. Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на рилпивирин между мъже и жени.
Етническа принадлежност
Не са установени клинично значими фармакокинетични разлики, свързани с етническата принадлежност.
Педиатрична популация
Като цяло фармакокинетиката на емтрицитабин при кърмачета, деца и юноши (на възраст от 4 месеца до 18 години) е подобна на тази при възрастните.Фармакокинетиката на рилпивирин и тенофовир дизопроксил фумарат при деца и юноши не могат да се правят препоръки за дозиране за педиатрични пациенти поради недостатъчни данни (вж. точка 4.2).
Бъбречна недостатъчност
Ограничени данни от клинични проучвания подкрепят дозирането на Eviplera веднъж дневно при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 50-80 ml / min). Дългосрочните данни за безопасността на компонентите на емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат на Eviplera обаче не са оценени при пациенти с леко бъбречно увреждане. Следователно при пациенти с леко бъбречно увреждане Eviplera трябва да се използва само ако се счита, че потенциалните ползи от лечението надвишават потенциалните рискове (вж. Точки 4.2 и 4.4).
Eviplera не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
Фармакокинетичните параметри се определят предимно след прилагане на еднократна доза емтрицитабин 200 mg или 245 mg тенофовир дизопроксил при пациенти, които не са заразени с HIV, с различна степен на бъбречно увреждане. Степента на бъбречно увреждане се определя от креатининовия клирънс (CrCL) (нормална бъбречна функция, когато CrCL> 80 mL / min; леко увреждане с CrCL = 50-79 mL / min; умерено увреждане с CrCL = 30-49 mL / min и тежко увреждане с CrCL = 10-29 mL / min).
Средната (%CV) експозиция на емтрицитабин се е увеличила от 12 (25%) mcg • h / mL при пациенти с нормална бъбречна функция до 20 (6%) mcg • h / mL, 25 (23%) mcg • h / mL и 34 ( 6%) mcg • h / mL съответно при пациенти с леко, умерено и бъбречно увреждане.
Средната (%CV) експозиция на тенофовир се е увеличила от 2185 (12%) ng • h / mL при пациенти с нормална бъбречна функция до 3064 (30%) ng • h / ml, 6,009 (42%) ng • h / mL и 15,985 ( 45%) ng • h / mL при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане, съответно.
При пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (краен стадий на бъбречно заболяване, ESRD), изискващи хемодиализа, експозицията на лекарството между диализите се увеличава значително до 53 mcg • h / mL (19%) за 72 часа за емтрицитабин и 42 857 ng • h / mL (29%) за тенофовир за 48 часа.
Проведено е малко клинично проучване за оценка на безопасността, антивирусната активност и фармакокинетиката на тенофовир дизопроксил фумарат в комбинация с емтрицитабин при пациенти, инфектирани с HIV с бъбречно увреждане. дневно дозиране, показва 2 до 4 пъти по-висока експозиция на тенофовир и влошаване на бъбречната функция.
Фармакокинетиката на рилпивирин не е проучена при пациенти с бъбречна недостатъчност. Бъбречното елиминиране на рилпивирин е незначително.При пациенти с тежко бъбречно увреждане или ESRD плазмените концентрации могат да бъдат по -високи поради променена абсорбция, разпределение и / или метаболизъм на лекарството в резултат на бъбречна дисфункция. Тъй като рилпивирин се свързва силно с плазмените протеини, е малко вероятно да бъдат значително отстранени чрез хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точка 4.9).
Чернодробно увреждане
Не се налага промяна на дозата на Eviplera, но се препоръчва повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Eviplera не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT степен С). Поради това Eviplera не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. Точки 4.2 и 4.4).
Фармакокинетиката на емтрицитабин не е проучена при пациенти с различна степен на чернодробна недостатъчност.
Рилпивирин хидрохлорид се метаболизира и елиминира главно от черния дроб. В проучване, сравняващо 8 пациенти с леко чернодробно увреждане (CPT степен А) с 8 съвпадащи контроли и 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане (CPT степен В) с 8 съвпадащи контроли, експозицията на многократни дози рилпивирин е 47% по -висока при пациенти с лека чернодробно увреждане и 5% по -високо при пациенти с умерено чернодробно увреждане. фармакологично активният рилпивирин е значително повишен при умерено увреждане.
Еднократна доза от 245 mg тенофовир дизопроксил е прилагана на лица, които не са заразени с HIV, с различна степен на чернодробно увреждане, както е определено от класификацията CPT. Фармакокинетиката на тенофовир не се променя съществено при лица с чернодробно увреждане, което предполага, че не се налага коригиране на дозата при тези лица. Средните (%CV) стойности на Cmax и AUC0-∞ на тенофовир са съответно 223 (34.8%) ng / mL и 2050 (50.8%) ng • h / mL при нормални индивиди, съответно в сравнение с 289 (46.0%) ng / mL и 2,310 (43,5%) ng • h / mL при лица с умерено чернодробно увреждане и 305 (24,8%) ng / mL и 2,740 (44,0%) ng • h / mL при лица с тежко чернодробно увреждане.
Съпътстваща инфекция с вируса на хепатит В и / или хепатит С
Като цяло фармакокинетиката на емтрицитабин при пациенти, заразени с HBV, е подобна на тази при здрави индивиди и пациенти, заразени с HIV.
Популационните фармакокинетични анализи показват, че съвместната инфекция с вируса на хепатит В и / или С няма клинично значим ефект върху експозицията на рилпивирин.
Преминаване от режим на базата на ефавиренц
Данните за ефикасността от проучване GS-US-264-0111 (вж. Точка 5.1) показват, че краткият период на по-малко излагане на рилпивирин не променя антивирусната ефикасност на Eviplera. След намаляване на плазмените нива на ефавиренц, индуктивният ефект намалява и рилпивирин концентрациите започнаха да се нормализират. В периода след лечението, когато плазмените нива на ефавиренц намаляват и плазмените нива на рилпивирин се увеличават, никой от пациентите не е имал нива на ефавиренц или рилпивирин под техните съответни нива на IC90 едновременно. Не се налага коригиране на дозата след преминаване от режим, съдържащ ефавиренц.
05.3 Предклинични данни за безопасност -
Неклиничните данни за емтрицитабин не показват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакология за безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност, канцерогенен потенциал и токсичност за възпроизводството и развитието.
Неклиничните данни за рилпивирин хидрохлорид не показват особен риск за хората въз основа на проучвания на фармакология за безопасност, разпределение на лекарството, генотоксичност, канцерогенен потенциал и репродуктивна токсичност и токсичност за развитието. Чернодробна токсичност, свързана с индуциране на чернодробни ензими, се наблюдава при гризачи, а при кучета се наблюдават ефекти, подобни на холестазата.
Проучванията за канцерогенност на рилпивирин при мишки и плъхове разкриват специфичен канцерогенен потенциал за тези видове, но се счита, че няма значение за хората.
Проучванията при животни показват ограничено преминаване на рилпивирин в плацентата. Не е известно дали прехвърлянето на рилпивирин към плацентата се случва при бременни жени. Няма тератогенност при рилпивирин при плъхове и зайци.
Неклиничните данни за тенофовир дизопроксил фумарат не показват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакология за безопасност, генотоксичност, канцерогенен потенциал и токсичност за възпроизводството и развитието. Резултатите от проучвания за токсичност при многократни дози, проведени при плъхове, кучета и маймуни на нива, подобни на или над тези на клинична експозиция и с възможно клинично значение, включват бъбречни и костни промени и намаляване на серумната концентрация на фосфат. Костта е диагностицирана като остеомалация (при маймуни ) и намалена BMD (костна минерална плътност) (при плъхове и кучета).
При проучвания за генотоксичност и проучвания за токсичност при многократни дози с продължителност до един месец на комбинацията от емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат не се наблюдава изостряне на токсикологичните ефекти в сравнение с проучванията, проведени с отделните компоненти.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Помощни вещества -
Ядро на таблета
Натриева кроскармелоза
Лактоза монохидрат
Магнезиев стеарат
Микрокристална целулоза
Полисорбат 20
Повидон
Преджелатинизирано царевично нишесте
Покриващ филм
Хипромелоза
Индиго кармин алуминиево езеро
Лактоза монохидрат
Полиетилен гликол
Червен железен оксид
Оранжево жълто алуминиево езеро (E110)
Титанов диоксид
Триацетин
06.2 Несъвместимост "-
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност "-
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение -
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.Съхранявайте бутилката плътно затворена.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката -
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленово затваряне за деца, съдържащо 30 филмирани таблетки и със силикагел като изсушител.
Налични са следните размери опаковки: външна картонена кутия, съдържаща 1 бутилка от 30 филмирани таблетки и външна картонена кутия, съдържаща 90 (3 бутилки от 30) филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене -
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА „РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ТЪРГОВЕ“
Gilead Sciences Intl Ltd.
Кеймбридж
CB21 6GT
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВЕ -
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО -
Дата на първо разрешаване: 28 ноември 2011 г.
Последна дата на подновяване: {DD месец ГГГГ}
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА -
D.CCE 22/7/2016
